Антагонисты рецепторов ангиотензина противопоказания
Оглавление
Антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) — самый новый класс среди гипотензивных препаратов первого ряда, рекомендованных для лечения артериальной гипертензии ВОЗ/МОГ в 1999 году. Первый препарат АРА для перорального применения — лосартан — был синтезирован группой исследователей во главе с P.Timmermans в 1988 году и применяется в клинике с 1994 года. В целом АРА оказывают антигипертен- зивный эффект, аналогичный другим препаратам первого ряда, но отличаются низкой частотой побочных эффектов и очень хорошей переносимостью.
Препараты этой группы не влияют на образование ангиотензина II. Точка приложения их действия —рецепторы ангиотензина II 1-го типа — находится на периферии биохимического каскада ренин-ангиотензиновой системы (см. рис. 9.1). Избирательное действие АРА именно на рецепторы 1 -го типа ангиотензина II позволяет устранить негативные влияния РАС на сердечно-сосудистую систему, вместе с нежелательными эк- стракардиальными эффектами. В то же время сохраняются потенциально положительные эффекты стимуляции рецепторов 2-го типа (антипролиферативное действие, вазодилатация) (табл. 9.7).
Механизм гипотензивного действия АРА. Основные гемодинамические эффекты АРА: снижение общего периферического сопротивления благодаря вазодилатации, улучшению функции эндотелия и снижению симпатической активности; уменьшение задержки натрия в организме, некоторый диуретический эффект.
Таблица 9.7
Основные эффекты стимуляции различных типов рецепторов ангиотензина II
| Рецепторы 1-го типа | Рецепторы 2-го типа |
Вазоконстрикция | Вазодилатация |
Особенности гипотензивного действия АРА:
— Начальный ответ на прием антагонистов рецепторов ангиотензина зависит от исходной активности РАС; повышение активности этой системы на фоне применения диуретиков усиливает гипотензивное действия АРА.
— Все АРА оказывают длительное гипотензивное действие, которое продолжается до 24 часов; эффект препаратов этой группы нарастает постепенно и достигает максимума к 6-8-й неделе лечения.
— Преимущественный путь выведения АРА из организма — печень, что расширяет возможность применения этой группы препаратов при почечной недостаточности.
В отличие от ингибиторов АПФ:
— АРА не вмешиваются в обмен брадикинина, поэтому не вызывают таких побочных эффектов, как ангионевротический отек и кашель.
— При длительном назначении АРА не развивается устойчивость к их действию, так как не воспроизводится «эффект ускользания», установленный для ингибиторов АПФ и связанный с активацией альтернативных путей синтеза ангиотензина II в условиях длительной блокады ангиотензин-превращающего фермента.
— АРА полнее устраняют негативные эффекты стимуляции РАС, так как блокируют эффекты ангиотензина II независимо от его происхождения. Это особенно важно на уровне тканей, где значительная часть ангиотензина II образуется без участия АПФ.
В зависимости от химической структуры АРА различаются степенью сродства к рецепторам ангиотензина II 1-го типа (так, ирбесартан превосходит лосартан по селективности в 10 раз), имеют различную длительность действия и в связи с этим — различную частоту приема (табл. 9.8). Некоторые АРА (лосартан, кандесартан) являются «пролекарствами», то есть переходят в активную форму после метаболических превращений в организме больного.
Таблица 9.8
Антагонисты рецепторов ангиотензина, применяемые для лечения артериальной гипертензии
| Препарат | Обычная суточная доза, мг | Частота приема, раз |
Валсартан | 80-320 | 1 |
Ирбесартан | 150-300 | 1 |
Кандесартан | 8-32 | 1 |
Лосартан | 25-100 | 1-2 |
Олмесартан | 20-40 | 1 |
Телмисартан | 20-80 | 1 |
Эпросартан | 400-800 | 1-2 |
Наиболее значимый метаболический эффект АРА — задержка в организме калия в связи со снижением высвобождения альдостерона, однако повышение уровня калия в крови наблюдается редко. Лосартан оказывает дозозависимое урикозурическое действие, которое может быть полезным при лечении больных артериальной гипертензией с сопутствующей подагрой.
В связи с относительно небольшой давностью клинического применения АРА еще не получены доказательства эффективности этой группы препаратов для улучшения долгосрочного прогноза больных артериальной гипертензией. В то же время результаты многоцентровых исследований указывают на перспективность применения АРА по особым показаниям, у больных артериальной гипертензией из групп высокого и очень высокого риска. Согласно имеющимся данным, протекторное действие АРА в отношении органов-мишеней у этой категории больных может быть наиболее надежным.
Так, в 2001 году опубликованы результаты исследований RENAAL и IDNT, которые доказали нефропротекторное действие АРА у больных артериальной гипертензией с сахарным диабетом II типа и поражением почек. Применение лосартана по сравнению с плацебо (RENAAL) и ир- бесартана в сопоставлении с амлодипином и плацебо (IDNT) позволило достоверно снизить частоту развития терминальной стадии почечной недостаточности, нарушения функции почек и некоторых сердечно-сосудистых осложнений; на фоне лечения АРА наблюдалось уменьшение протеинурии. В недавно законченном исследовании LIFE лосартан оказался эффективнее атенолола в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности, а также общей смертности, у больных сахарным диабетом; с учетом «почечных» конечных точек преимущества лосартана оказались еще более значительными. В этом исследовании лосартан чаще, чем атенолол, предупреждал возникновение новых случаев протеинурии.
Нефропротекторное действие АРА прямо связано с их способностью блокировать рецепторы ангиотензина 1 -го типа в почках. Под влиянием АРА происходит дилатация эфферентных почечных артериол и снижается внутриклубочковое давление, что приводит к уменьшению протеинурии у больных с диабетической и гипертензивной нефропатией. Подавляются и другие почечные эффекты ангиотензина II, в результате чего снижается реабсорбция натрия, улучшается функция мезангиальных клеток, замедляется склерозирование клубочков. Перечисленные выше эффекты АРА предупреждают прогрессирование почечной недостаточности.
В многоцентровых исследованиях RESOLVD, ELITE-II и Val-HeFT установлено, что антагонисты рецепторов ангиотензина так же эффективны в лечении сердечной недостаточности, как и ингибиторы АПФ, но имеют лучшую переносимость. Кардиопротекторное действие АРА связывают с торможением процессов гипертрофии и ремоделирования миокарда, повышением коронарного резерва, уменьшением атеросклеротического поражения сосудов сердца.
По данным исследования LIFE, у больных артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет со значительной гипертрофией левого желудочка антагонист рецепторов ангиотензина лосартан снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений, особенно инсульта, более эффективно, чем β-адреноблокатор атенолол.
В исследовании SCOPE у больных артериальной гипертензией старше 70 лет применение АРА кандесартана привело к достоверному снижению частоты нефатальных инсультов по сравнению с результатами антигипертензивного режима без использования кандесартана. Лечение кандесартаном сопровождалось замедлением прогрессирования возрастных когнитивных расстройств.
Побочные эффекты. Одно из преимуществ АРА по сравнению с другими препаратами 1 -го ряда — низкая частота побочных эффектов, сравнимая с плацебо (менее 3%). Изредка встречаются: головная боль, головокружение, заложенность носа, диарея, боль в спине, гиперкалие- мия (у больных с ХПН). Подобно ингибиторам АПФ, АРА могут ухудшать функцию почек у больных с двусторонним сужением почечных артерий.
Клиническое применение АРА: резюме
• Нормализация АД в 50-60% случаев при назначении больным мягкой и умеренной артериальной гипертензией в режиме монотерапии.
• Потенцирование гипотензивного действия АРА при назначении невысоких доз диуретиков с достижением целевого АД у 75-80% больных.
• Выраженный протекторный эффект в отношении органов-мишеней.
• Низкое число побочных эффектов, хорошая переносимость.
Показания: АРА могут применяться у больных артериальной гипертензией по тем же показаниям, что и ингибиторы АПФ, особенно при непереносимости последних.
Специальные показания к назначению АРА — определены ЕОГ/ЕОК (2003) с учетом результатов недавно завершенных многоцентровых исследований:
• Нефропатия у больных сахарным диабетом II типа.
• Диабетическая микроальбуминурия.
• Протеинурия.
• Гипертрофия левого желудочка.
Противопоказания:
— Двусторонний стеноз почечных артерий (или стеноз артерии единственной почки).
— Резко выраженный митральный и аортальный стеноз.
NB: при беременности — абсолютно противопоказаны (вызывают нарушение развития и гибель плода)!
Оглавление
Среди основных факторов развития ишемической болезни и инсультов как главных причин смертности в России — гипертоническая болезнь, которая характеризуется подъемами артериального давления выше 140/80 мм.рт.ст. Лечение артериальной гипертонии — длительный, чаще всего пожизненный процесс. В этой ситуации необходим грамотный подход к выбору гипотензивной терапии, характеризующейся значительной антигипертензивной эффективностью, положительным влиянием на органы, подвергающиеся пагубному влиянию повышенного давления, минимальными побочными эффектами и удобными способами применения. Согласно современным рекомендациям, одними из основных групп препаратов, использующихся в лечении артериальной гипертонии, являются блокаторы ангиотензиновых рецепторов 2 в качестве единственного препарата или в комбинациях с другими средствами.
1
Механизм действия и фармакологические эффекты
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) – это класс гипотензивных препаратов, механизм действия которых основан на торможении активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) – главного гормонального регулятора артериального давления (АД) и объема крови в организме.
БРА ингибируют (затормаживают) ангиотензиновые рецепторы первого типа, посредством которых осуществляются негативные влияния ангиотензина II, а именно:
- повышение АД за счет сужения сосудов;
- увеличение обратного захвата ионов Na+ в канальцах почек;
- усиление выработки альдостерона, адреналина и ренина – основных сосудосуживающих гормонов;
- стимулирование структурных изменений в стенке сосудов и сердечной мышце;
- активация активности симпатической (возбуждающей) нервной системы.
Чрезмерная активность рецепторов ангиотензина 2 приводит к появлению вредных, часто опасных для жизни изменений внутренних органов (табл. 1).
Активность рецепторов 1-го типа ангиотензина 2 в отношении внутренних органов:
| Пораженный орган | Изменения | Заболевание |
|---|---|---|
| Головной мозг | Атеросклероз | Инсульт |
| Сосудистая стенка | Вазоконстрикция. Гипертрофия стенки. Дисфункция эндотелия | Артериальная гипертония |
| Сердце | Гипертрофия левого желудочка. Фиброз. Ремоделирование. Апоптоз | Инфаркт миокарда. Сердечная недостаточность |
| Почки | Снижение клубочковой фильтрации. Протеинурия. Повышенное высвобождение альдостерона. Гломерулосклероз | Хроническая почечная недостаточность |
БРА, избирательно действующие на 1-й тип рецепторов, снижают тонус сосудов, улучшают диастолическую функцию миокарда, стимулируют уменьшение гипертрофии сердечной мышцы, снижают секрецию гормонов альдостерона, норадреналина, эндотелина. БРА по своим свойствам похожи на активность другого класса гипотензивных препаратов – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ ): оба препарата значительно улучшают функцию почек. Рекомендован переход с блокаторов ангиотензина II на ингибиторы АПФ в случае, если первые вызывают кашель.
Таблетки от сердечной недостаточности: показания и противопоказания, побочные эффекты
2
Метаболические эффекты и классификация
Блокаторы рецепторов ангиотензина, особенно Лозартан, обладают урикозурическим (способствующим выведению мочевой кислоты с мочой ) эффектом. Подобное свойство дает дополнительные преимущества комбинированной терапии с тиазидными диуретиками. Большинство препаратов перечня БРА способны повышать инсулиновую чувствительность периферических тканей. Данный эффект обусловлен симпатолитическим действием, улучшением эндотелиальной функции и расширением периферических сосудов.
Также было доказано влияние БРА на особые рецепторы PPRAγ, что напрямую обеспечивает повышение чувствительности к инсулину на уровне клетки и стимулирует противовоспалительный ответ, уменьшает уровень триглицеридов и свободных жирных кислот. Современные исследования демонстрировали возможность предупреждения развития сахарного диабета 2 типа при приеме БРА.
Классификация БРА:
| Признак классификации | Группы | Примеры препаратов |
|---|---|---|
| Химическая структура | Бифениловые/небифениловые производные тетразола/негетероциклические соединения | Лозартан, Ирбесартан, Тазосартан, Кандесартан/Телмисартан, Эпросартан/Валсартан |
| Наличие фармакологической активности | Активные препараты/пролекарства | Эпросартан, Ирбесартан, Валсартан, Ирбесартан/Олмесартан, Лозартан, Кандесартан, Азилсартан |
| Механизм взаимодействия | Конкурентный/неконкурентный механизм | Эпросартан, Лозартан/Валсартан, Телмисартан, Ирбесартан, Олмесартан |
Препараты для нормализации артериального давления: классификация, побочные эффекты, противопоказания
3
Клиническая фармакология
Все препараты высокоактивны в крови, имеют хорошую биодоступность и длительно действуют при приеме внутрь, поэтому их рекомендуется принимать один раз в день. БРА преимущественно выводятся печенью и в малой степени почками, что делает возможным их осторожное применение при почечной недостаточности. Поскольку БРА сходны по активности с иАПФ, блокаторы ангиотензина II не следует назначать при стенозе обеих почечных артерий. Эпросартан и Телмисартан относительно противопоказаны при заболеваниях печени и желчных протоков, так как более 90% их концентрации элиминируется печенью. Клиническая фармакология основного списка препаратов представлена в таблице 3.
Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II:
| Препарат | Биодоступность(%) | Связь с белками плазмы (%) | Максимальная концентрация (ч ) | Период полувыведения (ч) | Печеночная экскреция (%) | Почечная э кскреция (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Валсартан | 23 | 94-97 | 2-4 | 6-7 | 70 | 30 |
| Ирбесартан | 60-80 | 96 | 1,5-2 | 11-15 | Более 75 | 20 |
| Кандесартан | 42 | Более 99 | 4 | 9 | 68 | 33 |
| Лозартан | 33 | 99 | 1-2 | 2 (6-7) | 65 | 35 |
| Телмисартан | 42-58 | Более 98 | 0,5-1 | 24 | Более 98 | Менее 1 |
| Эпросартан | 13 | 98 | 1-2 | 5-9 | 70 | 30 |
БРА влияют на нейрогуморальные взаимодействия в организме, включающие основные регуляторные системы: РААС и симпато-адреналовой системы (САС), ответственных за повышение АД, появление и прогрессирование сердечно-сосудистых патологий.
Инструкция по применению препарата Коринфар: показания и противопоказания к приему
4
Показания и противопоказания
Основные показания к назначению блокаторов ангиотензиновых рецепторов:
- артериальная гипертония;
- хроническая сердечная недостаточность (ХСН функциональных классов II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA в комбинациях препаратов, при невозможности применения или неэффективности терапии иАПФ) в комплексном лечении;
- увеличение процента больных, перенесших острый инфаркт миокарда, осложненный недостаточностью левого желудочка и/или систолической левожелудочковой дисфункцией, при стабильной гемодинамике;
- уменьшение вероятности развития острых нарушений мозгового кровообращения (инсультов) у больных с артериальной гипертонией и левожелудочковой гипертрофии;
- нефропротективная функция у пациентов с сахарным диабетом второго типа, ассоциированным с протеинурией с целью ее снижения, регрессирования патологии почек, уменьшения риска прогрессирования хронической почечной недостаточности до терминальной стадии (предупреждение проведения гемодиализа, вероятности повышения концентрации креатинина сыворотки крови).
Противопоказания к применению БРА: индивидуальная непереносимость, двустороннее стенозирование артерий почек или стеноз артерии единственной почки, беременность, лактация.
5
Побочные действия
По данным исследований, препараты БРА имеют минимальное количество зафиксированных побочных эффектов. В отличие от похожего класса антигипертензивных препаратов иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II существенно реже вызывают кашель. При увеличении дозировок и сочетании с приемом мочегонных средств возможно развитие реакций гиперчувствительности, ортостатической гипотензии.
В случае назначения БРА у пациентов с хронической почечной недостаточностью или недиагностированным стенозом почечных артерий возможно развитие гиперкалиемии, нарастание креатинина и мочевины крови, что требует уменьшения дозировок лекарства. Данных о повышении риска развития онкологических заболеваний при длительном приеме блокаторов рецепторов ангиотензина в результате многочисленных исследований не выявлено.
6
Фармакологические взаимодействия
Блокаторы рецепторов ангиотензина II могут вступать в фармакодинамические взаимодействия, изменяя проявление гипотензивного эффекта, увеличением концентрации калия в сыворотке крови при комбинировании с калийсберегающими диуретиками и калийсберегающими препаратами. Фармакокинетическое взаимодействие возможно также с Варфарином и Дигоксином (таблица 4).
Лекарственное взаимодействие блокаторов рецепторов ангиотензина II:
| Взаимодействующий препарат | Антагонисты рецепторов ангиотензина II | Результат взаимодействия |
|---|---|---|
| Алкоголь | Лозартан, Валсартан, Эпросартан | Усиление гипотензивного эффекта |
| Гипотензивные препараты, диуретики | Все | Усиление гипотензивного эффекта |
| Нестероидные противовоспалительные средства, эстрогены, симпатомиметики | Все | Ослабление гипотензивного эффекта |
| Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие препараты | Все | Гиперкалиемия |
| Варфарин | Валсартан, Телмесартан | Уменьшение максимальной концентрации в крови, увеличение протромбинового времени |
| Дигоксин | Телмисартан | Увеличение максимальной концентрации в крови |
7
Список препаратов и их торговые названия
В настоящее время в условиях рыночной экономики существует значительное число торговых марок препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество. Для выбора подходящего препарата обязательно необходима консультация специалиста.
Список наиболее назначаемых БРА и их торговые названия:
| Действующее вещество | Торговые названия (компания-производитель) | Особенности препарата |
|---|---|---|
| Валсартан | Валз (Actavis Group hf.), Вальсакор (KRKA), Валсартан-СЗ (Северная звезда), Диован (Novartis Pharma) | Применяется у больных после перенесенного острого нарушения коронарного кровотока (инфаркта миокарда). Следует аккуратно применять в случае необходимости управления транспортными средствами, поскольку возможно нарушение концентрации внимания |
| Ирбесартан | Апровель (Санофи Клир ЭсЭнСи), Ирсар (Канонфарма продакшн ЗАО) | Не рекомендуется для применения у пациентов, страдающих первичным гиперальдостеронизмом, в случае высоких стадий хронической почечной недостаточности, у больных, недавно перенесших пересадку почки |
| Кандесартан | Ангиаканд (Канонфарма продакшн ЗАО ), Ордисс (Teva), Ксартен (ВЕРТЕКС ЗАО) | Во время лечения может возникать головокружение и повышенная усталость. Это следует принимать во внимание до начала работы с техникой или управления автотранспортом |
| Лозартан | Лориста (КРКА-Рус), Вазотенз (СиЭнВиТи ФАРМА ЛИМИТЕД), Лозап (Zentiva a.s) | Назначается чаще всего. Обладает дополнительным урикозурическим эффектом. Может рекомендоваться в комплексной терапии подагры |
| Телмисартан | Телсартан (Dr. Reddy’s), Микардис (Boehringer Ingelheim Pharma) | Достоверно предупреждает развитие острых нарушений мозгового кровообращения и острых нарушений коронарного кровотока (инфаркт миокарда), обладает выраженным нефропротективным эффектом |
Перед началом применения подобных лекарственных средств обязательно нужно проконсультироваться с врачом.