Антибиотик цефалоспорины побочные действия
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 10 ноября 2016;
проверки требуют 12 правок.
Общая структура цефалоспоринов
Цефалоспорины (англ. cephalosporins) — это класс β-лактамных антибиотиков, в основе химической структуры которых лежит 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК).
Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами являются их большая резистентность по отношению к β-лактамазам — ферментам, вырабатываемым микроорганизмами.
Как оказалось, первые антибиотики — цефалоспорины, имея высокую антибактериальную активность, полной устойчивостью к β-лактамазам не обладают. Будучи резистентными в отношении плазмидных лактамаз, они разрушаются хромосомными лактамазами, которые вырабатываются грамотрицательными бактериями. Для повышения устойчивости цефалоспоринов, расширения спектра антимикробного действия, улучшения фармакокинетических параметров были синтезированы их многочисленные полусинтетические производные. Созданы также комбинированные препараты, содержащие цефалоспорины в сочетании с ингибиторами разрушающих их ферментов (напр. Сульперазон).
Точка приложения и механизм действия[править | править код]
Цефалоспорины проявляют бактерицидное действие. Механизм этого действия связан с повреждением клеточной стенки бактерий[1] (подавление синтеза пептидогликанового слоя), находящихся в стадии размножения, и высвобождением аутолитических ферментов, что приводит к их гибели.
Другие механизмы действия: сидерофоры (Cefiderocol).
История открытия[править | править код]
Цефалоспорины были впервые выделены из культур Cephalosporium acremonium в 1948 году итальянским ученым Джузеппе Бротзу,[2] который заметил, что культуры продуцировали вещества, эффективно уничтожавшие Salmonella typhi, возбудителя тифа, которая имела активный фермент бета-лактамазу. Исследователи из университета Оксфорда выделили цефалоспорин C. Первый антибиотик из группы цефалоспоринов — цефалотин был получен Илаем Лилли в 1964 году.
Классификация[править | править код]
Исходя из структуры, спектра действия и устойчивости к β-лактамазам цефалоспорины делят в настоящее время на 5 групп:
| I поколение | II поколение | III поколение | IV поколение | V поколение[3][4][5] |
|---|---|---|---|---|
| цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефрадин, цефазолин, цефалексин, цефадроксил | цефуроксим, цефаклор, цефамандол, цефотиам, цефсулодин, цефокситин | цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтибутен, цефтазидим, цефиксим, цефлодоксим, цефодизим, цефетамет | цефпиром, цефепим | цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан |
- Также существует классификация цефалоспоринов по методу их введения в организм (энтеральное и парентеральное), основанная на степени их всасывания в организме, скорости развития эффекта, длительности эффекта, метаболизму и элиминации, что следует учитывать при применении конкретного препарата.
Фармакокинетика[править | править код]
Из желудочно-кишечного тракта всасывается цефуроксим, цефалексин (90 % принятой дозы) и цефиксим (40-50% принятой дозы[6]). Остальные цефалоспорины не только не всасываются, но сильно раздражают слизистые оболочки. Абсорбция цефалексина происходит быстро; максимальная концентрация в крови грудных детей возникает через 30 мин, а у более старших — через 1…2 ч, но она (концентрация) меньше, чем после парентерального введения. Поэтому пероральная доза должна быть в 2 — 3 раза выше обычной. При внутримышечном введении цефалоспоринов максимальная их концентрация в плазме крови возникает через 30…60 мин, у грудных детей — через 30 мин, иногда раньше.
В плазме крови все они связаны с белками крови, но в разной степени: цефалексин — на 10…17 %, цефалоридин — 10…30 % (при низкой концентрации в крови — до 60 %), цефуроксим — 33…41 %, цефотаксим — 27… 60 %, цефамандол — 70…80 % и цефазолин — 70…90 %. В разные ткани они проникают неодинаково. Цефалоспорины 1-го и 2-го поколений мало проникают через гематоэнцефалический барьер. Поэтому их не рекомендуют назначать при подозрении на начинающийся менингит или при тяжелых инфекциях, способных привести к его возникновению.
Есть сообщения о возникновении вторичных менингитов при лечении детей этими цефалоспоринами. Элиминируют они в основном через почки, преимущественно путём клубочковой фильтрации, но отчасти и канальцевой секрецией. Скорость этого процесса у разных препаратов различна.
При ухудшении функции почек, регистрируемой по снижению клиренса креатинина, отмечаются задержка выведения цефалоспоринов, удлинение их t1/2: у цефалоридина до 20…24 ч, у цефалотина — до 5,5 ч, у цефалексина — до 5,3 ч, у цефазолина — до 18…36 ч, у цефамандола — до 11 ч. у цефотаксима — до 2,6 ч. При повторном введении возможна их кумуляция, что приводит к увеличению концентрации препарата в плазме крови и в тканях и повышению его токсичности. По этому больным со сниженным клиренсом креатинина необходимо вводить препараты реже и в меньших дозах.
Побочные эффекты[править | править код]
Около 10 % пациентов с гиперчувствительностью к пенициллинам и карбапенемам чувствительны и к цефалоспоринам, что было впервые показано в 1975 году.[7]
При назначении цефалоспоринов необходимо учитывать возможность развития побочных явлений (аллергические реакции, нарушение функции почек и др.). Частота аллергических реакций, однако, меньше чем при применении пенициллинов. Тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность при назначении цефалоспоринов больным, у которых в анамнезе отмечены реакции гиперчувствительности к цефалоспоринам.
При внутривенном введении больших доз цефалоспоринов, особенно при повторных инъекциях, могут наблюдаться преходящая гипертермия, приступообразный кашель, миалгии.
В современной литературе приводятся сообщения о нарушениях кроветворения при введении «новейших» цефалоспоринов; отдельные случаи кровоточивости связывают с подавлением цефалоспоринами роста микрофлоры, ответственной за выработку витамина К. К числу «гематологических» осложнений относят также субклинический гемолиз.
Несовместимы с алкоголем — при совместном применении происходит ингибирование альдегиддегидрогеназы с последующим антабусным эффектом.
Противопоказания[править | править код]
Все цефалоспорины противопоказаны при выраженной аллергии к любому препарату этой группы. Осторожность необходима при назначении их больным с нарушением функции печени и почек.
Примечания[править | править код]
- ↑ Сидоренко С.В., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии: Группа цефалоспоринов. НИИАХ СГМА. Дата обращения 26 февраля 2012.
- ↑ Podolsky, M. Lawrence (1998) Cures Out of Chaos: How Unexpected Discoveries Led to Breakthroughs in Medicine and Health, Harwood Academic Publishers
- ↑ Kollef M. H. New antimicrobial agents for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (англ.) // Crit Care Resusc : journal. — 2009. — December (vol. 11, no. 4). — P. 282—286. — PMID 20001879.
- ↑ Widmer A. F. Ceftobiprole: a new option for treatment of skin and soft-tissue infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (англ.) // Clin. Infect. Dis. (англ.)русск. : journal. — 2008. — March (vol. 46, no. 5). — P. 656—658. — doi:10.1086/526528. — PMID 18225983.
- ↑ Kosinski M. A., Joseph W. S. Update on the treatment of diabetic foot infections (англ.) // Clin Podiatr Med Surg : journal. — 2007. — July (vol. 24, no. 3). — P. 383—396. — doi:10.1016/j.cpm.2007.03.009. — PMID 17613382.
- ↑ Цефиксим — официальная инструкция по применению, аналоги (рус.), medi.ru. Дата обращения 17 ноября 2018.
- ↑ Dash C. H. Penicillin allergy and the cephalosporins (англ.) // J. Antimicrob. Chemother. (англ.)русск. : journal. — 1975. — Vol. 1, no. 3 Suppl. — P. 107—118. — PMID 1201975.
Противомикробные средства цефалоспориновой группы относятся к классу бета-лактамых антибиотиков. По сравнению с пенициллинами действуют на большее количество бактериальных патогенов и преодолевают некоторые формы резистентности. К бета лактамазам невосприимчивы только препараты этой группы начиная со второго поколения. Сегодня доступны синтетические производные этих препаратов, устойчивые к защитным механизмам бактерий.
Возможно применение в комбинации с медикаментами, разрушающими защитные механизмы патогенов. Любые антибиотики назначаются только врачом по показаниям. Самолечение запрещено.
Действие цефалоспоринов
Почти все медикаменты этого противомикробного ряда влияют на метаболические процессы и клеточную оболочку. Под влиянием активных компонентов происходит уничтожение клеточной бактериальной стенки, в результате чего инфекционные агенты гибнут. Соответственно, лекарства этой группы обладают бактерицидным действием. Нужно учитывать, что у каждого действующего вещества есть свои особенности, поэтому нужно читать инструкцию.
Фармакокинетические особенности
Почти все лекарства из этой группы почти в полном объеме проникают в кровоток через пищеварительный тракт. Показатель биологической усвояемости варьируется от сорока до девяноста пяти процентов. Максимальный уровень компонента в крови достигается в течение двух часов после перорального введения. Происходит связывание с протеинами плазмы.
Метаболизируюясь в печеночной ткани, вещества удаляются из организма преимущественно с мочой. Возможен вывод с желчью. При патологиях почек возможно замедление вывода вещества.
Поколения цефалоспоринов
На сегодняшний день существует пять поколений этих лекарственных средств. Первое поколение было открыто более полувека назад, однако эти препараты до сих пор эффективно используются. По мере создания синтетических производных новых поколений, улучшалось преодоление механизмов резистентности бактерий. Средства новых поколений невосприимчивы к бактериальной устойчивости.
Активные компоненты первого поколения недостаточно устойчивы к бета-лактамазам, однако возможно их применение с дополнительными веществами, уничтожающими бактериальные ферменты.
Показания
- Инфекционные процессы в нижних и верхних отделах респираторной системы.
- Инфекции покровных и мягких тканей.
- Инфекционные процессы в органах пищеварения.
- Бактериальные заболевания ЛОР-органов.
- Инфекции выделительной системы.
- Поражение костной ткани.
Возможны и другие показания. Область применения зависит от конкретного средства. Патогены, вызвавшие инфекцию, должны быть чувствительны к препарату для успешного проведения терапии.
Побочные эффекты
Возможно негативное влияние препаратов этой группы на выделительную систему, органы центральной нервной системы, пищеварение, покровные ткани, кроветворную систему и иммунитет. Иногда возникают аллергические реакции, проявляющиеся кожными высыпаниями, зудом, воспалением и другими неприятными осложнениями, включая жизнеугрожающие. Перед приемом нужно исключить аллергию на цефалоспорины. При появлении серьезных побочных реакций следует обратиться к врачу.
Каждый препарат обладает собственными нежелательными реакциями, показаниями и противопоказаниями. Нужно прочитать инструкцию и проконсультироваться у лечащего врача.
Таким образом, эффективность цефалоспоринов зависит от поколения и области применения. Лечение проводит врач.
Родственные пенициллинам цефалоспорины являются антибиотиками широкого спектра действия.
А.П. Викторов, К.А. Посохова, Е.В. Матвеева, И.А. Логвина, Государственный фармакологический центр МЗ Украины
Существует несколько «поколений» этих антибиотиков согласно времени их появления, а также специфической активности, особенно по отношению к грамотрицательным бактериям, что представлено в таблице 1.
В последнее время использование этих антибиотиков так резко возросло, что его можно сравнить с первоначальной реакцией в мире на появление пенициллина.
По мнению Американской Медицинской Ассоциации (АМА), хотя цефалоспорины в целом эффективны и широко используются, препараты первого и второго поколений обычно «не считаются антибиотиками первого выбора для лечения большинства инфекций, поскольку имеются равноэффективные и менее дорогие альтернативные средства». Что касается цефалоспоринов третьего поколения, «требуются дополнительные клинические исследования, чтобы показать, что они так же надежны, как уже проверенные терапевтические средства». Поэтому превалирует мнение о том, что цефалоспорины можно использовать только для строго определенных показаний. Применение препаратов должно быть жестко контролируемым, поскольку чрезмерное их использование способствует появлению резистентных микроорганизмов, и, таким образом, напрасному расходованию качественных дорогих лекарственных средств (ЛС).
Цефалоспорины широко используются в хирургической практике, в частности для профилактики хирургических инфекций. Они не обязательно являются препаратами выбора при какой-либо педиатрической инфекции, хотя и обеспечивают полезные альтернативы лечения во многих ситуациях.
АМА вторит этим словам, говоря об общем использовании цефотаксима или других цефалоспоринов третьего поколения, а также подчеркивает, что «необходимы дополнительные клинические исследования, прежде чем можно будет дать конкретные рекомендации по использованию».
Для цефалоспоринов характерен ряд общих системных проявлений побочных действий (ПД):
- Общие и токсические реакции концентрируются, в основном, вокруг нефротоксичности этих ЛС.
- Реакции повышенной чувствительности проявляются преимущественно в виде анафилаксии и других проявлений лекарственной аллергии. Особое значение имеет перекрестная аллергия (табл. 2), поэтому больные, имевшие ранее аллергические реакции на пенициллины, не должны получать цефалоспорины.
- Канцерогенное действие не описано.
- ПД со стороны сердечно-сосудистой системы связаны преимущественно с развитием тромбофлебита и его фатальных осложнений.
- Нарушения со стороны нервной системы возникают при в/в введении препаратов данной группы в виде психомоторного возбуждения, галлюцинаций, экстрапирамидного синдрома, энцефалопатии. Больные с почечной недостаточностью являются группой риска по отношению к развитию указанных выше осложнений.
- Со стороны системы кроветворения наиболее значимыми и чаще всего встречающимися ПД являются агранулоцитоз, нейтропения; реже – тромбоцитопения, а также нарушение гемостаза.
- Типичным осложнением со стороны печени является изменение уровня АсАТ и АлАТ при назначении цефалоспоринов.
- Пероральное применение цефалоспоринов может приводить к развитию диспептических явлений, тошноты, рвоты, диареи. Описаны случаи развития псевдомембранозного колита и кандидоза.
- Осложнения со стороны мочевыделительной системы проявляются в виде нефротоксичности.
- Цефалоспорины не оказывают влияния на плод.
Наибольшее практическое значение из перечисленного выше имеют аллергические реакции, изменения кроветворения, нарушения функций печени и почек, дисбиоценоз и суперинфекция, местные реакции и влияние на ЦНС (К.А. Посохова, А.П. Викторов, 2005).
Аллергические реакции встречаются в 2-18% случаев, в соответствии со степенью риска их возникновения препараты цефалоспоринов можно расположить в следующем порядке: цефтриаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим. Чаще всего наблюдается макулопапулезные или кореподобные сыпи, лихорадка, реже – крапивница или сывороточноподобные реакции, анафилактический шок. Представители І и ІІ генерации вызывают ПД чаще, ІІІ и ІV поколения– реже.
Дисбактериоз и суперинфекция считаются одними из наиболее опасных осложнений при применении (особенно внутреннем) цефалоспоринов.
Для некоторых препаратов, прежде всего І генерации, которые элиминируются путем экскреции почечными канальцами, характерно отрицательное влияние на функцию почек. В результате этого может развиваться острый интерстициальный нефрит, острый канальцевый некроз с последующей олигурией и уремией, обратимого и необратимого характера.
Кроме того, цефалоспорины могут быть причиной развития гематурии и обратимой неолигурической почечной недостаточности.
Гепатотоксичность указанных антибиотиков проявляется повышением выхода печеночных ферментов (АсАТ, АлАТ, щелочной фосфатазы) в кровь, безжелтушного гепатоза и внутрипеченочного холестаза. У детей в возрасте до 1 года описаны случаи ядерной желтухи.
Большие дозы препаратов являются причиной энцефалопатии, что требует «прикрытия» данных осложнений транквилизаторами и седативными ЛС.
Назначение цефалоспоринов лицам, которые лечатся от хронического алкоголизма, может усиливать антабусоподобное, дисульфирамоподобное действие.
Цефалоспорины не противопоказаны ни в одном из триместров беременности, однако их применение должно быть всегда взвешено в соответствии с критерием польза/риск. Кормящим грудью женщинам назначение цефалоспоринов должно быть ограничено.
В своей структуре цефалоспорины, как и пенициллины, имеют β-лактамное кольцо, что обусловливает вероятность возникновения у 2-10% больных перекрестных аллергических реакций с пенициллинами. При этом могут развиваться анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек, генерализованная эритема, макулезно-папулезная экзантема, лихорадка, эозинофилия. У людей с повышенной чувствительностью к пенициллину аллергические реакции на цефалоспорины развиваются в 5-6 раз чаще. Из-за наличия перекрестных реакций с пенициллинами исключается применение этих препаратов при аллергии к пенициллину.
На цефалоспорины аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, анафилактический шок) встречались реже, чем на антибиотики пенициллинового ряда (у 1-3% больных). В порядке снижения риска аллергических реакций препараты расположены следующим образом: цефтриаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим. Выявлена высокая вероятность развития перекрестных реакций на цефалоспорины у больных с аллергией на пенициллин, она наиболее высока (10-15%) для цефалоспоринов I поколения и минимальна (1-2%) для препаратов III-IV поколений. Тяжелые аллергические реакции на цефалоспорины встречались крайне редко.
По данным ГФЦ МЗ Украины (по состоянию на 01.09.2005 г.), в структуре ПД, которые вызывают антибиотики и другие противомикробные препараты, цефалоспориновые ЛС составляют 23,1% случаев. Среди основных представителей этих ЛС, разрешенных к медицинскому применению в Украине, наибольшее количество случаев зарегистрировано при назначении цефазолина (45,3%), цефтриаксона (34,5%) и цефотаксима (12,0%). Наибольшее количество ПД отмечалось при назначении препаратов отечественного производства, которые превосходят зарубежных производителей на украинском фармацевтическом рынке по показателям объемов продаж. В сравнении с представителями антибиотиков других групп, случаи ПД при применении цефалоспоринов занимают второе место (22,8%) после пенициллинов. Среди системных проявлений ПД при медицинском применении цефалоспоринов доминировали различные по клиническим проявлениям аллергические реакции (84,6%). Необходимо подчеркнуть, что причинно-следственная связь в среднем для препаратов этой группы была установлена в 71,7% случаев. В 54,9% – препарат был отменен, из них в 41,7% случаев необходимо было проведение дополнительной фармакотерапии.
Без сомнения можно считать цефалоспориновые антибиотики одним из достижений второй половины ХХ века в области противомикробной химиотерапии. Однако, как и многие их «собратья» по фармакологической группе, цефалоспорины не лишены недостатков, проявления которых возрастают по мере продолжительности их медицинского применения в мире. Поэтому соблюдение принципов использования ЛС, сформулированных в документах ВОЗ, как для масштабов национальных служб здравоохранения, так и повседневной практики врача, тщательный контроль за безопасностью – залог того, что качество жизни пациентов будет максимально обеспечено при применении лекарственных препаратов.
Литература
- Березняков И.Г. Клинико-фармакологическая характеристика аминогликозидов // Клин. антибиотикотерапия. – 2002. – № 5 (19). – С. 18-24.
- Кузнецова С.М. Амикацин – полусинтетический аминогликозид ІІІ поколения // Антибиотики и химиотерапия. – 2002. – Т. 47. – № 5. – С. 30-41.
- Посохова К.А., Вікторов О.П. Побічна дія антибіотиків аміноглікозидов: сучасний погляд на проблему // Фармацевтичний журнал. – 2005. – № 2. – С. 57-58.
- Посохова К.А., Вікторов О.П. Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія): Навч. посібник. – Тернопіль: ТДМУ, 2005. – 296 с.