Доксорубицин побочные действия после химиотерапии
Содержание
Структурная формула
Русское название
Доксорубицин
Латинское название вещества Доксорубицин
Doxorubicinum (род. Doxorubicini)
Химическое название
(8S-цис)-10-[(3-Амино-2,3,6-тридезокси-альфа-L-ликсогексо-пиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендион (в виде гидрохлорида)
Брутто-формула
C27H29NO11
Фармакологическая группа вещества Доксорубицин
- Противоопухолевые антибиотики
Нозологическая классификация (МКБ-10)
- B21 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде злокачественных новообразований
- C15 Злокачественное новообразование пищевода
- C16 Злокачественное новообразование желудка
- C22.0 Печеночноклеточный рак
- C22.2 Гепатобластома
- C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
- C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
- C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
- C37 Злокачественное новообразование вилочковой железы [тимуса]
- C40.9 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей неуточненной локализации
- C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный)
- C46 Саркома Капоши
- C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
- C50 Злокачественные новообразования молочной железы
- C53 Злокачественное новообразование шейки матки
- C54.1 Злокачественное новообразование эндометрия
- C56 Злокачественное новообразование яичника
- C58 Злокачественное новообразование плаценты
- C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
- C62 Злокачественное новообразование яичка
- C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
- C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
- C69.2 Злокачественное новообразование сетчатки
- C71 Злокачественное новообразование головного мозга
- C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы
- C74 Злокачественное новообразование надпочечника
- C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
- C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа
- C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
- C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз
- C92.0 Острый миелоидный лейкоз
- C92.9 Миелоидный лейкоз неуточненный
- O01 Пузырный занос
Код CAS
23214-92-8
Характеристика вещества Доксорубицин
Антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peuceticus var. caesius. Молекулярная масса 579,99. Красный кристаллический порошок или пористая масса. Умеренно растворим в воде, нерастворим в спирте. Нестабилен в растворах со значением рН менее 3 и более 7.
Фармакология
Фармакологическое действие — противоопухолевое.
Подавляет синтез ДНК и РНК: интеркалирует в двойную спираль ДНК между парами азотистых оснований (нарушается матрица и изменяется пространственная структура) и вызывает расщепление ДНК вследствие образования свободных радикалов. Помимо этого противоопухолевое действие возможно обусловлено изменением клеточных функций в результате связывания с липидами клеточных мембран и взаимодействием с топоизомеразой II.
Обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью при низкой избирательности действия. Угнетает кроветворение, оказывает иммуносупрессивное и кардиотоксическое действие. Может вызывать отдаленные эффекты в виде развития вторичных злокачественных опухолей (риск повышается при длительном применении). Оказывает канцерогенное действие у животных и потенциально канцерогенен для человека. Влияет на половую функцию, но у человека это действие слабее, чем действие, выявляемое в опытах на мышах. В экспериментах на животных проявляет эмбриотоксический и тератогенный эффект, вызывает выкидыши.
После в/в введения быстро распределяется в плазме и тканях, обнаруживаясь в печени, легких, сердце и почках через 30 с. Обьем распределения (при стабильной концентрации) — более 20–30 л/кг, Т1/2 фазы распределения — около 5 мин. Сmax в крови уменьшается на 50% в первые 30 мин после инъекции, но значимый уровень сохраняется до 20 ч. Уменьшение концентрации доксорубицина в плазме имеет трехфазный характер: начальный Т1/2 — 10 мин, Т1/2 второй фазы — 1–3 ч, окончательный Т1/2 — 30–40 ч. Не проникает через ГЭБ и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС; может проходить через плаценту у человека. Быстро (в течение 1 ч) биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Частичное восстановление ферментами печени сопровождается формированием свободных радикалов, способствующих кардиотоксичности. Экскретируется в неизмененном виде и в виде метаболитов с желчью (40–50%) и мочой (5–12%) в течение 5 дней. Т1/2 фазы выведения — 20–48 ч. Нарушение функции печени приводит к замедлению выведения и кумуляции в плазме и тканях.
Применение вещества Доксорубицин
Саркома мягких тканей, остеогенная саркома, саркома Юинга, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак пищевода, гепатобластома, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, карциноид, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), герминогенная опухоль яичка, рак яичников, нейробластома, трофобластические опухоли, опухоль Вильмса, рак эндометрия, рак шейки матки, рак предстательной железы, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, саркома Капоши при СПИДе, рак надпочечников, ретинобластома.
Противопоказания
Гиперчувствительность к гидроксибензоатам, выраженное угнетение функции костного мозга вследствие приема других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии, предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, тяжелые нарушения функции печени, острый гепатит, тяжелые заболевания сердца (миокардит, выраженные нарушения ритма, острая фаза инфаркта миокарда), беременность, кормление грудью. При внутрипузырном введении (дополнительно): инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции и воспаление мочевого пузыря и мочевыводящих путей.
Ограничения к применению
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, билирубинемия, подагра (в т.ч. в анамнезе), уратный нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе), паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным), в т.ч. простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый) — риск развития тяжелого генерализованного заболевания; возраст до 2 и после 70 лет (возможно повышение частоты кардиотоксического действия), органические поражения сердца (риск развития кардиотоксического действия при низких дозах).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA — D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия вещества Доксорубицин
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≤10% (при общей суммарной дозе более 550 мг/м2) — застойная сердечная недостаточность, проявляющаяся одышкой, отечностью стоп и лодыжек, учащенным или неритмичным сердцебиением и требующая немедленного прекращения лечения, т.к. возможно развитие необратимой и в конечном счете летальной кардиомиопатии (в зависимости от дозы или продолжительности лечения она может развиться и через несколько недель после отмены препарата); острая предсердная и желудочковая аритмия (преимущественно в первые часы после введения); редко, в течение нескольких дней или недель после введения — токсический миокардит или синдром перикардита-миокардита (тахикардия, сердечная недостаточность, перикардит); тромбоцитопения, лейкопения, достигающая пика через 10–15 дней после начала лечения (картина крови восстанавливается обычно на 21 день после прекращения введения); флебосклероз (при введении в малые вены или повторном введении в одну и ту же вену), прилив крови к лицу и гиперемия по ходу вены (при слишком быстром введении).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (могут возникнуть через 5–10 дней, в особенности при введении в течение 3 последовательных дней, и привести к развитию тяжелых инфекций), изъязвление в ЖКТ; редко — анорексия, диарея.
Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, нефропатия (связана с повышенным образованием мочевой кислоты), красноватая окраска мочи (исчезает в течение 48 ч). При внутрипузырном введении — жжение в мочевом пузыре и уретре, расстройство мочеиспускания (болезненность, затрудненность и т.д.), цистит, гематурия.
Со стороны кожных покровов: алопеция (полная и обратимая), потемнение подошв, ладоней и ногтей, рецидив лучевой эритемы.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, повышенная температура тела, озноб, анафилаксия.
Прочие: экстравазат, целлюлит, некроз (при попадании в окружающие ткани), редко — конъюнктивит, слезотечение.
Взаимодействие
Фармацевтически несовместим с растворами гепарина, дексаметазона, фторурацила, гидрокортизона натрия сукцината, аминофиллина, цефалотина (возможно образование осадка). Стрептозоцин увеличивает Т1/2 доксорубицина. Усиливает токсическое действие других противоопухолевых средств (обострение геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, повышение гепатотоксического действия 6-меркаптопурина и др.) и лучевой терапии (на функцию костного мозга, миокард, слизистые оболочки, кожу и печень). Ослабляет действие инактивированных и живых вирусных вакцин. Может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.
Передозировка
Симптомы: усиление токсических эффектов (воспаление слизистых оболочек, лейкопения, тромбоцитопения).
Лечение: терапия антибиотиками, переливание гранулоцитарной массы, симптоматическое лечение воспаления слизистых оболочек.
Пути введения
В/в медленно, внутрипузырно.
Меры предосторожности вещества Доксорубицин
Во время лечения необходим строгий контроль показателей крови (не реже 2 раз в неделю), деятельности сердца и печени (угнетение костномозгового кроветворения и кардиотоксичность являются дозолимитирующими факторами). Повторный курс можно начинать только после полной ликвидации признаков гематотоксичности.
С осторожностью применяют у больных с недостаточным резервом костного мозга, обусловленным возрастом, предшествующим применением цитотоксических средств или лучевой терапии.
Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен).
При малейших признаках попадания под кожу вливание следует немедленно прекратить и выбрать для инъекции другую вену.
Не следует применять ранее чем через 1 мес после предшествующей химиотерапии.
Повышение концентрации мочевой кислоты в крови и риска развития нефропатии может потребовать корректировки доз урикозурических противоподагрических средств. В процессе лечения необходимо обеспечить достаточное потребление жидкости с последующим усилением диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.
Особые указания
Применение должно производиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении, разбавлении инъекционных растворов (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата.
Не следует смешивать в одном шприце с другими противоопухолевыми препаратами.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти
Торговые названия
Препарат доксорубицин имеет множество торговых наименований в разных вариациях, а также доксолек, доксолем, доксорубифер®, келикс ®, растоцин и синдроксоцин®, но родился он под названием адрибластин® на побережье Адриатического моря в Италии. Позже специальный комитет ВОЗ дал ему рациональное структурно-химическое название.
Как и большинство антибиотиков, а лекарство доксорубицин — противоопухолевый антибиотик, синтезировали его колонии стрептомицетовых грибов, правда, сегодня его производят синтетическим способом. Препарат имеет изумительный алый цвет, за что больные называют «красная химиотерапия».
Механизм действия доксорубицина
Химиотерапия доксорубицином несколькими способами доводит раковые клетки до смерти. Во-первых, он внедряется между закрученными в спираль нитями ДНК, образуя внеплановые соединения, что в конечном итоге спутывает её пространственную структуру. Во-вторых, антибиотик связывается с липидными молекулами на поверхности клеточных мембран, извращая их проницаемость. В-третьих, взаимодействует с ферментом топоизомераза II, которая уже не может избавить ДНК от лишних витков. Не исключено, что есть ещё и в-четвёртых, но это микроскопическое действие не столь важно, а важен эффект химиотерапии.
Доксорубицин: показания
Нет в химиотерапии второго такого лекарственного средства как доксорубицин, эффективного при нескольких десятках злокачественных новообразований. Препарат используют при лейкозах и лимфомах, раке молочной железы и злокачественных опухолях всех репродуктивных органов мужчин и женщин, при всех саркомах и опухолях желудочно-кишечного тракта, при распространённых и редких онкозаболеваниях. Проще сказать, когда его не применяют — это меланома и некоторые опухоли мозга.
Способ введения
Препарат вводят внутривенно, доза зависит от режима лечения и сочетания с другими лекарственными средствами. Можно раз в 21 день вводить одну большую дозу или раздробить её на два раза через неделю или от трёх до пяти подряд, а после повторить этот ритм через те же 3 недели. Вариантов множество и при каждом онкозаболевании отработано несколько комбинаций химиотерапии с доксорубицином.
Доксорубицин при раке мочевого пузыря вводят внутрипузырно еженедельно от 30 мг до 50 мг. Препарат не требует капельного введения, наоборот, в капельнице на свету он теряет активность, поэтому его вводят струйно и медленно в большом разведении, а до него и после продолжают капельное введение физиологического или другого раствора.
Побочные реакции
Самое грозное осложнение — повреждение миокарда со снижением силы сокращений сердца. Препарат не применяется у пациентов с кардиологическими болезнями, а у всех остальных суммарная доза ограничена 550 мг на квадратный метр площади тела. Для примера, женщина ростом 170 см и весом 65 кг за все годы лечения может получить не более 960 мг антибиотика и при этом ей регулярно надо проходить специальное обследование у кардиолога, чем часто пренебрегают в городских онкологических отделениях и институтах.
Антибиотик повреждает белый росток кроветворения — лейкоциты, особенно, фракцию палочко-ядерных нейтрофилов. Максимальное снижение их достигается к началу второй недели после введения, в некоторых случаях требуется применение колоние-стимулирующих факторов, подстёгивающих производство клеток крови в костном мозге. При исходно низком резерве костномозгового кроветворения химиотерапия может подавить лейкоцитарный росток.
Препарат нельзя применять при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Пациенты опасаются «красной химиотерапии» из-за тошноты и рвоты, и полного облысения. Можно отметить, что после волосы вырастут снова, зачастую волосы становятся гуще, но цвет может не вернуться к первоначальному.
Доксорубицин очень эффективное противоопухолевое средство, а уменьшить токсические проявления помогут специалисты, применяющие программы подготовки к лечению и восстановлению после химиотерапии. Узнайте больше +7 (495) 023-10-24.
Если онкологи разделяют лекарственную терапию, проводимую ими от той или иной опухолевой патологии по составу медикаментов, то пациенты классифицируют препараты по цвету вещества, которое им вводятся.
Красная химиотерапия, безусловно, признается самой действенной, но и самой тяжелой – после нее наблюдается значительное понижение иммунных барьеров у пациентов.
Общепризнанные цвета противоопухолевой терапии
Основная цель химиотерапии – подавить рост и разрушить раковые клетки. Однако, во время противоопухолевого лечения страдают и здоровые ткани. Именно этим и объясняют специалисты большое количество побочных эффектов от подобного лечения.
На сегодняшний момент принято классифицировать медикаменты, способные уничтожать мутировавшие структурные частицы по их фармакологическому составу, а также по их окрашиванию, на следующие подгруппы:
- Для красной химии используются Индарубицин, Эпирубицин, а также Доксорубицин. Лекарства обладают выраженным общим токсическим воздействием на организм пациента.
- Для желтой химиотерапии применяют Фторурацил, Метатрексат либо Циклофосфамид. Такое лечение менее токсично, имеет меньше побочных действий.
- Синяя химия – это препараты Митоксантрон либо Митомицин.
- Выделяется и белая химиотерапия – она включает Таксотел и Таксол.
Как правило, лечение ракового очага – комплексное, поскольку полноценное уничтожение мутировавших клеток требует всестороннего воздействия.
Особенности проведения процедур
Цвет раствору, который вводится онкобольному, придает специальный препарат – ярко выраженного красного оттенка. После его преобразования, изменяется окрашивание мочи, она тоже приобретает красные оттенки.
Подобное лечение негативным образом сказывается на самочувствии пациента, наблюдается значительная токсичность медикаментов. Однако, комплексное воздействие на опухолевый очаг, к примеру, при раке молочной железы, предполагает несколько сеансов химиотерапии. Она может применяться как метод монотерапии, либо же быть одним из направлений постоперационного периода.
Перед началом введения химиопрепаратов красного цвета онколог обязательно тщательно анализирует все особенности организма пациента, а также рассчитывает временные интервалы между курсами. Ведь перерывы между введением цитостатиков должны быть – это время дается тканям на избавление от токсинов, формирование клеток и тканей без атипии.
Основные показания
Использование химиотерапии с красным окрашиванием растворов, подразумевает предварительные лабораторные, а также инструментальные обследования – еще на подготовительном этапе. Ведь химиопроцедуры имеют огромное число нежелательных последствий, и тяжело переносятся ввиду своей токсичности.
Онколог берет на себя огромную ответственность, поэтому тщательно оценивает исходное состояние здоровья больного, чтобы составить оптимальную схему химиотерапии.
Основные показания к введению именно красных медикаментов:
- достичь требуемой ремиссии иными цитостатиками не представляется возможным;
- высокий риск метастазирования злокачественного новообразования;
- необходимость использования на подготовительном к дальнейшему оперативному вмешательству этапе – уменьшить параметры опухолевого очага.
Как правило, красный цвет химиопрепаратов обозначает необходимость комплексного подхода к лечению выявленного ракового образования.
Преимущества и недостатки
К несомненным преимуществам химиотерапии под красным наименованием относят ее доказанную максимально возможную эффективность в борьбе с раковыми поражениями различной этиологии и локализации. Поскольку применяются повышенные дозы препаратов, дальнейшее прогрессирование онкопроцесса останавливается – деление и распространение атипичных клеток прекращается.
Имеет подобная лечебная тактика и недостатки. Важнейший из них – высокая токсичность. Поэтому пациентами цитостатики этой линии переносятся довольно тяжело. К тому же, они губительно воздействуют не только на мутировавшие элементы, но и на здоровые ткани. Как самостоятельный вариант лечения красный раствор используется крайне редко.
Наибольший вред химиотерапия наносит:
- волосяным луковицам – до 85–90% онкобольных полностью утрачивают свою шевелюру, которая затем в период реабилитации вновь отрастает;
- костному мозгу – на фоне пониженных защитных барьеров возрастает риск инфицирования, возникают тяжелые анемии;
- структурам ЖКТ – различные диспепсические характерные расстройства: поносы, тошнота, частые позывы на рвоту.
Чтобы минимизировать вышеперечисленные негативные проявления, онкологами рекомендуются дополнительные медикаменты. Они помогают в последующем организму пациента полностью восстановиться. Прогноз выживаемости и трудоспособности многократной улучшается, если пациент соблюдает все выданные ему рекомендации.
Долгосрочные побочные эффекты химиотерапии
Помимо вышеперечисленных краткосрочных нежелательных последствий химиотерапии – алопеции, диспепсии и анемии, у человека могут сформироваться и долгосрочные побочные эффекты:
- Определенные противоопухолевые медикаменты поражают клетки яичников, становясь первопричиной менопаузы и женского бесплодия. Если овуляция отсутствует, забеременеть невозможно. Однако, у многих пациенток выход яйцеклеток продолжается и в период химиотерапии. Рекомендуется учитывать крайнюю токсичность противоопухолевых медикаментов для плода, и пользоваться барьерной контрацепцией.
- После проведения нескольких курсов химиотерапии люди начинают отмечать у себя неприятные ощущения в конечностях – наблюдается поражение нервного волокна, различные нейропатии. Порою подобный дискомфорт сохраняется по несколько месяцев, но постепенно его выраженность уменьшается.
- Из-за применения токсичных лекарств, у пациентов возрастает риск остеопороза – необходимо регулярно проводить лабораторные и инструментальные обследования.
- Могут наблюдаться и проблемы с краткосрочной памятью, а также вниманием – от нескольких месяцев до нескольких лет, пока нейроциты не восстановятся полностью.
Среди иных токсических последствий указываются:
- миокардиодистрофия;
- лейкемия;
- склонность к депрессивным расстройствам.
Соответствующая симптоматическая терапия и адекватная поддержка медицинского персонала и родственников онкобольного помогают ему преодолеть все негативные последствия химиотерапии и вернуться к полноценной жизни.