Индукторы интерферона побочные действия

Комментарии

Опубликовано в журнале:

«Практика педиатра» № 1, 2019 (февраль) , стр. 3-6

А. С. Боткина, канд. мед. наук, доц. кафедры госпитальной педиатрии им. акад. В. А. Таболина ФГБОУ ВО им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва

Резюме: актуальность проблемы респираторных вирусных заболеваний обусловлена их чрезвычайно широким распространением, зачастую тяжелым течением, возможностью развития жизнеугрожающих осложнений и высоким экономическим ущербом, наносимым обществу в целом. В статье в сравнительном аспекте рассматриваются различные лекарственные средства, используемые в комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей.

Ключевые слова: респираторные инфекции, индукторы интерферона, иммуномодуляция, дети, Циклоферон®

Abstract: the urgency of the problem of respiratory viral diseases is due to their extremely high spread, often severe, the possibility of developing life-threatening complications and the high economic damage caused to society as a whole. The article in a comparative aspect discusses the various drugs, used for the prevention and treatment of acute respiratory viral infections in children.

Keywords: respiratory infections, interferon inductors, immunomodulation, children, Cycloferon®

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) остаются актуальной проблемой медицины в связи с их широким распространением и значительным экономическим ущербом, наносимым обществу. По статистике, экономические потери для России только в период эпидемии гриппа превышают 50 млрд руб. Также проблема остается серьезной в связи с частыми, порой жизнеугрожающими, осложнениями, возникающими на фоне или после перенесенного респираторного заболевания. Ежегодно заболеваемость детского населения ОРВИ превышает суммарную заболеваемость всеми остальными инфекциями [1]. Заболеваемость у детей почти в 3 раза выше, чем у взрослых, а сама инфекция протекает тяжелее, элиминация вирусов из организма задерживается до 14 дней (у взрослых 4-6 дней). Причинами являются высокая контагиозность вирусов данной группы, наличие различных путей передачи, относительная устойчивость во внешней среде, скученность и длительное пребывание детей в закрытых помещениях в холодное время года и нестойкость иммунитета после перенесенного заболевания. Иммунная система у детей, особенно раннего возраста, обладает слабой противовирусной активностью, обусловленной низкой способностью лейкоцитов и лимфоцитов к продукции «ранних» ИНФ, их сниженными антивирусными и иммуномодулирующими свойствами. Считается, что у детей раннего возраста действие ИНФ направлено в большей степени на регуляцию развития, чем на антиинфекционную защиту. Кроме того, часто отмечается вторичное снижение иммунной реактивности организма ребенка на фоне течения ОРВИ, приводящее к слабому ответу на внедрение вируса в организм и обуславливающее затяжное и/или осложненное течение инфекции [2]. Нельзя не упомянуть также о высокой скорости мутации вирусов и быстром формировании резистентности к противовирусным препаратам, что делает терапию противовирусными препаратами неэффективной.

Этиологическими факторами данной группы заболеваний являются около 300 эпителиотропных вирусов, из которых наиболее часто встречающимися у детей являются риновирусы, парагрипп, аденовирусы, грипп. В последние годы нарастает удельный вес таких возбудителей, как корона-, бока- и метапневмовирусы. Также ежегодно увеличивается доля различных микст-инфекций, вызывающих более тяжелое по течению респираторное заболевание, что существенно усложняет диагностику и лечение таких пациентов.

Клинические симптомы респираторных вирусных инфекций у детей во многом похожи и проявляются различной по степени тяжести и длительности лихорадкой, интоксикацией, катаральным синдромом и поражением дыхательных путей (табл. 1).

Таблица 1. Тропизм различных вирусов, вызывающих ОРВИ

При гриппе на первый план выходит выраженный интоксикационный синдром и лихорадка, аденовирусная инфекция характеризуется болью в горле, конъюнктивитом, продуктивным кашлем, нередко — развитием обструктивного синдрома и болями в животе; при парагриппе часты ларингиты с развитием стеноза гортани, а при респираторно-синцитиальной инфекции -бронхит и/или бронхиолит с выраженным и длительным обструктивным синдромом. Однако различия симптоматики в зависимости от этиологии вирусного заболевания не всегда четко различимы, следовательно, практикующему врачу важно иметь в своем арсенале средства, одинаково эффективные для профилактики и лечения как гриппа, так и других ОРВИ.

Выбор метода лечения ОРВИ у детей зависит от возраста ребенка, клинической картины заболевания, выраженности симптомов, степени тяжести и наличия осложнений. Лечение обязательно должно включать режим, диету, медикаментозную и немедикаментозную терапию. Лекарственная терапия респираторных заболеваний у детей ориентирована на использование всего арсенала современных препаратов, отвечающих определенным критериям [3, 4]:

• высокая эффективность относительно большинства возбудителей;
• минимальный спектр побочных эффектов;
• отсутствие токсичности;
• сочетание противовирусного и иммуномодулирующего эффекта;
• наличие различных лекарственных форм;

По характеру воздействия лекарственные препараты, применяемые для лечения ОРВИ у детей, могут быть разделены на:

1. этиотропные, действующие на возбудителя заболевания;
2. патогенетические (иммуномодулирующие), исправляющие нарушения системы иммунитета, возникающие и развивающиеся в процессе болезни;
3. симптоматические, предназначенные для купирования отдельных симптомов заболевания.

Препараты этиотропного действия, избирательно подавляющие различные звенья репродукции вирусов без негативного влияния на клетки макроорганизма, наиболее предпочтительны, однако, имеют ряд ограничений к использованию в педиатрической практике (табл. 2).

Таблица 2. Механизм действия различных противовирусных препаратов, применяемых при ОРВИ

Так, ингибиторы нейраминидазы обладают избирательной активностью только против вирусов гриппа типа А и В, эффективны при назначении не позднее 48 ч от начала клинических симптомов заболевания, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку респираторного и пищеварительного тракта, вызывают тяжелые аллергические реакции вплоть до развития токсического эпидермального некролиза, а также имеют высокую стоимость. Препараты из группы адамантинов также обладают избирательной активностью против вируса гриппа А, вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и рвоты, нервной системы, проявляющиеся галлюцинациями и психозом, аллергическими реакциями. Кроме того, все противовирусные препараты эффективны только при раннем их применении, не позже 24-48 ч и приводят к возникновению штаммов вирусов с низкой чувствительностью или резистентностью к терапии. Лекарственная устойчивость является результатом мутаций вирусов и развивается, как правило, при многократном использовании препарата [5, 6].

Основными патогенетически действующими группами препаратов являются интерфероны и их индукторы. Интерфероны — это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты (экзогенные и/или эндогенные). Образование и действие интерферона составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Доказано, что течение и исход вирусных инфекций во многом зависит от способности системы интерферона быстро реагировать на внедрение возбудителя [7]. Всего в настоящее время описано более 100 различных эффектов интерферонов, основными из которых являются:

• подавление роста внутри- и внеклеточных инфекционных агентов вирусной и невирусной (хламидии, простейшие, бактерии) природы;
• антипролиферативная активность;
• антитуморогенный эффект;
• антимутагенный эффект;
• антитоксическое действие;
• радиопротективный эффект;
• иммуномодулирующий эффект(подавление или усиление продукции антител, стимуляция макрофагов, усиление фагоцитоза и др.).

Однако большое количество различных побочных эффектов, возникающих при использовании интерферонов, ограничивает их использование в педиатрической практике (рис. 1).

Рис. 1. Побочные эффекты препаратов интерферонового ряда

Лишены всех негативных эффектов интерферона препараты, относящиеся к группе его индукторов [8]. Индукторы интерферона представляют собой группу низко- и высокомолекулярных природных и синтетических соединений, которые «включают» систему эндогенного интерферона. В настоящее время известны природные и синтетические соединения, которые в разной степени способны индуцировать активность интерферона (табл. 3) [9].

Таблица 3. Классификация индукторов интерферона (Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Петров А.Ю., 2008)

Немаловажным является то, что образование эндогенного интерферона при введении его индукторов является более физиологичным процессом, чем повторное введение экзогенных интерферонов, которые, помимо побочных эффектов, быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных (аутологичных) интерферонов по принципу отрицательной обратной связи, что может привести к формированию хронического инфекционного процесса в организме ребенка [10]. Имея основные свойства интерферона, его индукторы не обладают антигенностью и даже при однократном введении обеспечивают длительную циркуляцию синтезированных цитокинов на терапевтическом уровне. Стимулированный ими синтез эндогенного интерферона находится под контролем интерлейкинов и белков-репрессоров и не вызывает гиперинтерферонемии и развития связанных с ней побочных эффектов. Проведенные исследования показали, что индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном фармакологической активности, обладая одновременно прямым противовирусным и иммуномодулирующим действием. Введенные в организм индукторы интерферона стимулируют выработку эндогенного интерферона трех типов (α,β,γ) в разных пропорциях, что зависит от химической структуры индуктора. В зависимости от времени продукции интерферона в крови различают индукторы ранние (4-8 ч) и поздние (18-24 ч) [11].

Среди индукторов интерферона в профилактике и лечении ОРВИ у детей широко применяется препарат Циклоферон®, являющийся синтетическим производным акридонуксусной кислоты. Препарат повышает уровень интерферона α/β-типа в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы: в слизистой тонкого кишечника, селезенке, печени, легких, активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Циклоферон® обладает чрезвычайно широким спектром биологической активности: прямым противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями. Прямая противовирусная активность Циклоферона® доказана относительно различных респираторных вирусов и гриппа А и В, вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса, гепатитов В и С, клещевого энцефалита, вируса папилломы человека. Препарат нарушает репликацию вирусов, блокирует инкорпорацию вирусных ДНК и РНК в капсиды, что приводит к увеличению количества дефектных вирусных частиц и снижает вирус-индуцированный синтез белка в клетках. Иммунотропное действие препарата реализуется путем активации фагоцитов, Т-лимфоцитов и NK-клеток, нормализации баланса между CD4+- и СБ8+-клетками, снижении уровня В-лимфоцитов в периферической крови, с одновременным повышением синтеза высокоаффинных антител и индукции синтеза мРНК для ИФН-γ[12; 13]. Противовоспалительное действие Циклоферона® обусловлено ингибированием основных провоспалительных цитокинов (IL-1-p, IL-8, IL-10 и TNF-ot).

Циклоферон® относится к ранним индукторам интерферона, так как пик его выработки приходится на период от 4 до 8 ч с момента приема, что позволяет рекомендовать препарат для купирования вирусного заболевания на ранней стадии или в качестве экстренной профилактики. Кроме того, Циклоферон® хорошо сочетается с симптоматическими препаратами, вакцинами, химиопрепаратами, препаратами интерферона, усиливая действие последних и уменьшая побочные эффекты от их применения, что позволяет получить оптимальный фармакотерапевтический эффект. Исследование эффективности применения Циклоферона® в комплексном лечении ОРВИ у детей, проведенное Е.И. Кондратьевой, выявило более быстрое купирование симптомов интоксикации и выраженности катаральных явлений, обусловленное противовоспалительным и цитопротективным действием на слизистую оболочку дыхательных путей, а также увеличением уровня секреторного IgA. М.В. Гаращенко в своем исследовании отмечает почти 10-кратное уменьшение числа заболевших ОРВИ в период эпидемического подъема заболеваемости на фоне применения Циклоферона® (6 и 58% соответственно), а также более легкое течение и отсутствие осложнений [14; 15].

Помимо высокой эффективности, препарат отличается высоким профилем безопасности, который подтверждается отсутствием токсичности, аллергенности, мутагенности, хорошей растворимостью в биологических средах и проникновением в ткани, быстрым выведением из организма и отсутствием кумуляции [16].

Таким образом, широкий спектр биологической активности при низкой токсичности, наличие иммуномодулирующего действия позволяют рекомендовать Циклоферон® как препарат первой линии в лечении острых респираторных инфекций у детей. Для наибольшей эффективности рекомендуется начинать применять Циклоферон® как можно раньше, дополняя его препаратами направленного этиотропного действия и иммуномодуляторами, что обеспечит достижение оптимального фармакотерапевтического эффекта.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)