Карбапенемы показания и противопоказания
Карбапенемы (имипенем и меропенем) относятся к β-лактамам. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, в том числе БЛРС, и обладают более широким спектром активности. Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.
Механизм действия
Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.
Спектр активности
Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.
К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis.
Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae. Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.
Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia, устойчивым является S.maltophilia.
Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile) и неспорообразующих (включая B. fragilis) анаэробов.
Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.
Фармакокинетика
Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.
В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.
При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.
Нежелательные реакции
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.
Местные реакции: флебит, тромбофлебит.
ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях антибиотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи — применять каолин- или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит — отмена карбапенемов, восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости — назначение метронидазола или ванкомицина внутрь.
ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).
Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).
Показания
Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой:
инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
осложненные инфекции МВП;
интраабдоминальные инфекции;
инфекции органов малого таза;
сепсис;
инфекции кожи и мягких тканей;
инфекции костей и суставов (только имипенем);
эндокардит (только имипенем).
Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.
Менингит (только меропенем).
Противопоказания
Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.
Предупреждения
Аллергия. Аллергические реакции являются перекрестными ко всем карбапенемам, а у 50% пациентов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.
Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита.
Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их применение у беременных женщин допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.
Кормление грудью. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их применение у кормящих женщин нежелательно, за исключением случаев абсолютной необходимости.
Педиатрия. У новорожденных величина периода полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1,5-2,5 ч и 4,0-8,5 ч соответственно). Эффективность и безопасность меропенема у детей до 3 мес не установлена, поэтому его нельзя использовать в этой возрастной группе.
Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск просудорожной активности имипенема, поэтому требуется соответствующий контроль.
Нарушение функции почек. Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать режимы дозирования (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).
Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.
Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.
Внутривенное введение. В/в введение имипенема необходимо проводить в виде медленной инфузии. Дозы 0,125-0,5 г должны вводиться в течение 20-30 мин, 0,75-1,0 г — в течение 40-60 мин. При более быстром введении возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебита, тромбофлебита. В случае появления тошноты следует уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить как в виде инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).
Лекарственные взаимодействия
Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.
Информация для пациентов
Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.
Таблица. Препараты группы карбапенемов.
Основные характеристики и особенности применения
| МНН | Лекформа ЛС | Т½, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|
| Имипенем/ циластатин | Пор. д/инф. 0,5 г во флак. Пор.д/в/м ин. 0,5 г во флак. | 1 | В/в Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 6-8 ч (но не более 4,0 г/сут) Дети: до 3 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»; старше 3 мес при массе тела: менее 40 кг — 15-25 мг/кг каждые 6 ч; более 40 кг — как у взрослых (но не более 2,0 г/сут) В/м Взрослые: 0,5-0,75 г каждые 12 ч | По сравнению с меропенемом более активен в отношении грамположительных кокков, но менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Имеет более широкие показания, но не применяется при менингите. |
| Меропенем | Пор. д/инф. 0,5 г; 1,0 г во флак. | 1 | В/в Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 8 ч; при менингите 2,0 г каждые 8 ч Дети старше 3 мес: 10-20 мг/кг каждые 8 ч; при менингите, муковисцидозе — 40 мг/кг каждые 8 ч (но не более 6 г/сут) | Отличия от имипенема: — более активен в отношении грамотрицательных бактерий; — менее активен в отношении стафилококков и стрептококков; — не инактивируется в почках; — не обладает просудорожной активностью; — реже вызывает тошноту и рвоту; — не применяется при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите; — не применяется у детей до 3 мес — можно вводить болюсно в течение 5 мин — нет в/м лекарственной формы |
* При нормальной функции почек
Карбапенемы (имипенем и меропенем) относятся к β-лактамам. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, в том числе БЛРС, и обладают более широким спектром активности. Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.
Механизм действия
Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.
Спектр активности
Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.
К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis.
Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae. Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.
Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia, устойчивым является S.maltophilia.
Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile) и неспорообразующих (включая B. fragilis) анаэробов.
Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.
Фармакокинетика
Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.
В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.
При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.
Нежелательные реакции
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.
Местные реакции: флебит, тромбофлебит.
ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях антибиотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи — применять каолин- или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит — отмена карбапенемов, восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости — назначение метронидазола или ванкомицина внутрь.
ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).
Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).
Показания
Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой:
инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
осложненные инфекции МВП;
интраабдоминальные инфекции;
инфекции органов малого таза;
сепсис;
инфекции кожи и мягких тканей;
инфекции костей и суставов (только имипенем);
эндокардит (только имипенем).
Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.
Менингит (только меропенем).
Противопоказания
Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.
Предупреждения
Аллергия. Аллергические реакции являются перекрестными ко всем карбапенемам, а у 50% пациентов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.
Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита.
Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их применение у беременных женщин допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.
Кормление грудью. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их применение у кормящих женщин нежелательно, за исключением случаев абсолютной необходимости.
Педиатрия. У новорожденных величина периода полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1,5-2,5 ч и 4,0-8,5 ч соответственно). Эффективность и безопасность меропенема у детей до 3 мес не установлена, поэтому его нельзя использовать в этой возрастной группе.
Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск просудорожной активности имипенема, поэтому требуется соответствующий контроль.
Нарушение функции почек. Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать режимы дозирования (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).
Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.
Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.
Внутривенное введение. В/в введение имипенема необходимо проводить в виде медленной инфузии. Дозы 0,125-0,5 г должны вводиться в течение 20-30 мин, 0,75-1,0 г — в течение 40-60 мин. При более быстром введении возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебита, тромбофлебита. В случае появления тошноты следует уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить как в виде инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).
Лекарственные взаимодействия
Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.
Информация для пациентов
Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.
Таблица. Препараты группы карбапенемов.
Основные характеристики и особенности применения
| МНН | Лекформа ЛС | Т½, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|
| Имипенем/ циластатин | Пор. д/инф. 0,5 г во флак. Пор.д/в/м ин. 0,5 г во флак. | 1 | В/в Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 6-8 ч (но не более 4,0 г/сут) Дети: до 3 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»; старше 3 мес при массе тела: менее 40 кг — 15-25 мг/кг каждые 6 ч; более 40 кг — как у взрослых (но не более 2,0 г/сут) В/м Взрослые: 0,5-0,75 г каждые 12 ч | По сравнению с меропенемом более активен в отношении грамположительных кокков, но менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Имеет более широкие показания, но не применяется при менингите. |
| Меропенем | Пор. д/инф. 0,5 г; 1,0 г во флак. | 1 | В/в Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 8 ч; при менингите 2,0 г каждые 8 ч Дети старше 3 мес: 10-20 мг/кг каждые 8 ч; при менингите, муковисцидозе — 40 мг/кг каждые 8 ч (но не более 6 г/сут) | Отличия от имипенема: — более активен в отношении грамотрицательных бактерий; — менее активен в отношении стафилококков и стрептококков; — не инактивируется в почках; — не обладает просудорожной активностью; — реже вызывает тошноту и рвоту; — не применяется при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите; — не применяется у детей до 3 мес — можно вводить болюсно в течение 5 мин — нет в/м лекарственной формы |
* При нормальной функции почек
У нас новый краткий обзор еще одного представителя группы бета-лактамных антибиотиков. Речь пойдет об одном из важнейших классов — карбапенемах.
Карбапенемы – группа бета-лактамных антибиотиков, в составе которых вместо атома серы — углерод. Они действуют как на грамположительные, так и на грамотрицательные аэробы и анаэробы. Значит, это антибиотики широкого спектра действия.
История открытия Карбапенемов
В конце 70-х годов прошлого столетия перед учеными возникла проблема — как сделать известные антибиотики более активными и менее токсичными?
Проблему решили лишь спустя 15 лет и совершенно неожиданным образом — создали новую молекулу под названием Имипенем. Этот препарат сразу же завоевал славу «идеального антибиотика».
Механизм действия карбапенемов
Как и все бета-лактамные антибиотики, карбапенемы нарушают образование стенки бактерии, из-за чего последние погибают (бактерицидный тип действия).
Главный плюс карбапенемов в том, что они устойчивы к b-лактамазам. Это особые вещества, которые выделяют некоторые бактерии, населяющие больницы. Они разрушают антибиотики из групп пенициллинов и цефалоспоринов. Таким образом, врач может назначить карбапенемы, если человек, лежащий в больнице, заболевает там же пневмонией.Также к карбапенемам чувствительны грамположительные и некоторые грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы.
Из побочных реакций могут наблюдаться аллергические реакции (реже, чем на пенициллины), реакция обострения, дисбактериоз, гиповитаминоз.
Классификация карабапенемов
Сейчас в аптеке можно найти следующие представители карбапенемов : имипенем+циластатин, меропенем, эртапенем, дорипенем.
Имипенем/циластатин (тиенам)
Имипенем — самый известный препарат из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Он более активен в отношении грамположительных кокков, и менее — в отношении грамотрицательных палочек. Имипенем может вызывать судороги, поэтому его не используют при менингите.
Большим минусом препарата считается его выраженная инактивация в организме. Когда имипенем проходит через почечный кровоток, почки выделяют особый фермент — дегидропептидазу-1. Этот фермент разрушает препарат быстрее, чем он проявит своё антибактериальное действие.Поэтому, один имипенем врач никогда не назначит, он будет эффективно действовать только вместе с ингибитором дегидропептидазы – циластатином.
Меропенем
В отличие от имипенема, меропенем более активен в отношении грамотрицательных микробов. В 2018 году ученые из канадского общества микробиологии (CSM) доказали, что в лабораторных условиях (In vitro) меропенем эффективнее чем имипенем убивает бактерий из семейства Enterobacteriaceae, а также штаммы, резистентные к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и гентамицину.
Меропенем активно действует на гемофильную палочку, различные виды нейсерий и стрептококков. Также, при пневмонии, вызванной Moraxella catarrhalis, меропенем будет наиболее эффективен. Относительно действия на грамотрицательные бактерии меропенем не уступает ципрофлоксацину и превосходит по эффективности цефалоспорины III поколения и гентамицин.
Из минусов — меропенем нельзя применять при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите.
Но, в то же время, этот препарат не разрушается почечной дегидропептидазой и не обладает судорожной активностью — поэтому его используют при менингите.
Дорипенем
По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении синегнойной палочки. Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию. Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде.
Эртапенем
В отличие от других карбапенемов, эртапенем не действует на синегнойную палочку и ацинетобактер – частые возбудители нозокомиальных инфекций.
Карбапенемы могут усиливать действие пенициллинов на грамположительную флору, аминогликозидов -на грамотрицательную флору, клиндамицина и метронидазола – на анаэробную микрофлору.