Милдронат противопоказания при онкологии

Препарат милдронат (действующее вещество — мельдоний) стал причиной одного из самых серьезных допинговых скандалов последних лет. Это средство, помогающее спортсменам восстанавливаться после тяжелых нагрузок, попало в список запрещенных в январе 2016 года, а уже в марте выяснилось, что положительные допинг-пробы на милдронат сдали несколько российских спортсменов, в том числе теннисистка Мария Шарапова. Спецкор «Медузы» Катерина Гордеева поговорила с создателем милдроната, академиком Иваром Калвиньшом, который рассказал, что гордится своим изобретением, и не понимает, как его могли запретить в большом спорте. 

— Вы были любимым учеником выдающегося ученого Соломона Гиллера, основателя и первого директора Института органического синтеза (ИОС) Латвийской ССР. Что происходило в этой области в 1950-х, когда институт только появился, и в 1970-х, когда вы начали там работать?

— У Гиллера была довольно амбициозная, но вполне понятная цель: он хотел сделать Латвию столицей фармацевтики Советского Союза. Все это происходило на волне «одержимости химизацией» всей страны тогдашнего руководителя СССР Никиты Хрущева. Пользуясь моментом, Гиллер затеял создание Института органического синтеза — конгломерата полного цикла по созданию лекарственных препаратов, который был построен и заработал в Риге на моих глазах. Гиллер сообразил, как — вместо того, чтобы заведомо не выигрышно конкурировать с Москвой, Ленинградом, Новосибирском и Иркутском на ниве фундаментальной науки — работать над тем, чтобы превратить идею в продукт; в нашем случае, идеи ученых-химиков — в лекарство.

Сейчас бы сказали: мы занимались инновациями. Для этого просто хорошей научной базы было мало. Требовались виварии, отдел биоиспытаний, собственное химическое и биотехнологическое экспериментальное производство, отдел по патентованию, регистрационный отдел. 

— Вы хотите сказать, что все это у вас было?

— Не сразу, но в конце концов — да, было. Очень помогло изобретение милдроната, благодаря которому в конце 1980-х в институте работали 650 ученых и имелось два экспериментальных завода. И мы обеспечивали, например, 95% лекарственного экспорта Советского Союза в Японию.

По тогдашним законам, четверть валютной выручки институт мог тратить на свои нужды. Мы активно закупали самое современное оборудование для лабораторий института, импортные реагенты — в общем, все, что было нужно для того, чтобы двигаться дальше.

— Изначально милдронат — это разработка для нужд военных?

— Не совсем. Разумеется, у института были закрытые проекты, которые мы выполняли по заказу военных. В основном речь шла об антидотах к боевым ядам, средствах борьбы с опасными инфекциями, словом, всем тем, что связано с биологическим оружием. 

История создания милдроната — это другое. Это история, объясняющая, что для того чтобы какой-то препарат вышел на рынок, недостаточно ученого, который найдет молекулу: нужны еще те, кому покажется важным, чтобы молекула превратилась в лекарственный препарат.

— То есть нужен заказчик?

— Нужен толковый клиницист, который «создаст» заказчика. Ведь проще всего «утопить» продукт — и в моей практике есть немало тому примеров, — когда в клинике мыслят настолько стереотипно, что не видят перспектив у чего бы то ни было, что не похоже на то, что они себе заранее придумали. Милдронат был снегом на голову всем тем, кто работал в сердечно-сосудистой медицине в тот момент. Он очень опередил свое время.

— По принципу действия?

— По всему. Какие средства у нас на рынке в то время были для лечения, допустим, сердечной недостаточности? Нитраты, антагонисты кальция — тогда только на горизонте, бета-блокаторы и еще что-то по мелочи. И тут появляется препарат, который заходит вообще с другой стороны. 

Чего в тот момент клиницисты ожидают для сердца? Вазодилататор, который расширит вам сосуд. Хорошо, но вазодилататор спазм снимает, не расширяя сосуды, и тормозит ритм сердца. Бета-блокатор или антагонист кальция, наоборот, помогает сердцу сокращаться. В обычной жизни, когда нагрузка на организм переступает через допустимый уровень, наступает необратимое повреждение клеток — микроинфаркт или обширный инфаркт, гибель клеток мозга, инсульт и т. д. Действие милдроната заключается в том, чтобы оптимизировать использование кислорода для производства энергии. Есть другой подобный препарат в мире? Нет. 

Но скептики все равно морщились: вот если бы кто-то такие результаты в Америке показал, то мы бы поверили. Кардиологи говорили, что нет никаких guidelines или, как теперь говорят, инструкций, чтобы такого класса препарат применять, потому что такого класса соединений в медицине до тех пор вообще не было! И всех это вводило в ступор: какая-то Рига, какой-то Калвиньш о чем-то плетет — да могут ли они вообще там в своем соцлагере придумать что-то стоящее? 

 За счастливую судьбу милдроната я страшно благодарен тогдашней профессуре Второго меда (сейчас — Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова — прим. «Медузы»). Они сразу же поняли, что это — революция. Провели дополнительные эксперименты на кошках и собаках. Потом провели первые клинические исследования на здоровых людях в период высокой утомленности. 

— И тут же в эту историю включились военные.

— Разумеется, военные, увидев, что на свете появилось вещество, напрямую способствующее выживанию и преодолению высоких нагрузок без потерь, заинтересовались. В тот момент была война в Афганистане — и не только там. Солдаты не справлялись с высокими нагрузками в зоне высокогорья. Препарат давал им такую возможность. Естественно, очень быстро он завоевал популярность. 

— Еще бы — незаменимая штука в аптечке сверхчеловека.

— Ну, если считать жизнь без инсультов и инфарктов жизнью сверхчеловека, то можно и так сказать.

— Спортсменов из-за милдроната теперь отстраняют от соревнований. 

— Это очень странная история. Препарат 32 года на рынке, и вдруг из нормального лекарства превратился в запрещенное. Причем обоснование запрета мне совершенно непонятно: спортсменам, которые его принимают, он помогает выдерживать нагрузки и это вроде как делает его запрещенным. Но спортсмены еще и кушают, например! Надо запретить им это делать. Ведь когда человек ест, он больше работы может сделать, чем когда голодает!

Как только стало известно о грозящем милдронату запрете, я написал в Grindex (латвийское предприятие, производящее милдронат — прим. «Медузы») письмо, где изложил свои соображения о том, что все это — глупости и спекуляции, направленные против прав человека, то есть спортсмена. Ведь спортсмен, как правило, вынужден работать на запредельных мощностях. Сколько мы видели молодых девушек или парней на поле состязаний — хоккейном, футбольном, волейбольном, баскетбольном, — которые в пиковые моменты нагрузок вдруг падают замертво. И все — смерть! Милдронат не позволяет случиться такому резкому истощению, он защищает человека, испытывающего высокие нагрузки. Я был счастлив спасти тысячи жизней своим изобретением. И очень обеспокоен тем, что сейчас, из-за запрета милдроната, смертей у спортсменов будет существенно больше.

— Слышала, вы говорили о том, что формула милдроната настолько проста, что в ИОСе [Институте органического синтеза] ее даже называли «формулой дурака».

— Синтез того, из чего мы в итоге делаем милдронат, нам казался настолько очевидным и таким технологически простым ходом, что мы думали, что каждый дурак может сварить это. В итоге, правда, оказалось, что тот дурак, кто так думает. С дженериками препарата — огромная проблема. Сварить чистый аналог милдроната пока никому не удалось.

— Поясните совсем для дураков, что собой представляет милдронат.

— В свое время я пытался найти ответ на вопрос, что именно теряет организм в момент наступления истощения. Ответ нашел в работах немецких физиологов, которые в начале прошлого века, изучая физиологию пыток, обнаружили, что у собак, подвергавшихся ударам током, палкой, электричеством, шоку от холода, воздействию яда, в моче появляется одно и то же вещество. Я предположил, что это и есть то самое вещество, что истощается у подвергнутого стрессу организма. Но — неприятность — в крупнейшем научном журнале Nature американские ученые к этому моменту уже написали, что это вещество токсично. Я глазам не мог поверить. И решил все же синтезировать его: ввел мыши лошадиную дозу — жива-здорова, ввел другой — все хорошо. В общем, похоже, американцы ошиблись.

— Может, нынешний скандал связан с долгой памятью тех самых ученых?

— Дело происходило в 1970-е годы. Тогда вообще все отношения были обострены. Я не исключаю, что многие обиды остались: как это — мы тут, в Америке, Англии и Японии ошиблись или не додумались, а они там за железным занавесом что-то открыли, не может быть! Но что об этом говорить? В научных кругах ревность и конкуренция бывают очень жесткими, особенно в то время.

В общем, я доработал найденную молекулу, препарат довольно быстро прошел испытания и стал нужен всем: солдатам, спортсменам, студентам и даже мне и моим детям.

— Вы тоже принимали милдронат?

— Да! И я, и дочки, когда сдавали сессию. В числе показаний к применению — необходимость повышения умственной и физической работоспособности.

— То есть это все же допинг.

— По принятой в мире классификации, допинг — это вещество, способствующее повреждению собственного здоровья. А здесь — наоборот, ваше здоровье поддерживается, ваша работоспособность повышается, вы просто избегаете неприятных последствий этого. Или, например, вы чувствуете, что вдруг начинаются какие-то проблемы с памятью, плохо стали соображать, а в жизни — ответственный период, экзамен, например. Или предстоит операция.

— Какой-то невероятно широкий спектр применения.

— Я вам больше скажу: милдронат применяют и в гинекологии. Если почитаете рекомендации [петербургского] института им. Отто или [московского] центра «Мать и дитя», то там при снятии гиперконтракции [схваточной активности] при родах — это безопасный способ спасти младенца от гипоксии. Причем в этих случаях препарат работает, что называется, «с иглы»: его вводят, и через 15 минут наступает нормализация родовой деятельности. Так что, видите, еще и детей спасает наш милдронат.

— Вам не кажется странным, что препарат, внесенный в России в список жизненно важных лекарственных препаратов, до сих пор не одобрен FDA (Food and Drug Administration — американское ведомство, лицензирующее лекарства и пищевые продукты на территории США — прим. «Медузы»), а теперь и вовсе запрещен к употреблению спортсменами? 

— Я не задумывался об этом. Я горжусь этим изобретением. Но это ведь только одно из моих изобретений. Просто сейчас вокруг милдроната скандал, вот и вспыхнул интерес.

— Кому принадлежит патент на препарат?

— В Советском Союзе личных патентов не было. Были авторские свидетельства на имя института. Потом Союз разрушился, Россия отменила советский закон, предложив желающим перерегистрировать авторские свидетельства на российские патенты. Ни у нашего института, ни у завода Grindex — в то время нашего экспериментального завода, а не частного производства, — денег не было. Мне ничего не оставалось, как вынуть свой кошелек и заплатить за всех авторов.

— Сколько примерно вы заплатили?

— Ну, примерно, как сейчас тысяча евро. Но это был чистой воды авантюризм: в начале 1990-х никто не верил в коммерческий успех милдроната. Но не пройдет и десяти лет, как он займет десятое место в России по объему продаж среди всех препаратов всех классов всего мира. 

— Считаете ли вы милдронат главным изобретением своей жизни? 

— Это препарат, который сейчас на слуху. В советское время гремел фторафур — противоопухолевый препарат, тоже изобретенный в нашем институте.

— Любое изобретение — это колоссальный труд большого количества ученых, имеющих в своем распоряжении экспериментальную базу. Как вам это удавалось?

— С трудом. Ведь как дело обычно обстояло в СССР? Вы нашли вещество, синтезировали, получили, открыли; называйте, как хотите. После этого — и в России сейчас это, увы, норма — все уходит в публикации или в мусорные корзины. Никто дальше не работает над тем, чтобы из молекулы сделать продукт.

— Нужны огромные деньги.

— Да, но вложивший получает огромные барыши! Вот, к примеру, моя на сегодня самая большая гордость — противоопухолевый препарат белиностат, который нами изобретен совместно с заказчиками из Англии и Дании и зарегистрирован в США в 2014 году.

— То есть совсем свежий?

— Да. Это ингибитор гистондеацетилазы. Наши заказчики вложили в его создание сотню-другую миллионов долларов. Но уже продали препарат всего лишь на две территории за миллиард. А сколько еще будет.

— А институт получил что-то?

— Да, институт работал на основе контракта. Мы получили деньги за работу по изобретению лекарства, позволяющего достичь полного выздоровления примерно 10% пациентов с 4B стадией периферической т-лимфомы.

— Это революция в лечении рака.

— Да. Я очень горд. Хотя есть еще одно лекарство, не менее революционное, судьба которого не такая счастливая. Увы, оно родилось в моей голове слишком рано. Но того требовали обстоятельства моей жизни. Если бы я придумал и предал огласке эту идею сейчас, все бы ухватились. А 30 лет назад даже передовым умам моя идея показалась нереальной. Но у меня заболел и скоропостижно умер от рака брат. Я разозлился. Потом стал напряженно думать, что я могу сделать для спасения людей, столкнувшихся с тем же. И когда, казалось, решение почти родилось, рак добрался до моей жены. В итоге лекарство носит ее имя.

— Какой это был рак?

— Это был рак груди. Препарат называется леакадин. Мою жену звали Леакадия. Благодаря тому, что я изобрел это лекарство — и втихаря мы им пользовались 15 лет, — она прожила на 18 лет больше отпущенного ей врачами срока.

— В чем принцип действия леакадина?

— Я исходил из того, что рак — это генное заболевание. Гены ответственны за злокачественные трансформации. Ген может быть поврежден или может быть индуцирован. То, что индуцирует все гены, которые вызывают эмбриональный рост, и блокирует дифференциацию генов, — это рак. 

В то время вся противоопухолевая терапия была предназначена для уничтожения опухолевых клеток, вместе с которыми часто погибали и здоровые. Но я думал, что это неправильно — очень токсично и приводит к тому, что сама терапия убивает организм наперегонки с раком. Я придумал способ точно метить пораженную опухолью клетку, давая шанс иммунной системе точно по ней бить. Действие леакадина основано на знании о том, что опухоль вытягивает из организма глюкозу и лактаты, закисляя пространство вокруг себя. И этим себя выдает. Мы «пришиваем» фальшивую аминокислоту и белок становится антигенным, распознается как чужеродный. Но лежит он на опухолевой клетке. Иммунная система синхронизируется и сенсибилизируется против «меченых» опухолевых клеток, заодно и против немеченых. И так это работает.

— То есть это препарат, настраивающий иммунную систему против опухоли? Это ведь то, что сегодня является самым передовым в онкологии.

— Да. Напомню, дело было 30 лет назад. И что же наши врачи? Провели кое-как клинические исследования на опухолях головного мозга, глиобластомах, астроцитомах четвертой стадии, в результате которых после курса применения леакадина опухоль сокращалась примерно на 35-40%, исчезали метастазы в ствол головного мозга. Но самое главное, не отмечалось роста опухоли около трех месяцев! Но это показалось недостаточным. Мы же не на 50% уменьшили опухоль! Значит — мало. А то, что времени, на самом деле, на клинические испытания не хватило, — это никого не волновало.

Так совпало, что это было время распада СССР, обрыва всех связей, всем было не до леакадина. Он был разрешен к использованию, но особо все эти годы не применялся. А теперь его уже никто и не производит. И все уже забыли, что есть такой леакадин. И спроса на него никакого нет. Это как с икрой: если ты в магазине икру не продаешь, никто не спрашивает ни саму икру, ни сколько она стоит.

— Слушайте, ну в ваших же руках было избавиться от всего этого гнета советской системы и стать большим ученым на Западе: вы стажировались в Мюнхене, вам там лабораторию предлагали. 

— Я патриот. Я и тогда считал, и сейчас считаю, что Латвия — моя родина. Чего это я буду в Германии работать? Я должен работать на свой народ. Когда у нас было с большой или маленькой буквы огромное отечество, я тоже не чувствовал себя отделенным от Советского Союза. Мы в нем жили, работали и совершали открытия.

— Но профессиональные перспективы ученого-химика разве были одинаковыми в СССР и в Германии?

— Ну, чего врать — конечно, нет. Да, карьера могла бы сложиться поудачнее. Но ко мне в Германию не выпускали жену и детей. Сравнима ли научная слава с правом на счастье, с возможностью жить со своей семей? Не знаю. Я не жалею о том, какой выбор сделал. В конечном итоге, десять месяцев, что я провел в Германии, были десятью месяцами во славу Советского Союза: десять публикаций в лучших журналах мира.

— О чем вы сейчас мечтаете профессионально?

— Думаю, что успею сделать еще один новый противоопухолевый препарат по совершенно другому механизму действия, которого тоже нет нигде в мире сегодня. И который, я думаю, будет контролировать 40-50% опухолей разной этиологии, разного генеза. Причем безопасно.

— Тоже иммунный препарат?

— Это не будет иммунным препаратом, это будет препарат, который скорригирует повреждения, которые имеют энергоснабжение или энергопроизводство в опухоли клетки. Как видите, это очень близко к исследованиям всей моей жизни. Только вот деньги где взять на это?

— Милдронат не приносит дохода? 

— Ну, это вопрос близкого будущего. Сейчас Grindex будет внедрять следующее поколение милдроната, которое мы для него придумали. Он вряд ли будет применяться спортсменами, но, скорее всего, у всех инфарктников будет лекарством номером один. Представляете, лекарством для лечения самого инфаркта!

Основной принцип сработал: мы изобрели новую молекулу, которая более эффективно и, главное, очень быстро работает. Примерно через два часа после инфаркта он существенно сокращает площадь повреждения. Представляете? Такого препарата пока нигде в мире нет. Кроме того — и это самое невероятное — новому поколению милдроната будет подконтролен еще и инсульт.

Так что мне жаль тех, кто страдает из-за инсинуаций, которые разводят медиа вокруг милдроната, мне жаль спортсменов, которые совершенно несправедливо пострадали из-за всей этой возни. Препарат не станет токсичным или вредным только потому, что об этом вдруг сказали по телевидению или напечатали в газете. Мне жаль, что все это случилось. Но мы будем двигаться дальше. У меня, как я вам сказал, есть еще несколько незавершенных дел, связанных с новыми изобретениями.