Оксалиплатин побочные действия после химиотерапии
Содержание
Структурная формула
Русское название
Оксалиплатин
Латинское название вещества Оксалиплатин
Oxaliplatinum (род. Oxaliplatini)
Химическое название
[(1R,2R)-1,2-Циклогександиамин-N,N’][оксалато(2)-O,O’]платина
Брутто-формула
C8H14N2O4Pt
Фармакологическая группа вещества Оксалиплатин
- Алкилирующие средства
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
61825-94-3
Характеристика вещества Оксалиплатин
Порошок белого или почти белого цвета. Содержит платину, атом которой образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном.
Фармакология
Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее.
Биотрансформируется с образованием водных производных, взаимодействующих с нитями ДНК (формируют связи внутри одной нити или между нитями двойной спирали) и нарушающих ее синтез. Обладает широким спектром цитотоксичности in vitro и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, в т.ч. при устойчивости к цисплатину. Не вызывает перекрестной резистентности с другими производными платины.
Биотрансформируется с образованием активных метаболитов (не определяется в плазме к концу 2-часового введения в дозе 85 мг/м2), быстро распределяется в тканях. Объем распределения — 330 ± 40,9 л. Экскретируется преимущественно почками, к пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче (менее 3% в кале). Свободная платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч. Клиренс составляет 17,55 ± 2,18 л/ч. При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение Cl оксалиплатина (до 9,95±1,91 л/ч) и объем распределения (до 241,9±36,1 л). Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины еще не изучено.
Применение вещества Оксалиплатин
Адъювантная терапия колоректального рака III стадии (C по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли, в комбинации с фторурацилом/фолиниевой кислотой. Диссеминированный колоректальный рак в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом/фолиниевой кислотой. Рак яичников в качестве 2-й линии терапии.
Противопоказания
Гиперчувствительность (в т.ч. к другим препаратам, содержащим платину), миелосупрессия (число нейтрофилов <2·109/л и/или тромбоцитов <100·109/л), периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения, выраженное нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), беременность, кормление грудью.
Ограничения к применению
У больных с умеренной степенью нарушения функции почек перед применением оксалиплатина следует взвесить отношение польза/риск (в связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA — D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия вещества Оксалиплатин
Со стороны органов ЖКТ: понижение аппетита, тошнота, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, диарея, нарушение функции печени.
Со стороны нервной системы и органов чувств: общая слабость, головная боль, головокружение, сонливость, судороги, периферическая сенсорная нейропатия (парестезия верхних и нижних конечностей), дизестезия периоральной области, верхних дыхательных путей и ЖКТ, нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия (лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия), кровотечения и кровоизлияния.
Прочие: гипертермия, развитие инфекций, сыпь, гиперемия лица, пневмосклероз, инфильтрация легких, нарушение половой функции, тератогенность, эмбриотоксичность, аллергические реакции, в т.ч. анафилактоидные.
Взаимодействие
Фармацевтически несовместим с солями алюминия (образуется осадок и ослабляется эффективность). Несовместим с растворами солей (щелочными), содержащими хлориды, и другими препаратами в одной и той же инфузионной системе (особенно с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой). Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Потенцирует нейротоксическое действие других противоопухолевых средств, миелосупрессию, индуцированную миелотоксичными препаратами и лучевой терапией. Совместим в комбинациях с другими противоопухолевыми препаратами, включая 5-фторурацил (синергическое цитотоксическое действие).
Передозировка
Симптомы: усиление побочных эффектов.
Лечение: симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия; мониторинг жизненно важных функций.
Пути введения
В/в.
Меры предосторожности вещества Оксалиплатин
Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры и средства для диагностики и лечения возможных осложнений, купирования анафилактоидных реакций. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня форменных элементов крови, проведение полного неврологического обследования. Число тромбоцитов перед последующим курсом должно быть более 50·109/л, лейкоцитов 2·109/л, при более выраженном угнетении костного мозга лечение следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности.
При развитии реакции транссудации (возможно проявление кожно-нарывного действия) инфузию следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часового введения развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующее введение следует проводить в течение 6 ч. Если болезненная парестезия или функциональные нарушения сохраняются до следующего цикла, лечение следует прекратить. Неврологические расстройства исчезают более чем у 75% больных в течение первых месяцев после окончания лечения.
С целью купирования диспептических явлений (тошнота, рвота) необходимо назначение антиэметиков. В случае развития диареи необходимо увеличить потребление жидкости. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Такие пациенты должны с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, им необходимо с осторожностью проводить стоматологические вмешательства; следует осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Необходимо исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения рекомендуется использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.). При использовании в комбинации с фторопиримидинами вводится перед ними.
Особые указания
Нельзя применять неразбавленные растворы. Раствор с признаками выпадения осадка не пригоден для использования и должен быть уничтожен. Инфузионную систему после введения оксалиплатина следует промыть перед использованием для введения других препаратов.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти
Торговые названия
Фармакологическая группа: препараты химиотерапии; противоопухолевые препараты; противоопухолевые препараты на основе платины
Торговые наименования: Элоксатин
Правовой статус: отпускается только по рецепту (США)
Применение: внутривенное
Биодоступность: полная
Период полураспада ~ 10 — 25 минут
Выделение: почки
Формула: C8H14N2O4Pt
Мол. масса: 397.2858 г / моль
Оксалиплатин, реализуемый компанией Sanofi под торговым наименованием Eloxatin, является противоопухолевым средством на основе платины, используемым в химиотерапии рака.
Описание действия
Комплексное соединение платины с 1,2-диаминоциклогексаном и оксалатной группой. In vitro проявляет широкий спектр цитотоксического действия, а также противоопухолевую активность на различных моделях опухолей, в том числе рака толстой и прямой кишки у человека, а также на других моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. Проявляет синергическое цитотоксическое действие с 5-фторурацилом. Гидратированные производные, образующиеся в процессе биотрансформации оксалиплатина, ингибируют синтез ДНК, создавая внутри- и межцепочечные перекрестные сшивки в ДНК. Оксалиплатин подвергается биотрансформации в организме с образованием многочичленных цитотоксических метаболитов (производные монохлор-, дихлор-, дигидрат-, диаминоциклогексана), а также многочисленных неактивных сопряженных соединений. t1/2β -16,8 ч. В момент окончания инфузии 15% платины находится в крови, а 85% проникает в ткани или выводится с мочой. Оксалиплатин необратимо связывается с эритроцитами и альбуминами плазмы — t1/2 сохранения в них приблизительно равен естественному периоду трансформации эритроцитов или альбуминов. Отсутствует информация о накоплении препарата в ультрафильтрате плазмы. Устойчивое состояние в этом матриксе достигается после первого применения препарата. После 5 дней 54% дозы обнаруживалось в моче, а <3% в кале.
Показания применения Оксалиплатина
В комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой: лечение колоректального метастатического рака, адъювантная терапия рака толстого кишечника III стадии (Duke C) после полной резекции первичной опухоли.
Противопоказания
Известная гиперчувствительность к оксалиплатину, симптомы миелосупрессии (нейтрофилы <2000/мкл и/или число тромбоцитов <100 000/мкл) или периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями, наблюдающиеся перед первым циклом терапии, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), период лактации. С осторожностью следует применять у пациентов с умеренной почечной недостаточностью — в каждом индивидуальном случае необходимо оценить соотношение пользы и риска, тщательно отслеживать функцию почек и корректировать дозу в зависимости от развития побочных эффектов. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с известной гиперчувствительностью к другим соединениям платины; в случае развития реакции, напоминающей анафилактическую, необходимо немедленно прекратить инфузию, назначить соответствующую терапию и никогда больше не применять оксалиплатин. В случае развития кровоизлияния следует немедленно прекратить инфузию и применить местное симптоматическое лечение. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет проявления нейротоксического действия оксалиплатина, особенно в случае параллельного применения других препаратов, обладающих нейротоксическим действием. Перед каждым применением препарата и периодически после его применения необходимо проводить неврологическое обследование. У пациентов, у которых в течение внутривенной инфузии, длящейся два часа, или через несколько часов после нее появились острые нарушения чувствительности в горле и гортани, следующая инфузия должна длиться >6 часов. В случае появления симптомов со стороны нервной системы (парестезии, дизестезия) необходимо изменить дозу. В случае появления тошноты и рвоты следует применять сильные противорвотные препараты в профилактических или терапевтических целях. Тяжелая диарея и рвота могут приводить к обезвоживанию, развитию паралитической кишечной непроходимости или непроходимости другого типа, гипокалиемии, метаболического ацидоза или почечной дисфункции. Перед началом терапии и перед каждым последующим циклом следует делать анализ периферической крови с лейкоцитарной формулой; если число нейтрофилов <1500/мкл или тромбоцитов <50 000/мкл, необходимо отложить введение препарата до момента, пока показатели не придут в норму. В случае наличия воспаления слизистой оболочки, а также стоматита с или без нейтропении необходимо отложить введение следующей дозы до устранения симптомов воспаления или увеличения числа нейтрофилов> = 1500 / мкл. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом необходимо соблюдать правила корректировки дозы в зависимости от симптомов токсического действия 5-фторурацила. В случае появления симптомов со стороны дыхательного тракта (сухой кашель, одышка, хрипы, легочные инфильтраты) необходимо прекратить применение оксалиплатина до момента пока не будет исключена возможность наличия интерстициального заболевания или легочного фиброза. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития после прохождения курса терапии необратимых симптомов периферической сенсорной нейропатии. В случае получения аномальных результатов функциональных печеночных проб или развития портальной гипертензии следует принимать во внимание возможность развития в очень редких случаях сосудистых заболеваний печени, вызванных приемом препаратов.
Лекарственное взаимодействие
В исследованиях in vitro не было выявлено вытеснение оксалиплатина из соединений с белками эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия.
Побочные эффекты
Очень часто: инфекции, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, аллергические реакции, анорексия, аномальная концентрация глюкозы и натрия в крови, гипокалиемия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, нарушения вкуса, головная боль, носовое кровотечение, одышка, кашель, тошнота, диарея, рвота, стоматит, воспаление слизистых оболочек, боль в животе, запор, кожные заболевания, алопеция, боль в спине, усталость, лихорадка, слабость, боль, реакция в месте инъекции, повышение уровня печеночных ферментов, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и билирубина в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника). Часто: ринит, инфекции верхних дыхательных путей, фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, обезвоживание, депрессия, бессонница, головокружение, воспаление двигательных нервов, менингизм, конъюнктивит, нарушения зрения, кровотечения, приливы, гематурия, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, ректальное кровотечение, икота, боль в грудной клетке, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, шелушение кожи (ладонно-подошвенный синдром), сыпь (в том числе эритема), повышенное потоотделение, изменения в области ногтей, боли в суставах, боль в костях, болезненное, затрудненное мочеиспускание, нарушение частоты мочеиспускания, повышение уровня креатинина в крови, снижение массы тела (при лечении колоректального рака с метастазами). Нечасто: метаболический ацидоз, нервозность, ототоксичность, кишечная непроходимость, обструкция кишечника. Редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия, дизартрия, обратимое снижение остроты зрения, дефекты поля зрения, неврит зрительного нерва, глухота, интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, колит. Очень редко: синдром непроходимости печеночных протоков, острая тубулоинтерстициальная нефропатия, приводящая к острой почечной недостаточности. Подробная информация касающаяся побочных эффектов – см. регистрационные материалы производителя.
Беременность и лактация
Категория D. Не применять во время беременности. Пациенты репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев (женщины) или 6 месяцев (мужчины) после завершения терапии. Во время терапии оксалиплатином нельзя кормить грудью. Оксалиплатин может вызывать необратимое бесплодие.
Способ применения и дозы
Взрослые. Вспомогательная терапия при раке толстого кишечника — 85 мг/м2 п.т. раз в 2 недели на протяжении 12 циклов, лечение рака толстой и прямой кишки — 85 мг/м2 п.т. раз в 2 недели; дозу необходимо скорректировать в зависимости от переносимости препарата. В случае развития симптомов со стороны нервной системы (парестезии, дизестезия) следует скорректировать дозу в зависимости от их тяжести и продолжительности: тяжелые симптомы, длящиеся > 7 дней или удерживающаяся до следующего курса терапии гипералгезия без функциональных нарушений — снизить следующую дозу до 65 мг/м2 п.т. (при лечении рака толстой и прямой кишки с метастазами), или 75 мг/м2 п.т. (при адъювантной терапии рака толстого кишечника); удерживающиеся до следующего цикла гипералгезия и функциональные расстройства — прекратить применение оксалиплатина; исчезновение симптомов после прекращения применения оксалиплатина — можно рассмотреть необходимость повторного начала лечения. В случае развития диареи 4 степени, нейтропении 3 или 4 степени (<1000/мкл), тромбоцитопении (<50 000/мкл), следует снизить дозу оксалиплатина до 65 мг/м2 п.т. (при лечении рака толстой и прямой кишки), или 75 мг/м2 п.т. (при адъювантной терапии рака толстой кишки) и снизить до необходимого уровня дозу 5-фторурацила. Нет необходимости в регулировании дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью или у пациентов пожилого возраста. После разведения в 5% растворе глюкозы препарат следует вводить в центральную или периферическую вену в виде внутривенной инфузии, длящейся 2-6 часов, всегда перед введением производных фторопиримидинов (например, 5-фторурацил). Не следует применять у детей.
Примечания
В результате применения оксалиплатина повышается риск развития головокружения, рвоты, тошноты и других неврологических симптомов, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механическое оборудование. При применении оксалиплатина существует умеренный риск развития рвоты; рекомендуется в качестве профилактики применять антагонист серотонинового рецептора и дексаметазон. Приготовленный для введения раствор при температуре 2-8°С сохраняет стабильность в течение 48 ч, а при температуре 25°С — в течение 24 часов; но рекомендуется готовить препарат непосредственно перед введением. Не замораживать. Защищать от света. Не вводить неразбавленный раствор. Не применять оснащение для инъекций, содержащее алюминий. Разбавлять только 5% раствором глюкозы, не использовать раствор NaCl или другие растворы, содержащие хлориды. Не смешивать с веществами, имеющими щелочную реакцию, особенно с 5-фторурацилом, препаратами фолиевой кислоты, содержащими в качестве наполнителя трометамол, или солями трометамола в других препаратах. Препарат следует применять только в специализированных онкологических отделениях под руководством медицинского онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
История
Оксалиплатин был разработан в 1976 году в университете города Нагоя профессором Есинори Кидани, которому в 1979 году был выдан патент США 4169846. Лицензия на Оксалиплатин впоследствии была приобретена компанией Debiopharm, и препарат был доработан в качестве средства для лечения распространенного колоректального лечения рака. В 1994 году Debio отдала лицензию на препарат компании Sanofi-Aventis. В 1996 году препарат был одобрен в Европе (первоначально во Франции) и в 2002 году получил утверждение от FDA США. В августе 2009 года генерик Оксалиплатина был впервые одобрен в США. В 2010 году Sanofi востановила эксклюзивный патент на препарат до августа 2012 года.
Структура и механизм действия
Соединение содержит плоский кусочек платины в центре. В отличие от Цисплатина и Карбоплатина, Оксалиплатин содержит бидентатный лиганд 1,2-диаминоциклогексан на месте двух монодентатных лигандов аммиаката. Он также содержит группу бидентат оксалата.
В соответствии с исследованиями в естественных условиях (in vivo), Оксалиплатин воздействует на рак толстой кишки, проявляя нецелевые цитотоксические эффекты. Как и в другие соединения платины, его цитотоксичность является результатом ингибирования синтеза ДНК в раковых клетках. В частности, Оксалиплатина формирует и интер- и интра- поперечные связи в ДНК, которые предотвращают репликацию и транскрипцию ДНК, вызывая гибель клеток.
Клиническое применение
Оксалиплатин применяется для лечения колоректального рака, как правило, в сочетании с фолиновой кислотой и фторурацилом (такую комбинацию называют FOLFOX). Оксалиплатин можно сравнить с другими соединениями платины, используемыми для лечения распространенного рака, такими как Цисплатин и Карбоплатин.
Расширенный колоректальный рак
В клинических исследованиях было показано, что Оксалиплатин сам по себе имеет не сильно выраженную активность против распространенного колоректального рака. По сравнению с фторурацилом и фолиевой кислотой, принимаемым по схеме de Gramont, прием FOLFOX4 не вызывал значительного увеличения показателей общей выживаемости, но улучшал показатели выживаемости без прогрессирования заболевания, первичной конечной точки рандомизированного исследования фазы III.
Адъювантная терапия колоректального рака
После проведения клинической радикальной резекции колоректального рака, химиотерапии на основе Фторурацила и фолиновой кислотой снижает риск рецидива рака. Это преимущество является клинически значимым, если рак распространился на локорегионарные лимфатические узлы (стадия III, Dukes C). Добавление к такому лечению оксалиплатина улучшает показатели выживаемости без рецидива, однако данные по общей выживаемости еще не были опубликованы в полном объеме.
В том случае, если рак не распространился на локорегионарные лимфатические узлы (стадия II, Dukes B), эффективность химиотерапии является спорной, и решение о применении адъювантной химиотерапии должно быть тщательно оценено. Пациент должен понимать действительные преимущества и возможные побочные токсические эффекты лечения. Это тем более актуально, если онколог предлагает лечение с использованием Оксалиплатина.
Побочные эффекты
Побочные эффекты Оксалиплатина могут потенциально включать в себя:
Нейротоксичность, приводящую к периферической невропатии, вызванной химиотерапией, прогрессивное, продолжительное и часто необратимое покалывающее онемение, интенсивную боль и повышение чувствительности к холоду, начиная с пальцев рук и ног, а иногда включая конечности целиком, часто проблемы с проприоцепцией.
Усталость
Тошнота, рвота или диарея
Нейтропения (низкое количество белых кровяных клеток)
Ототоксичность (потеря слуха)
Экстравазация, в случае утечки Оксалиплатина из инфузионной вены, может привести к серьезным повреждениям соединительной ткани.
Гипокалиемия (низкий уровень калия в крови), которая чаще встречается у женщин, нежели у мужчин.
Кроме того, у некоторых пациентов могут наблюдаться аллергические реакции на платиносодержащие препараты. Чаще встречается у женщин.
Оксалиплатин обладает меньшей ототоксичностью и нефротоксичностью, по сравнению с Цисплатином и Карбоплатином.
Патентная информация
Элоксатин имеет патенты с номерами 5338874 (истекает в 7 апреля 2013 года), 5420319 (истекает 8 августа 2016 года) , 5716988 (истекает 7 августа 2015 года) и 5290961 (истекает 12 января 2013 года). Эксклюзивный код I-441, срок действия которого истек 4 ноября 2007, использовался для комбинации с инфузией 5-FU/LV для адъювантной терапии больных раком толстой кишки стадии III, прошедших полное удаление первичной опухоли – на основе улучшении показателей выживаемости без заболевания. Улучшения в показателях общей выживаемости после 4 лет продемонстрированы не были. Эксклюзивный код NCE, на новое химическое соединения, истек 9 августа 2007 года.