Основным противопоказанием к назначению изониазида является
Содержание
Структурная формула
Русское название
Изониазид
Латинское название вещества Изониазид
Isoniazidum (род. Isoniazidi)
Химическое название
Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты
Брутто-формула
C6H7N3O
Фармакологическая группа вещества Изониазид
- Другие синтетические антибактериальные средства
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
54-85-3
Характеристика вещества Изониазид
Противотуберкулезное средство. Гидразид изоникотиновой кислоты, структурный аналог витамина В6. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно — в этиловом спирте, очень мало — в хлороформе, практически нерастворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14.
Фармакология
Фармакологическое действие — антибактериальное, бактерицидное, противотуберкулезное.
Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).
Хорошо абсорбируется из ЖКТ (прием во время еды снижает всасывание), может подвергаться значительной биотрансформации при «первом прохождении» через печень. Cmax достигается через 1–3 ч и при приеме 300 мг составляет 3–7 мкг/мл, эффективная концентрация сохраняется в течение 6–24 ч после перорального приема. Связывание с белками плазмы очень низкое (0–10%). Объем распределения — 0,57–0,76 л/кг. Присутствует в эффективных концентрациях во многих тканях (включая участки казеозного некроза) и биологических жидкостях, в т.ч. плевральной и асцитической, мокроте, слюне. Проходит через ГЭБ, в спинно-мозговой жидкости его концентрация составляет примерно 20% таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени: ацетилируется N-ацетилтрансферазой до фармакологически неактивного N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин (оказывает гепатотоксичное действие). Скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р450: среди пациентов различают «быстрых инактиваторов» (выделение менее 10% активного вещества с мочой в течение суток), у которых Т1/2 составляет 1 ч, и «медленных инактиваторов» (выделение более 10% активного вещества), у которых относительно мало N-ацетилтрансферазы и Т1/2 составляет около 3 ч. «Быстрым инактиваторам» может потребоваться несколько большая доза для поддержания эффективной концентрации в крови. Индивидуальная скорость ацетилирования существенно не влияет на эффективность изониазида при ежедневном приеме, но может уменьшать антимикобактериальную активность при его прерывистом (1–2 раза в неделю) введении. У новорожденных Т1/2 удлиняется до 7,8–19,8 ч (вследствие незрелости ферментных систем печени). Выводится почками (75–95%), преимущественно в виде неактивных метаболитов (N-ацетилизониазид, 93 и 63% у «быстрых» и «медленных» инактиваторов соответственно, и изоникотиновая кислота), в небольших количествах — с фекалиями. При Cl креатинина <10 мл/мин и при нарушении функции печени возрастает риск токсичности. При гемодиализе удаляются значительные количества изониазида (в течение 5 ч — до 73%); эффективность перитонеального диализа ограничена.
Проходит через гематоплацентарный барьер, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих таковые в сыворотке крови матери. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К) у плода, в дальнейшем может приводить к задержке психомоторного развития у ребенка. В опытах на животных показано эмбриотоксическое действие. Проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с концентрацией в плазме крови. Ребенок получает 0,75–2,3% дозы, принятой матерью; возможно возникновение гепатита и периферических невритов. В исследованиях на животных показана большая частота возникновения опухолей легких на фоне введения изониазида, у человека канцерогенных и онкогенных свойств не выявлено.
У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6% пациентов, в сравнении с 0,3% — люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В6, преимущественно у взрослых.
Применение вещества Изониазид
Туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, в комбинации с другими ЛС); первичная и вторичная химиопрофилактика инфицированных и контактных по туберкулезу людей.
Противопоказания
Гиперчувствительность, в т.ч. к этионамиду, пиразинамиду, Ниацину (никотиновая кислота) и другим сходными по химической структуре ЛС, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит (в т.ч. в анамнезе), тяжелая печеночно-почечная недостаточность, психические заболевания, выраженный атеросклероз, заболевания зрительного и периферических нервов, токсический гепатит в анамнезе, связанный с приемом изониазида или его производных (фтивазид, метазид, опиниазид), флебит (в/в введение).
Ограничения к применению
Дозы выше 10 мг/кг/сут: беременность, кормление грудью, порфирия, психоз в анамнезе, алкоголизм, легочно-сердечная недостаточность III стадии, артериальная гипертензия II и III стадии, ИБС, распространенный атеросклероз, заболевания нервной системы, бронхиальная астма, псориаз, экзема (в фазе обострения), гипотиреоз, острый гепатит, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности применение возможно только по строгим показаниям, при сопоставлении предполагаемой пользы для матери и риска для плода (следует применять в дозах до 10 мг/кг/сут).
Категория действия на плод по FDA — C.
На время лечения рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.
Побочные действия вещества Изониазид
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, инсомния, энцефалопатия, эйфория, амнезия, неврит или атрофия зрительного нерва, периферический неврит и полиневрит, парестезия, паралич конечностей, судороги, в т.ч. генерализованные, учащение судорожных припадков у больных эпилепсией, интоксикационный психоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, повышение системного и легочного АД, усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов, боль в области сердца, стенокардия; агранулоцитоз, гемолиз (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения.
Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, продромальные симптомы гепатита (потеря аппетита, тошнота или рвота, необычная усталость или слабость), повышение активности печеночных трансаминаз, токсический гепатит.
Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия, меноррагия, дисменорея.
Аллергические реакции: эозинофилия, кожная сыпь.
Прочие: мышечные подергивания, атрофия мышц, лихорадка, «кушингоид», гипергликемия, лихорадка, флебит (при в/в введении).
Взаимодействие
Антациды, особенно алюминийсодержащие, уменьшают всасывание изониазида. Усиливает (взаимно) эффект других противотуберкулезных препаратов. При одновременном приеме со стрептомицином замедляется выведение почками обоих ЛС, с рифампицином — возрастает риск гепатотоксичности. Гепатотоксичность потенцируется изофлураном. Витамин B6 и глутаминовая кислота уменьшают вероятность побочных эффектов, ингибиторы МАО — увеличивают. Подавляет метаболизм, увеличивает концентрацию в плазме и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, теофиллина, бензодиазепинов, карбамазепина, этосуксимида; снижает концентрацию кетоконазола. Усиливает токсические эффекты циклосерина, дисульфирама, энфлурана, фенитоина, парацетамола и других ЛС, оказывающих гепато- и нейротоксическое действие.
Передозировка
Симптомы: вялость, головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, зрительные галлюцинации, невнятная речь, дезориентация, гиперрефлексия, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, судороги, ступор, кома, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия.
Лечение: ИВЛ, в/в барбитураты короткого действия, в/в витамин В6 (в дозе, эквивалентной принятой дозе изониазида; если доза неизвестна, вводят по 5 г витамина В6 в виде 5% водного раствора каждые 5–30 мин до прекращения судорожных припадков или восстановления сознания), натрия бикарбонат (при развитии метаболического ацидоза), диазепам, тиопентал натрий, после прекращения судорог — промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, осмотические диуретики, форсированный диурез, гемодиализ; при невозможности проведения гемодиализа — перитонеальный диализ одновременно с форсированным диурезом.
Пути введения
Внутрь, в/м, в/в, внутрикавернозно, ингаляционно.
Меры предосторожности вещества Изониазид
Тяжелый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 1/1000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20% пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита (усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота). Если симптомы и признаки нарушения функции печени (в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз) обнаруживаются, препарат сразу отменяют, т.к. при продолжении приема возможно более серьезное поражение печени. Возобновляют лечение после нормализации показателей.
При появлении симптомов нарушения зрения на фоне лечения требуется немедленное, а в дальнейшем — регулярное офтальмологическое обследование (для своевременной диагностики поражения зрительного нерва).
Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.
Лечение изониазидом следует сочетать с приемом витамина В6 (внутрь 60–100 мг через 2 ч после инъекции изониазида, или в/м 100–150 мг/сут через 30 мин после инъекции), глутаминовой кислоты (1–1,5 г/сут), витамина В1 (в/м 1 мл 5% раствора тиамина хлорида или 1 мл 6% раствора тиамина бромида) и натриевой соли АТФ с целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы.
Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, принимать изониазид не менее чем за 1 ч до приема антацидов.
Употребление в пищу сыра (швейцарский и др.), рыбы (тунец и др.) и некоторых других продуктов на фоне приема изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти
Связанные новости
- Рост туберкулеза с лекарственной устойчивостью
Торговые названия
Туберкулез является довольно опасным заболеванием, которое может поражать многие органы человека, в том числе и легкие, и является причиной развития тяжелых осложнений, приводящих к смерти таких больных. К сожалению, на сегодняшний день оно до сих пор не побеждено, более того, частота его в странах СНГ даже возрастает.
Но на сегодняшний день уже существуют специфические противотуберкулезные препараты, в частности, Тубазид, которые позволяют сравнительно успешно противодействовать этой патологии.
- Показания к применению
- Побочные действия
Обзор и характеристика препарата
Изониазид относится к классу противотуберкулезных препаратов. По своей химической структуре он является гидразидом изоникотиновой кислоты. Данное соединение удалось синтезировать еще в двадцатом веке, а его широкое клиническое использование началось в пятидесятых годах. Он применялся для лечения туберкулеза, особенно активных его форм, так как обладал достаточно высокой степенью активности.
Лекарство выпускается во многих формах, позволяющих применять его внутрь, внутривенно, внутримышечно, внутрикавернозно и даже ингаляционно.
Поскольку, зачастую, лечение занимает длительное время, то таблетки изониазид являются очень удобными в применении, так как позволяют пациентам принимать лекарство дома, легко контролируя дозу и время приема. Кроме того, они получают возможность принимать лекарство без посторонней помощи, что облегчает процесс лечения.
Выпускается препарат в виде таблеток массой 0,1, 0,2 и 0,3 грамма, благодаря чему можно точно дозировать количество действующего вещества, которое пациент получает во время разового приема Изониазида. Хранить его лучше в плотно закрытой емкости в месте, которое защищено от попадания прямых солнечных лучей.
Вещество хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а концентрация, обеспечивающая его терапевтическое действие, достигается в крови уже через 1-4 часа после приема. Метаболизируется он в печени, где происходит его инактивация с помощью цитохрома Р 450.
Инактивированное вещество выводится, преимущественно, почками. Вычисляя уровень активного гидразида в составе мочи, врач может определить степень инактивации лекарства организмом, на основе чего можно коррегировать разовую и суточную дозу, достигая максимально эффективного режима приема.
Бактериостатическая концентрация (такое количество препарата, при котором останавливается размножение и жизнедеятельность микобактерий) в крови сохраняется в течение 6-24 часов после принятия разовой дозы лекарства. Также оно хорошо проникает сквозь гематоэнцефалический барьер и в другие ткани, равномерно распределяясь по организму.
Суточная доза составляет от 5 до 15 мг препарата на килограмм массы тела пациента. Принимать его следует 1-3 раза в сутки, желательно после еды. Разумеется, что суточную дозу каждому пациенту подбирают индивидуально, учитывая его возраст, сопутствующие заболевания, форму и распространенность основной патологии, переносимость и степень инактивации лекарственного вещества в организме.
Механизм действия
В организме препарат Изониазид воздействует на клетки микобактерий, вызывая угнетение синтеза миколевых кислот, которые являются структурной основой их клеточных стенок. При этом лекарство действует на микобактерии, находящиеся в состоянии размножения, замедляя этот процесс, и препятствуя образованию новых клеток, вызывая бактерицидный эффект. На клетки, находящиеся в спокойствии, в которых процесс деления в данный момент не происходит, препарат оказывает бактериостатически.
Механизм действия основан на его способности ингибировать РНК-полимеразы, которые учавствуют в процессе транскрипции генетической информации из ядра. Таким образом, становится невозможным процесс биосинтеза молекул, поскольку рибосомы, где происходит этот процесс, не могут взаимодействовать напрямую с молекулой ДНК, а синтез РНК блокируется под действием Изониазида.
Поэтому данное средство является одним из основных препаратов от туберкулеза. Он входит в состав первой линии медикаментозной терапии, так как обладает крайне выраженной активностью против возбудителей туберкулеза. Он может действовать как на возбудителей, расположенных вне клетки, так и на микобактерии, которые находятся внутри клетки и являются недоступными для других средств.
Данный препарат имеет механизм действия, характерный для препаратов, называемых антибиотиками – блокирует синтез необходимых бактерии биомолекул, что приводит к гибели возбудителя и стабилизации его размножения.
Однако, несмотря на это, иногда его относят к специальному подклассу антибиотиков – противотуберкулезные средства. При этом на другие виды бактерий препарат не воздействует, что и отличает его от классических антибиотиков, которые обладают достаточно широкими спектрами противомикробной активности. Это связано с тем, что он обладает чрезвычайно высокой эффективностью именно против микобактерий туберкулеза, что делает его специфичным препаратом с крайне узким спектром применения.
Также лекарство такого рода всегда имеют побочные эффекты, которые не позволяют применять их без крайней необходимости и без четких показаний. Поэтому нельзя использовать данное вещество как антибиотик при обычных бактериальных заболеваниях, и тем более нельзя принимать его без назначения лечащего врача.
Показания к применению
Поскольку данный препарат наиболее эффективно воздействует на микобатерию, то его основное применение – лечение различных форм туберкулеза. Благодаря своему механизму действия и способности проникать через клеточные стенки, лекарство обеспечивает подавление патогенных микроорганизмов независимо от места их локализации, фазы митотического цикла и особенностей окружающих тканей.
Данный препарат можно использовать при всех формах туберкулеза:
-
Первичном туберкулезном комплексе. - Милиарном туберкулезе.
- Диссеминированных формах.
- Очаговом поражении.
- Инфильтративных поражениях.
- Внелегочных локализациях болезни.
Следует заметить, что наиболее эффективно назначение Изониазида на ранних сроках болезни, когда он оказывает наиболее сильный эффект на патогенные бактерии.
Это связано с тем, что именно в начале заболевания происходит наиболее активное размножение возбудителя, во время которого они наиболее чувствительны к действию Изониазида. Также важен тот факт, что на начальных этапах сравнительно малый процент возбудителя проникает внутрь клеток, из-за чего для их уничтожения хватает меньшей концентрации лекарства.
Возможные противопоказания у взрослых и детей
Данное лекарственное средство может оказывать довольно выраженное токсичное влияние на органы и системы, назначать его следует с осторожностью. Его не рекомендуется назначать людям, страдающим от эпилепсии, так как Изониазид обладает способностью проникать сквозь гематоэнцефалический барьер, способствуя возникновению новых приступов. Механизм данного побочного действия до конца не изучен.
Также следует избегать принятия Изониазида людьми, которые перенесли полиомиелит, а также другие заболевания центральной или периферической нервной системы, так как кроме способности вызывать эпилептические приступы он обладает нейротоксическим действием. И если у здоровых людей организм может компенсировать данное влияние, то у людей, перенесших патологии нервной системы, ее компенсаторные механизмы уже исчерпаны.
Токсичность препарата может оказывать негативное влияние на почки, способствуя их поражению и снижению фильтрационной способности, в результате чего у пациентов со временем развивается почечная недостаточность, которая может стать причиной смерти. Таким образом, больным, страдающим от болезней почек разного генеза, не стоит принимать данный препарат.
Другим органом, страдающим от Изониазида, является печень. Это связано с тем, что именно в печени происходит метаболизирование и инактивация активных молекул лекарства, в результате чего могут гибнуть печоночные клетки (гепатоциты).
Поэтому во-первых, заболевания печени являются противопоказанием к его назначению, а, во-вторых, данное лекарственное средство нельзя принимать вместе со спиртными напитками, так как алкоголь потенциирует токсичное действие лекарств, в частности, Изониазида на клетки печени.
Беременность не является прямым противопоказанием для назначения этого медикамента, однако, в данном случае не рекомендуется назначение дозировок, превышающих 10 мг/кг массы тела, так как если превысить ее, то в крови пациента создается концентрация лекарства, которая может проникать через гематоплацентарный барьер, и проникать в ткани плода.
Побочные действия
Изониазид, побочные действия которого являются, главным образом, результатом его токсичного воздействия на собственные клетки и ткани, вызывает, чаще всего, следующие нежелательные эффекты:
-
Головную боль. - Головокружение.
- Рвоту.
- Тошноту.
- Неприятные ощущения в проекции сердца.
- Аллергические кожные реакции.
Таким образом, даже здоровые люди могут страдать от негативного воздействия препарата на их нервную систему, что усугубляется в случае наличия перенесенных или хронических патологий данной системы. Если компенсаторные механизмы не в силах справится с этими эффектами, то у человека может наблюдаться развитие эйфорического состояния, бессонницы, и, в тяжелых случаях, разнообразных психозов.
В случае поражения периферической нервной системы могут наблюдаться воспалительные изменения периферических нервов (невриты), которые ведут к последующей атрофии мышц, вследствие расстройства их иннервации. У некоторых пациентов в результате применения Изониазида развивается лекарственный гепатит.
Практически все побочные эффекты исчезают после снижения разовой и суточной дозы, поэтому первое время всем пациентам рекомендуются внимательно следить за своим самочувствием, и сообщать лечащему врачу о его изменении.
Таким образом, обладая негативным влиянием на целый ряд органов и систем, Изониазид, показания к назначению которого являются довольно узкими, не должен применяться без указания лечащего врача. Пациенты должны ответственно подходить к лечению туберкулеза, так как невыполнение врачебных рекомендаций может привести к тяжелому вреду для здоровья.
Загрузка…