Пирфенидон инструкция побочные действия
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное средство. Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и на моделях легочного фиброза у животных (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β). Пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.
Уменьшает пролиферацию фибробластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).
Фармакокинетика
Процессы всасывания, значения концентраций в плазме крови и AUC зависят от лекарственной формы используемого препарата.
Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся Vd в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.]
В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1А2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitroи in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.
Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый.
После применения однократной дозы пирфенидона здоровыми добровольцами старшего возраста средний кажущийся терминальный T1/2 составлял примерно 2.4 ч. Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 ч. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.
В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени.
У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно метаболизировался до 5-карбокси-пирфенидона. AUCo-оо 5-карбокси- пирфенидона была значительно выше у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (р=0.009) и тяжелым нарушением функции почек (р<0.0001) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако расчетное количество накопленного метаболита в равновесном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный T1/2 у этих пациентов составляет только 1 -2 ч.
Показания активного вещества
ПИРФЕНИДОН
Идиопатический легочный фиброз у взрослых.
Режим дозирования
Для приема внутрь.
Применяется по специальной схеме.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: редко — агранулоцитоз.
Со стороны иммунной системы: нечасто — ангионевротический отек.
Со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия, снижение массы тела, часто — снижение аппетита.
Со стороны нервной системы и психики: очень часто — головная боль, головокружение, бессонница, часто — сонливость; дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы.
Со стороны дыхательной системы: часто — инфекции верхних дыхательных путей, одышка, кашель, продуктивный кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диспепсия, тошнота, диарея, рвота, гасроэзофагеально-рефлюксная болезнь; часто — боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота), абдоминальные боли, вздутие живота, метеоризм, ощущение дискомфорта, гастрит, запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности ACT, АЛТ, гаммаглутаминтрансферазы, редко — повышение концентрации билирубина в сыворотке совместно с повышением концентрации активности АЛТ и ACT.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, часто — реакции фоточувствительности, эритема, зуд, сухость кожи, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, часто — миалгия.
Общие реакции: очень часто — утомляемость, часто — астения, экстракардиальная боль в груди.
Прочие: часто — инфекции мочевыводящих путей; солнечный ожог.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к пирфенидону, одновременное применение флувоксамина, тяжелая (КК <30 мл/мин) почечная недостаточность, терминальная стадия болезни почек, требующая диализа, тяжелые нарушения функции печени, терминальная стадия болезни печени, курение, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.
С осторожностью: легкое или умеренное нарушение функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут;
одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2; умеренная (КК 30-50 мл/мин) почечная недостаточность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение у детей
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Применение у пожилых пациентов
Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов
Особые указания
У пациентов, получающих пирфенидон, отмечалось повышение активности АЛТ и ACT>3×ВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билирубина. Функциональные печеночные тесты (АЛТ, ACTи билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами 1 раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами 1 раз в три месяца. В случае значительного повышения активности печеночных трансаминаз дозу пирфенидона следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы.
Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии пирфенидоном. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днем, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
При применении пирфенидона возможно развитие головокружения и утомляемости, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работу с механизмами.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении пирфенидона и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1А2 с угнетающим влиянием на изоферменты CYP2C9, CYP2С19 и CYP2D6) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Данная комбинация проотивопоказана. Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии пирфенидоном и не принимать флувоксамин во время терапии пирфенидоном вследствие снижения клиренса пирфенидона. Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1А2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения пирфенидона с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1А2, требуется коррекция дозы пирфенидона. При необходимости следует отменить пирфенидон.
Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза/сут дозу пирфенидона следует корректировать. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пирфенидона и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут, а также при одновременном применении пирфенидона и умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.
Не следует применять пирфенидон с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1А2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2Е1).
Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.
Курение способно усиливать выработку печеночных ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1А2, в т.ч. курения, в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.
Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1А2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.
Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных комбинаций.
Эсбриет (Esbriet) используется для консервативного лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). В состав медикамента входит только одно действующее вещество — Пирфенидон.
В медицинской практике некоторых стран лекарство используют для терапии рубцов, фиброзной ткани и кожных язв. Препарат одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2011 году.
О производителе
Производством Esbriet занимается один из крупнейших поставщиков и разработчиков медикаментов — Catalent Pharma Solutions, LLC.
Владелец Регистрационного удостоверения — F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.
Особенности терапии пациентов
Капсулы Эсбриет применяются для лечения идиопатической интерстициальной пневмонии, которая вызывает прогрессирующий фиброз легких. Активное вещество обладает антифиброзными и противовоспалительными свойствами: при исследованиях на животных установлено разрастание соединительной ткани in vitro.
Esbriet снижает продукцию воспалительных медиаторов и уменьшает фибробласты пролиферации.
Инструкция по применению
Перед тем, как начать терапевтический курс, необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного средства. В ней раскрыты важные указания по лечению медикаментом. К тому же не стоит забывать о том, что консультация врача и индивидуальные рекомендации доктора имеют первостепенное значение в эффективности терапевтического курса.
Лекарственная форма
Эсбриет выпускается в виде твердых желатиновых капсул, размер № 1. На капсуле присутствует коричневая надпись PFD 267 mg. Допустимо колебание цвета от белого до бледно-желтого.
Описание и состав
Одна капсула содержит:
- активное вещество: Pirfenidone — 267 мг;
- дополнительные компоненты: croscarmellose sodium — 26,5 мг, МКЦ — 24 мг, Povidone К29/32 — 6 мг, Magnesium stearate — 1,5 мг;
- оболочка (75 мг): крышка, корпус — титановые белила (2.91%), желатин (до 100%);
- коричневая надпись на крышке: schellak, краситель черная закись железа, красная железная окалина, железа оксид желтый;
- возможно использование других чернил идентичного состава.
Фармакологическая группа
Иммунодепрессивное средство, Код АТХ L04A X05.
Фармакодинамика
Механизм действия
ИЛФ — заболевание легких, которое манифестирует при высвобождении провоспалительных цитокинов: ген IL1B и кахексин. Эсбриет уменьшает количество воспалительных клеток. Препарат проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства. Действующее вещество снижает факторы роста фибробластов, повышает синтезирование и накопление внеклеточного матрикса, в ответ на пролиферацию, такого как: TGF-β1 и PDGF.
Доклинические сведения о безопасности
Анализ лабораторных данных профиля безопасности не показал опасности для людей, принимающих препарат.
Мутагенность
Лекарственное средство не проявляет мутагенной активности в стандартной группе исследований и в тестах с ультрафиолетовыми лучами.
Нарушение фертильности
Пирфенидон и метаболиты, которые производятся веществом, передаются через плаценту и накапливаются в околоплодных водах. Повышенная дозировка влияет на менструальный цикл и делает его нерегулярным. При высоких дозах снижается фертильность. Во время лактации действующее вещество накапливается в молоке.
Фармакокинетика
Всасывание
Лекарство принимается вместе с пищей для снижения максимальной концентрации действующего вещества в крови на 50%. Такой способ приема препарата помогает избавиться от нежелательных побочных эффектов: тошнота, рвота, головокружение. Принимать Эсбриет натощак не рекомендуется.
Распределение
Основной компонент фармацевтического средства связывается с альбуминами сыворотки человека на 50–58% при концентрациях 1-100 мкг/мл. Пирфенидон равномерно распределяется в тканях.
Метаболизм
Pirfenidone в основном метаболизируется с помощью изофермента Cytochrome P450 1A2. Участие других цитохромов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 минимальное. Главный метаболит действующего вещества — 5-карбокси-пирфенидон, не проявляет подозрительной активности.
Выведение
80% препарата, применяемого перорально, выделяется почками в течение суток. Основное выделяемое вещество — карбокси-пирфенидона >96%, менее 1 % непрореагировавшего главного компонента.
Информация о действующем веществе
Пирфенидон (5-метил-1-фенил-2-[ 1Н ]-пиридон) — перорально вводимое лекарственное средство со следующими эффектами:
- Антифибротическим: исследования in vitro нормальных фибробластов легких человека показали, что пирфенидон отменяет синтез TGF-β1-стимулированного коллагена путем ингибирования повышающей регуляции HSP47 и Col1-РНК зависимым от концентрации образом.
- Противовоспалительным: ингибирует пролиферацию и синтез TNF-α, IFN-γ, IL-1β и IL- 6.
- Антиоксидантным: действует, как поглотитель гидроксильных (OH — ) и супероксидных анионных (O— ) свободных радикалов.
Показания к применению
Капсулы назначаются взрослым при идиопатическом легочном фиброзе.
Противопоказания
Эсбриет противопоказан людям с индивидуальной непереносимостью действующего вещества. Медикамент запрещен при наличии отека Квинке в анамнезе после использования препарата. Лекарственное средство нельзя совмещать с заболеваниями печени, так как именно там происходит превращения Pirfenidone в метаболиты. Не используют при острой почечной недостаточности и одновременном приеме с сильными изоферментами Cytochrome P450 1A2.
Не назначается детям и подросткам младше 18 лет. Для беременных и в период лактации прием исключается из-за передачи вещества ребенку через околоплодные воды или молоко при грудном вскармливании.
Применение и дозы
Капсулы принимаются перорально 3 раза в день во время еды. Лекарство не разжевывают, запивают негазированной водой. Начальная дозировка препарата — 3 капсулы в сутки. Каждые 7 дней доза увеличивается на три единицы.
Схема приема лекарственного средства:
| Первая неделя | 1 капсула 3 раза в сутки |
| Вторая неделя | 2 капсулы 3 раза в день |
| Третья неделя и далее | 3 капсулы утром, в обед и вечером |
Достигнув 9 единиц препарата в день, повышение дозировки останавливается. Превышать разрешенную концентрацию действующего вещества в организме не рекомендуется. Дальнейшее увеличение дозировки запрещено.
Побочные действия
При максимальной дозе пирфенидона фиксировались:
- тошнота, рвота,
- сыпь,
- диарея и расстройства пищеварения,
- усталость,
- чувствительность к яркому свету,
- головная боль и головокружение.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Эсбриет нельзя принимать в стандартной дозировке одновременно с Fluvoxamine, так как он относится к сильным изоферментам CYP1A2. Совмещение препаратов возможно только при корректировке дозы врачом. Тоже самое с веществами, которые связаны с CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.
Никотин влияет на вырабатывание ферментов в печени. Поэтому при применении лекарства нужно отказаться от курения.
Совместимость с алкоголем
Совместный прием алкоголя и антифиброзного лекарства не рекомендуется. Алкогольная зависимость, как и курение может повлиять на эффективность терапии и на выраженность побочных реакций.
Особые указания
Фотосенсибилизация
При приеме фармацевтической продукции воздерживайтесь от прямого контакта с солнечными лучами и любым другим источником света. Желательно носить солнцезащитные очки.
Головокружение
Если у человека постоянно кружится голова после применения медикамента, то стоит ограничить работу, которая требует нормальной координации движений. После приема капсул лучше полежать, а потом выполнять свой план на день.
Анорексия
Доктор регулирует рацион пациента, включая в него калорийную пищу.
Передозировка
Клинических случаев, связанных с передозировкой, практически не зафиксировано. Поэтому при появлении симптомов, не похожих на побочные эффекты, обратитесь к специалисту.
Условия хранения
Хранить вдали от доступа детей при температуре не выше 30 градусов. К лекарственному средству не должны попадать солнечные лучи.
Срок годности
При выполнении правил по эксплуатации и условий хранения, срок годности составляет 4 года.
Прекращение терапии
Окончание лечения проходит по рекомендации врача.
Аналоги
Эсбриет не имеет аналогов с одинаковым действующим веществом. Есть только возможные заменители в лечение идиопатического легочного фиброза: Нинтеданиб, Азатиоприн, Экорал, Арава, Адваграф, Лефлуномид. Поэтому использовать предложенные препараты, как полноценный заменитель, нельзя.
Цена и где купить
Примерная стоимость Esbriet в разных аптеках РФ:
- Москва — 192000 рублей;
- Санкт-Петербург —252000 рублей;
- Омск — 255000 рублей.
Стоить отметить, что продажа препарата этой группы осуществляется только в специализированных аптеках. Купить лекарство можно, заказав через посредников из Европы (Германии, Польши и т. д.). Также приобрести Пирфенидон реально при самостоятельной поездке в страны Евросоюза. При заказе на сайте проверенных посредников предоставляется сертификат качества и оригинальный чек, осуществляется своевременная доставка.
Отзывы врачей
Пирфенидон вызывает много споров вокруг себя. А что думают по этому поводу специалисты?
Макаров Владислав Станиславович, врач-пульмонолог
Лечение ИФР с помощью Эсбриет еще недостаточно изучено, но я могу сделать вывод о его эффективности из моего личного эксперимента. У меня было 100 пациентов в возрасте от 22 до 60 лет. Половина пользовалась Эсбриетом, а другие Офева. Я проводил исследование 5 лет и могу отметить то, что у людей, принимающих первый препарат, гораздо улучшилось состояние здоровья, серьезных побочных эффектов не было. Офева не привела к плохому самочувствию, но не было сильного прогресса. К тому же, медикамент имеет много побочных эффектов.
Василец Лидия Валентиновна, врач-пульмонолог
У пациентов, которые принимают пирфенидон, быстро улучшается самочувствие. Конечно есть такие, кому лекарство не подошло в силу личных особенностей. Но большинство остаются довольными приемом под моим руководством. Главное правильно составить схему терапии.
Отзывы покупателей
Многих смущает цена препарата. Однако у капсул Пирфенидон (ТМ Esbriet) существуют весомые преимущества. Ниже представлены отзывы пациентов, которые их принимали.
Андрей Михайлович, 47 лет
Доктор предлагал терапию Эсбриет или Офева. Сначала я не мог определиться, какой из них взять. Склонялся к Esbriet, отчасти из-за этой части в статье, на которую я натолкнулся:
«Эсбриет замедляет снижение числа пациентов с ИФР в функции дыхания и увеличивает их выживаемость без прогрессирования. Исследователи сказали, что это также снижает смертность, которую другие антифибротические методы лечения, такие как Ofev (nintedanib), неспособны сделать».
В выборе не разочаровался. Только расстраивает то, что нужно обязательно много кушать.
Алина Леонидовна, 35 лет
Прохожу терапию Esbriet уже почти 3 года, и сделала заметки за это время. Принимайте препарат медленно. При необходимости постепенно увеличивайте дозу.
Сегодня я принимаю капсулы с интервалом от 6 до 7 часов с минимальной пищей. Заедаю парой ложек йогурта или 1/4 банана, или 1/2 яблока без проблем или побочных эффектов. Все вышеперечисленное — пищевые продукты, которые сводят к минимуму кислоту, нежелательные реакции.
Конечный результат на основе личного опыта — 8% потери FVC в течение 3 лет.
Как отличить подделку
При продаже покупателю обязаны предоставить сертификат качества, который подтверждает оригинальность и эффективность лекарственного средства.
Что делать, если купили лекарство и не уверены в качестве? Подделку можно определить по внешнему виду. На капсуле должна быть коричневая надпись PFD 267 mg. Если ее нет, то вероятнее всего препарат ненастоящий. Если вы сохранили чек, то можете потребовать вернуть свои деньги назад. Через интернет заказывайте Эсбриет только у проверенных посредников.
Результаты клинических испытаний
Первое клиническое исследование провели в Японии на пациентах с ИФР. 300 человек принимало 1800 мг/день, 110 пациентов — 1200 мг и плацебо 109 людей. Эксперимент продолжался 52 недели. Пирфенидон 1800 или 1200 мг / сут уменьшал среднее снижение жизненной емкости. У людей, принимающих плацебо, фиксировали серьезное ухудшение самочувствия.
Условия продажи в аптеках
Препарат выпускается строго по рецепту и встречается только в редких аптеках РФ. Даже если вы найдете место, где продают лекарство, его может не оказаться в наличии. Отправляясь в страны Европы для самостоятельной покупки пирфенидона, не забудьте взять рецепт на латыни у доктора.