Побочное действие кордарона на легкие

В данном материале мы изучим антиаритмический препарат, известный как амиодарон (кордарон).

При применении лекарственных средств для лечения пациента, мы периодически сталкиваемся с их побочными эффектами. Иногда они носят индивидуальный характер по типу аллергической реакции или имеют побочный эффект в виде поражения той же системы, которую мы лечим или другой системы организма.

Иногда имеет место специфическое поражение органа или системы, пресущее именно этому препарату.

В данном материале мы изучим антиаритмический препарат, известный как амиодарон (кордарон).

Амиодарон (кордарон) используется в клинической практике более 35 лет. Это препарат III-группы антиаритмиков, сочетает в себе свойства коронародилататора, антагониста альфа и бета-адренорецепторов и антиаритмического средства. Препа¬рат широко применяется для профилактики и лечения желудочковой и наджелудочковой аритмии. Удобство его приема (1 раз в сутки) обусловлено большим периодом полувыведения (24 дня). Так же часто применяется его внутривенная форма в кардиологических отделениях и отделениях интенсивной терапии для купирования аритмий, чаще всего фибрилляции предсердий и желудочковых аритмий с высоким фатальным риском – устойчивой и неустойчивой желудочковой тахикардии.

Препарат имеет ряд побочных эффектов, описано его проаритмогенное действие, связанное с удлинением интервала QT а также замедления AV проводимости.

Но в данном случае мы опишем другой его побочный эффект, а именно поражение легочной ткани.

Первое описание токсической пневмопатии, обусловленной приемом амиодарона, принадлежит H. Rotmensch и соавт. (1980). Они наблюдали 50-летнего пациента, у которого развился симптомокомплекс в виде прогрессирующей одышки, выраженной гипоксемии, рентгенологической картины много¬фокусной инфильтрации легочной ткани и рестриктивных венти¬ляционных нарушений.

Среди других лекарственных средств, вызывающих медленно прогрессирующие варианты пневмопатий, наиболее часто отмечаются ИАПФ, b-блокаторы, прокаинамид, симвастатин, сульфасалазин, метотрексат и др. Инфильтраты имеют диффузный или локализованный характер с преимущественным вовлечением средненижних отделов и крайне редко — апикальных зон легких. Компьютерные томограммы, как правило, характеризуются синдромом «матового стекла» или неоднородными участками плотной альвеолярной консолидации, утолщением внутридолькового интерстиция.

Дозировка амиодарона при плановом приеме обычно не превышает 200 мг в сутки. Многие пациенты с пароксизмальной формой фибрилляцией предсердий принимают данный препарат годами. Такая дозировка считается безопасной.

Поражение легких при использовании амиодарона имеет несколько названий: «амиодароновое» легкое, «кордароновая» пневмопатия, интерстициальное поражение легких на фоне приема кордарона, фосфолипидоз легких.

Последнее название патогенетически оправдано, поскольку механизм поражения легких обусловлен способностью метаболитов амиодарона связывать липиды лизосом альвеолярных макрофагов, вызы¬вать нарушение катаболизма фосфолипидов, которые откла-дываются в виде пластинчатых телец в альвеолах, приводя к замедлению диффузии газов через альвеолярную мембра¬ну. Исследования последних лет доказывают возможность развития фиброза при «амиодароновом» легком. При прове¬дении бронхоальвеолярного лаважа можно обнаружить ха¬рактерные «пенистые» макрофаги, появляющиеся в ответ на фосфолипидную активность кордарона. Имеются сообщения о том, что подобные изменения выявляются в лимфатических узлах, печени, селезенке, иногда в нейтрофилах перифериче-ской крови.

В настоящее время выделяют два ведущих варианта течения «амиодаронового» легкого. В 70% имеет место подострое или хроническое развитие симптомов с появлением непродуктивно¬го кашля, похудания, редко бывает лихорадка. При рентгенографии органов грудной клетки определяется двусторонняя мелкоочаговая диссеминация.

Второй вариант характеризуется более острым началом с лихорадкой и симптомами интоксикации. Рентгенологически определяются очагово-сливные затемнения легочной ткани, как правило, по периферии легких.

Морфологические изменения, обнаруживаемые при гистологическом изучении биоптатов легочной ткани в виде «неспецифического» альвеолита

Клинические симптомы обычно возникают через 1—2 мес. после начала терапии амиодароном.

Однако бываю случаи быстрого развития интерстициального поражения легких, на фоне дозировки препарата, превыщающую среднюю дозу.

В отделении ОРИТ мы наблюдали пациентку, у которой интерстициальное поражение легких на фоне внутривенного введения кордарона возникло после купирования пароксизма фибрилляции предсердий. Дозировка кордарона, на фоне которого возникло интерстициальное поражение легких, составила 1200 мг в сутки.

На КТ легких у больной через 24 часа после купирования пароксизма фибрилляции предсердий появилась картина интерстициального поражения легких, с характерными участками по типу «матового стекла».

Клинически это проявилось быстрым нарастанием одышки, непродуктивным кашлем, гипоксемией и лейкоцитозом.

По литературным данным, летальность при токсическом поражении легочной ткани у больных, получивших дозировку кордарона свыше 400 мг в сутки, составляет от 5 до 10%.

Обратное развитие клинико-рентгенологических проявлений поражения легких после отмены (уменьшения дозы или полной отмены препарата) амиодарона и назначения глюкокортикостероидов

В данном случае, у пациентки отмечался быстрый регресс заболевания, через 2-е суток у больной на фоне полной отмены препарата и терапии большими дозами глюкокортикоидов, через 2-е сутки быстро регрессировала одышка, а через 5 дней на контрольной КТ легких так же быстро регрессировало итнтерстициальное поражение легких.

По литературным данным, при длительном приеме таблетированной дозы кордарона поражение легких исчезает через 1-2 мес. Скорее всего это связано с длительным периодом полувыведения препарта, которое составляет 24 дня. При выраженном поражении легочной ткани назначают глюкокортикостероиды, Для профилактики побочных эффектов кордарона его сочетают с небольшими дозами глюкокортикостероидов.

Тяжелым вариантом лекарственного поражения малых дыхательных путей является развитие облитерирующего бронхиолита. Лекарственно-индуцированный облитерирующий бронхиолит описан в связи с приемом не только кордарона, но и нитрофуранов, сульфаниламидов, пенициллинов, наркотических препаратов, цитостатиков, солей золота, аспирации минеральных масел. Около 25% всех случаев лекарственного облитерирующего бронхиолита приходится на амиодарон. Для облитерирующего бронхиолита свойственна необратимая перестройка дыхательных путей с формированием тяжелой бронхиальной обструкции, эмфиземы и пневмосклероза. Необходимо отметить, что даже своевременная отмена причинно значимых ЛС при облитерирующем бронхиолите, как правило, не сопровождается восстановлением морфофункциональных нарушений органов дыхания. В большинстве случаев при лекарственном облитерирующем бронхиолите имеет место плохой ответ на терапию СКС, цитостатиками и, соответственно, неблагоприятный прогноз.

Таким образом, врачу нужно иметь ввиду, что при применении кордарона можно столкнуться нее только с его проаритмогенным эффектом или побочным действие на щитовидную железу, но и с поражением легких.

Практически во всех 3-х случаях требуется немедленная отмена препарата и начало соответствующего лечения. При поражении легких, чем более раннее выявленное интерстициальное поражение с быстрой отменой препарата и быстрым началом соответствующей терапии гарантирует более успешный выход из ситуации и купирование побочного эффекта.

Статья добавлена 5 марта 2019 г.

Источник

Препараты, способные вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT

Препараты, способные вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Комбинированная терапия препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», противопоказана, т.к. увеличивается риск развития потенциально летальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». К ним относятся:

антиаритмические препараты: класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид), соталол, бепридил;
другие (не антиаритмические) препараты, такие как винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; трициклические антидепрессанты; цизаприд; макролидные антибиотики (эритромицин при в/в введении, спирамицин); азолы; противомалярийные препараты (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол; терфенадин.

Препараты, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Совместный прием амиодарона с препаратами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должен основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможность возрастания риска развития желудочковой тахикардии типа «пируэт»), при применении таких комбинаций необходимо постоянно контролировать ЭКГ пациентов (для выявления удлинения интервала QT), содержание калия и магния в крови.

У пациентов, принимающих амиодарон, следует избегать применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин.

Препараты, урежающие сердечный ритм или вызывающие нарушения автоматизма или проводимости

Комбинированная терапия с этими препаратами не рекомендуется.

Бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, уменьшающие ЧСС (верапамил, дилтиазем), могут вызывать нарушения автоматизма (развитие чрезмерной брадикардии) и проводимости.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию

Нерекомендованные комбинации

со слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызывать гипокалиемию, которая увеличивает риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». При сочетании с амиодароном следует применять слабительные других групп.

Комбинации, требующие осторожности при применении

с диуретиками, вызывающими гипокалиемию (в монотерапии или в комбинациях с другими препаратами);
с системными кортикостероидами (глюкокортикоидами, минералокортикоидами), тетракозактидом;
с амфотерицином В (в/в введение).

Необходимо предотвращать развитие гипогликемии, а в случае ее возникновения восстанавливать до нормального уровня содержание калия в крови, контролировать концентрацию электролитов в крови и ЭКГ (на предмет возможного удлинения интервала QT), а в случае возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» не следует применять антиаритмические препараты (должна быть начата желудочковая кардиостимуляция; возможно в/в введение солей магния).

Препараты для ингаляционной анестезии

Сообщалось о возможности развития следующих тяжелых осложнений у пациентов, принимающих амиодарон, при проведении им общей анестезии: брадикардии (резистентной к введению атропина), снижения АД, нарушений проводимости, снижения сердечного выброса.

Наблюдались очень редкие случаи тяжелых осложнений со стороны дыхательной системы, иногда фатальных (острый дыхательный дистресс-синдром взрослых, который развивался непосредственно после хирургического вмешательства, и возникновение которого связывается с высокими концентрациями кислорода).

Препараты, урежающие сердечный ритм (клонидин, гуанфацин, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, пиридостигмина бромид, неостигмина бромид), пилокарпин

Риск развития чрезмерной брадикардии (кумулятивные эффекты).

Влияние амиодарона на другие лекарственные препараты

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют изоферменты CYP1А1, CYP1А2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-гликопротеина и могут увеличивать системную экспозицию лекарственных препаратов, являющихся их субстратами. В связи с продолжительным Т1/2 амиодарона данное взаимодействие может наблюдаться даже через несколько месяцев после прекращения его приема.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами P-gp

Амиодарон является ингибитором P-gp. Ожидается, что его совместный прием с препаратами, являющимися субстратами P-gp, приведет к увеличению системной экспозиции последних.

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)

Возможность возникновения нарушений автоматизма (выраженная брадикардия) и предсердно-желудочковой проводимости. Кроме того, при комбинации дигоксина с амиодароном возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови (из-за снижения его клиренса). Поэтому при сочетании дигоксина с амиодароном необходимо определять концентрацию дигоксина в крови и контролировать возможные клинические и электрокардиографические проявления дигиталисной интоксикации. Может потребоваться снижение доз дигоксина.

Дабигатран

Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении амиодарона с дабигатраном из-за риска возникновения кровотечения. Может потребоваться коррекция дозы дабигатрана в соответствии с указаниями в его инструкции по применению.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C9

Амиодарон повышает концентрацию в крови препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C9, таких как варфарин или фенитоин за счет ингибирования цитохрома Р450 2С9.

Варфарин

При комбинации варфарина с амиодароном возможно усиление эффектов непрямого антикоагулянта, что увеличивает риск развития кровотечения. Следует чаще контролировать протромбиновое время (путем определения MHO) и проводить коррекцию доз антикоагулянта, как во время лечения амиодароном, так и после прекращения его приема.

Фенитоин

При сочетании фенитоина с амиодароном возможно развитие передозировки фенитоина, что может приводить к появлению неврологических симптомов; необходим клинический мониторинг и снижение дозы фенитоина при первых же признаках передозировки, желательно определение концентрации фенитоина в плазме крови.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2D6

Флекаинид

Амиодарон повышает плазменную концентрацию флекаинида за счет ингибирования изофермента CYP2D6, в связи с чем требуется коррекция доз флекаинида.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4

При сочетании амиодарона, ингибитора изофермента CYP3A4, с этими лекарственными препаратами возможно повышение их плазменных концентраций, что может приводить к увеличению их токсичности и/или усилению фармакодинамических эффектов и может потребовать снижения их доз. Ниже перечислены такие лекарственные средства.

Циклоспорин

Сочетание циклоспорина с амиодароном может увеличить концентрации циклоспорина в плазме крови, необходима коррекция дозы.

Фентанил

Комбинация с амиодароном может увеличить фармакодинамические эффекты фентанила и увеличивать риск развития его токсических эффектов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) (симвастатин, аторвастатин и ловастатин)

Увеличение риска мышечной токсичности статинов при их одновременном применении с амиодароном. Рекомендуется применение статинов, не метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4.

Другие препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP3A4: лидокаин (риск развития синусовой брадикардии и неврологических симптомов), такролимус (риск нефротоксичности), силденафил (риск увеличения его побочных эффектов), мидазолам (риск развития психомоторных эффектов), триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин.

Лекарственный препарат, являющийся субстратом изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 — декстрометорфан

Амиодарон ингибирует изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 и может теоретически повысить плазменную концентрацию декстрометорфана.

Клопидогрел

Клопидогрел является неактивным тиенопиримидиновым препаратом, метаболизирующимся в печени с образованием активных метаболитов. Возможно взаимодействие между клопидогрелом и амиодароном, которое может привести к снижению эффективности клопидогрела.

Влияние других лекарственных препаратов на амиодарон

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 могут иметь потенциал ингибирования метаболизма амиодарона и увеличения его концентрации в крови и, соответственно, его фармакодинамических и побочных эффектов.

Рекомендовано избегать приема ингибиторов CYP3A4 (например, грейпфрутового сока и некоторых лекарственных препаратов, таких как циметидин, и ингибиторы ВИЧ-протеазы (в т.ч. индинавир) во время терапии амиодароном. Ингибиторы ВИЧ-протеазы при одновременном применении с амиодароном могут повышать концентрацию амиодарона в крови.

Индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, при совместном применении с амиодароном он может снижать плазменные концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона.

Препараты зверобоя продырявленного

Зверобой продырявленный является мощным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с этим теоретически возможно снижение плазменной концентрации амиодарона и уменьшение его эффекта (клинические данные отсутствуют).

Источник

Препараты, способные вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Комбинированная терапия препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» противопоказана, т.к. увеличивается риск развития потенциально летальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

антиаритмические препараты: класса I A (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид), соталол, бепридил;
другие (не антиаритмические) препараты, такие как; винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; трициклические антидепрессанты; цизаприд; макролидные антибиотики (эритромицин при в/в введении, спирамицин); азолы; противомялярийные препараты (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол; терфенадин.

Препараты, способные увеличивать продолжительность интервала QT

У пациентов, принимающих амиодарон, следует избегать применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин.

Препараты, уменьшающие ЧСС или вызывающие нарушения автоматизма или проводимости

Комбинированная терапия с этими препаратами не рекомендуется.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию

Нерекомендованные комбинации

со слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызывать гипокалиемию, которая увеличивает риск развития желудочковой тахикардии типа «приуэт». При сочетании с амиодароном следует применять слабительные других групп.

Комбинации, требующие осторожности при применении

с диуретиками, вызывающими гипокалиемию (в монотерапии или в комбинациях с другими препаратами);
с системными кортикостероидами (глюкокортикоидами, минералокортикоидами), тетракозактидом;
с амфотерицином В (в/в введение).

Препараты для ингаляционного наркоза

Сообщалось о возможности развития следующих тяжелых осложнений у пациентов, принимающих амиодарон, при получении ими наркоза: брадикардии (резистентной к введению атропина), артериальной гипотензии, нарушений проводимости, снижения сердечного выброса.

Наблюдались очень редкие случаи тяжелых осложнений со стороны дыхательной системы, иногда фатальных (острый дыхательный дистресс синдром взрослых), который развивался непосредственно после хирургического вмешательства, возникновение которого связывается с высокими концентрациями кислорода.

Риск развития чрезмерной брадикардии (кумулятивные эффекты).

Влияние амиодарона на другие лекарственные препараты

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют изоферменты CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-гликопротеина и могут увеличивать системную экспозицию лекарственных препаратов, являющихся их субстратами. В связи с продолжительным Т1/2 амиодарона данное взаимодействие может наблюдаться даже через несколько месяцев после прекращения его приема.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами P-gp

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)

Дабигатран

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C9

Варфарин

При комбинации варфарина с амиодароном возможно усиление эффектов непрямого антикоагулянта, что увеличивает риск развития кровотечения. Следует чаще контролировать протромбиновое время (MHO) и проводить коррекцию доз антикоагулянта, как во время лечения амиодароном, так и после прекращения его приема.

Фенитоин

При сочетании фенитоина с амиодароном возможно развитие передозировки фенитоина, что может приводить к появлению неврологических симптомов; необходим клинический мониторинг и, при первых же признаках передозировки, снижение дозы фенитоина, желательно определение концентрации фенитоина в плазме крови.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2D6

Флекаинид

Амиодарон повышает плазменную концентрацию флекаинида за счет ингибирования изофермента CYP2D6. В связи с чем требуется коррекция доз флекаинида.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4

При сочетании амиодарона, ингибитора изофермента CYP3A4, с этими препаратами возможно повышение их плазменных концентраций, что может приводить к увеличению их токсичности и/или усилению фармакодинамических эффектов и может потребовать снижения их доз. Ниже перечислены такие препараты.

Циклоспорин

Фентанил

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) (симвастатин, аторвастатин и ловастатин)

Лекарственный препарат, являющийся субстратом изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 — декстрометорфан

Амиодарон ингибирует изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 и может теоретически повысить плазменную концентрацию дектрометорфана.

Клопидогрел

Клопидогрел, являющийся неактивным тиенопиримидиновым препаратом, метаболизирующимся в печени с образованием активных метаболитов. Возможно взаимодействие между клопидогрелом и амиодароном, которое может привести к снижению эффективности клопидогрела.

Влияние других лекарственных препаратов на амиодарон

Рекомендовано избегать приема ингибиторов CYP3A4 (например, грейпфрутового сока и некоторых лекарственных препаратов, таких как циметидин, и ингибиторы ВИЧ-протеазы (в т.ч. индинавир)) во время терапии амиодароном. Ингибиторы ВИЧ-протеазы при одновременном применении с амиодароном могут повышать концентрацию амиодарона в крови.

Индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин

Препараты зверобоя продырявленного

Источник