Побочное и токсические действия лекарственных средств у детей

Лекарственные вещества используют для получения определенного лечебно­го эффекта. Такой эффект является целью применения лекарственного препара­та и называется основным (главным). Основной эффект может быть профи­лактическим или лечебным. Например: антибиотики могут предупреждать инфекционные осложнения после хирургической операции; анальгетики назна­чают для устранения боли и т.д.

Эффекты лекарственного вещества при его применении в терапевтической дозе, не являющиеся основными, т.е. выходящие за рамки цели, ради которой оно назначалось, называются побочными.

Побочные эффектысопровождают применение практически всех известных лекарственных веществ. Побочные эффекты в большинстве случаев являются из­вестными и ожидаемыми, они в основном исчезают после прекращения приема, а также снижения дозы или скорости введения, однако в ряде случаев могут вы­зывать существенные осложнения, приводя к развитию «лекарственной бо­лезни». Точное соблюдение предписаний врача и требований инструкции к пре­парату во многих случаях позволяют избежать выраженных проявлений побочного действия.

Осложнения лекарственной терапии могут развиться через несколько секунд и минут (особенно при внутривенном и ингаляционном введении лекарственных веществ), через несколько часов (при приеме препаратов внутрь) и даже через несколько дней и месяцев. Они могут быть кратковременными (несколько минут и часов), средней продолжительности (несколько дней) и длительными (несколько недель, месяцев, лет). Степень тяжести осложнений может колебаться от крат­ковременного дискомфорта до серьезных нарушений функции органов, заканчи­вающихся летальным исходом.

При выявлении опасных для жизни побочных эффектов, не указанных в ан­нотации на препарат, повлекших временную нетрудоспособность или госпита­лизацию пациента, а также любых побочных эффектов, связанных с приемом нового лекарственного средства (при его клинических испытаниях), провизор обязан оказать неотложную доврачебную помощь, заполнить «Карту-извещение

регистрации побочных реакций» установленной формы и известить руководство аптечного учреждения и лечащего врача; в иных случаях достаточно рекомендо­вать обратиться к врачу.

Лекарственные средства, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода.

Эмбриотоксическое действие (от греч. embryon — зародыш) ле­карственных средств развивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях беременности (1-3 нед) оно является следствием действия лекарст­венных веществ на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопие­вых труб и матки (до имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в матку. В результате этого развитие эмбриона нарушается. Эмбриотоксичес­кое действие могут оказывать гормоны (эстрогены, гестагены, ДОКСА), антиме­таболиты (меркаптопурин, фторурацил), антимитотические средства (кол­хицин и др.).

Тератогенное действие (от греч. teras — урод) развивается в период с 4-й по 8-ю неделю беременности. В это время происходит формирование скелета и закладка внутренних органов. На этой стадии беременности органы и ткани наиболее чувствительны к действию повреждающих факторов. Поэтому приме­нение лекарственных веществ может привести к аномалиям развития скелета и внутренних органов.

Примером тератогенного действия лекарственных веществ может служить так называемая «талидомидная катастрофа» — возникновение врожденных уродств у новорожденных в Западной Европе, Америке и Австралии, обусловленная при­емом женщинами в ранние сроки беременности снотворного препарата талидо-мида. При его приеме чаще всего возникали аномалии развития конечностей -фекомелия (от греч. phoke — тюлень, melos — конечность). Верхние и нижние ко­нечности ребенка имели форму ласт. Известно, что тератогенное действие могут оказывать противоопухолевые средства — антагонисты фолиевой кислоты (ме-тотрексат), пероральные контрацептивы (их прием следует прекратить за несколь­ко месяцев до планируемой беременности), спирт этиловый (принимаемый на фоне зачатия женщиной).

Фетотоксическое действие (от греч. fetus — плод) является следстви­ем влияния лекарственных веществ на плод в период, когда у него уже сформиро­вались внутренние органы и физиологические системы. Например, антикоагу­лянты могут снижать свертывающую активность крови и провоцировать кровотечения у новорожденного, производные сульфонилмочевины — гипо­гликемию; алкоголь, наркотики, снотворные и транквилизаторы — угнете­ние ЦНС.

Поскольку лекарственные средства способны вызывать гибель эмбриона и ано­малии развития плода, применение их беременными женщинами должно нахо­диться под строгим контролем.

Мутагенное действие (от лат. mutatio — изменение и греч. genos -род) — это способность лекарственных веществ вызывать изменение генетичес­кого аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования и в клетках эмбриона.

Канцерогенное действие (от лат. cancer — рак) — способность лекар­ственных веществ вызывать развитие злокачественных новообразований.

При создании лекарственных препаратов и внедрении их в медицинскую прак­тику эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное и канце­рогенное действия у них должны быть исключены.

Дисбактериоз — нарушение естественного состава микрофлоры слизис­тых оболочек (ЖКТ, полости рта, влагалища и др.). Это состояние развивается в результате гибели полезной микрофлоры под влиянием некоторых противомикробных средств, в основном антибиотиков широкого спектра действия. На фоне угнетения полезной микрофлоры и иммунитета размножаются грибы рода кандида. Для профилактики и лечения кандидозов одновременно с антибиотиками применяют противогрибковые средства (нистатин), а также используют микро­биологические препараты, содержащие лиофилизированные бифидум- и лактобактерии (бифидумбактерин и др.).

Аллергические реакции (от греч. alios — другой, ergon — действие). В основе этой группы осложнений лежат иммунные механизмы. Лекарствен­ные вещества в этом случае играют роль антигенов (аллергенов). Аллергичес­кие реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по сво­ему характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического шока.

Способность лекарственного вещества вызывать аллергические осложне­ния зависит от так называемого индекса сенсибилизации. Например, фенил-этилгидантоин вызывает аллергию почти всегда — его индекс сенсибилизации составляет 80-90% (у пенициллина — 0,3-3%).

Выделяют 4 типа аллергических реакций (по классификации Джелла— Кумбса):

Тип 1. Немедленный тип аллергической реакции (анафилак­сия) развивается в пределах нескольких часов после введения в сенсибилизиро­ванный организм разрешающей дозы лекарственного вещества, которая может быть очень маленькой. Ведущую роль в развитии этого типа реакций играют IgE-антитела, которые связываются с антигенами на поверхности тучных клеток, вы­зывая их дегрануляции и выделение гистамина. Проявляется это зудящими сы­пями на коже (крапивницей), отеками, насморком, слезотечением, а в тяжелых случаях бронхоспазмом, отеком гортани, анафилактическим шоком.

Такой тип реакции возможен при применении пенициллинов, сульфанилами­дов и др.

Тип 2. Цитолитический тип реакций. При таком типе реакции IgG-
и IgM-антитела, активируя систему комплемента, взаимодействуют с антигеном
на поверхности форменных элементов крови и вызывают их лизис. Например,
метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопе-
ническую пурпуру, метамизол (анальгин) — агранулоцитоз. q

Тип 3. Иммунокомплексный тип реакций. В этом случае IgE-ан-титела образуют комплексы с антигеном и комплементом, которые взаимодей­ствуют с эндотелием сосудов и повреждают его. В результате этого развивается сывороточная болезнь, которая проявляется крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой, зудом. Сывороточную болезнь могут вызывать пе-нициллины, сульфаниламиды.

Тип 4. Замедленный тип аллергической реакции. Проявляется в виде контактного дерматита при нанесении лекарственного вещества на кожу. В этот тип реакций вовлечены клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги.

Токсическое действиелекарственных веществ развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз вещества (при передозировке). При аб­солютной передозировке (введение лекарственного вещества с абсолютным пре­вышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрез-

мерно высокие его концентрации. Токсическое действие наблюдается также в ре­зультате относительной передозировки лекарственных веществ, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным, у которых снижена дезинток-сикационная функция печени или выделительная функция почек, при длитель­ном лечении веществами, способными к кумуляции. В этих случаях лекарствен­ное вещество может оказывать токсическое действие на определенные органы или физиологические системы, например, на жизненно важные центры продолгова­того мозга (остановка дыхания при действии опиатов); на сердце — нарушение проведения возбуждения по проводящей системе сердца (при действии сердеч­ных гликозидов); на печень — нарушение функции и некроз (при применении ацетаминофена); на систему кроветворения — лейкопения, агранулоцитоз (при применении метамизола).

11. Побочное и токсическое действие лекарственных веществ

Как уже указывалось, в терапевтических дозах лекарственные вещества, помимо основного, могут оказывать и побочное действие.

Различают побочные эффекты неаллергической и аллергической природы.

Неаллергические побочные эффекты специфичны для каждого вещества, усиливаются при увеличении дозы, устраняются специфическими антагонистами.

Аллергические реакции неспецифичны (т. е. сходны для разных веществ), не зависят от доз, не устраняются специфическими антагонистами, но устраняются противоаллергическими средствами (см. главу 25).

По тяжести течения аллергические реакции делятся на: а) легкие (кожный зуд, сыпи типа крапивницы); б) средней тяжести (отек Квинке, сывороточная болезнь); в) тяжелые (анафилактический шок).

Токсическое действие лекарственных средств возможно при случайном или преднамеренном использовании их в токсических дозах. Токсическое действие прежде всего определяется особенностями химического строения веществ и их органотропностью, т. е. способностью поражать те или иные органы и ткани. Частота и степень проявления токсических эффектов в каждом случае зависят от величины дозы, пути введения и длительности применения лекарственного вещества.

Большинство лекарств обезвреживается в печени и в свою очередь может оказывать на нее токсическое действие, поэтому при назначении ряда лекарств возможны поражения печени.

Большая часть лекарств выделяется из организма почками. Наиболее токсичные из них могут вызывать нарушения функции почек.

Многие лекарства, особенно при длительном их применении, вызывают нарушения системы крови. Эти нарушения могут проявляться в изменении продукции лейкоцитов (например, в форме лейкопении — уменьшения количества лейкоцитов), эритроцитов (анемия) или в изменениях свертывающей системы крови- (увеличение или уменьшение свертывания крови).

Возможны также нарушения деятельности ЦНС, пищеварительного тракта и других органов и систем организма.

В последние годы стало известно, что лекарственные вещества, принимаемые людьми, могут оказывать влияние на их потомство. Так, например, приемы некоторых лекарств в начале беременности (особенно в первые 12 нед) могут быть причиной нарушения внутриутробного развития плода и появления врожденных уродств. Такое действие лекарственных веществ получило название — тератогенное (teras — урод; genesis — рождение).

В опытах на животных тератогенное действие было обнаружено у многих хорошо известных лекарственных веществ. В то же время, хотя некоторые из этих препаратов применяют уже десятки лет, у людей не было обнаружено их тератогенного действия. Причины такого различия окончательно не выяснены. Однако в связи с возможностью тератогенного действия в настоящее время не рекомендуется назначать лекарственные вещества в первые месяцы беременности без крайних к тому показаний.

Неблагоприятное действие веществ на эмбрион, не приводящее к появлению уродств, обозначают термином «эмбриотоксическое действие«. Например, известно, что у женщин, которые курят во время беременности, рождаются дети с меньшей, чем обычно, массой тела. В данном случае имеет место эмбриотоксическое действие никотина и других веществ, которые содержатся в табачном дыме.

В более поздние сроки беременности (свыше 12 нед) неблагоприятное действие фармакологических веществ на плод, не сопровождающееся возникновением уродств, обозначают как «фетотоксическое действие» (от лат. fetus — плод).