Побочные действия антибиотиков аллергические реакции

Не существует ни одного антибиотика, не оказывающего в том пли ином размере побочных реакций и осложнений. Уже в первые годы их применения в литературе появились единичные сообщения о побочных осложнениях, количество, частота и тяжесть которых значительно возросли за последние годы. К этому привело нерациональное, порой бесконтрольное применение антибиотиков, особенно пенициллина. Переоценка действия антибиотиков привела к значительному злоупотреблению ими, распространению самолечения при малейших кишечных расстройствах, легких катаральных явлениях вирусной этиологии, при которых антибиотики не оказывают лечебного эффекта, а лишь приводят к гиперчувствительности организма. В связи с этим довольно большая часть населения в настоящее время сенсибилизирована антибиотиками. Препараты группы средств этиотропной терапии бактериальных, вирусных и паразитарных заболеваний занимают одно из ведущих мест в развитии осложнений и побочных реакций в медикаментозной терапии. Треть осложнений от этих препаратов вызвана антибиотиками, так как именно они находят наиболее широкое применение среди других ЛС.

Пенициллины относятся к антибиотикам бактерицидного действия и включают препараты природные, синтетические и полусинте- тические. Все пенициллины обладают перекрестной аллергенностью. Повышенная чувствительность на пенициллины выявляется у 1-10% пролеченных больных, но тяжелые реакции с развитием анафилактического шока встречаются от 0,01 до 0,05%, смерть при своевременном оказании медицинской помощи при развитии анафилактического шока наблюдается у 0,002% больных.

Анафилаксия наиболее часто встречается при парентеральном введении препаратов, но может быть и при пероральном использовании. Аллергические реакции могут развиться и при первом применении пенициллина, что объясняется сенсибилизацией малыми количествами антибиотика, находящегося в молочных продуктах, материнском молоке, яйцах, рыбе, а также перекрестными реакциями с грибами, паразитирующими на коже и ногтях людей.

Помимо анафилактического шока клиника аллергопатологии на пенициллины проявляется в виде миокардита, в основе механизма развития которого лежит ГЗТ, дерматологическими вариантами в виде крапивницы, эритематозной или кореподобной сыпи. Наблюдается и урти- карная сыпь, но она не является истинной аллергией на пенициллины, наиболее часто встречается при использовании ампициллина (9%). Нередко наблюдается макуло-папулезная сыпь, появляющаяся на 3-14-й дни после начала приема препаратов, чаще сначала она локализуется на туловище и распространяется периферически. Сыпь на пенициллины у большинства больных не ярко выражена и стихает после 6-14 дней, несмотря на продолжение приема препарата. У детей сыпь при лечении ампициллином встречается в 5-10% случаев. Она чаще развивается у женщин, чем у мужчин. Ко-фактором развития сыпи при лечении пе- нициллинами являются вирусные заболевания, она встречается у 50- 80% больных инфекционным мононуклеозом, которые лечились ампициллином. Еще чаще (в 90%) встречается макуло-папулезная сыпь у больных лимфолейкозом и в высоком проценте случаев у лиц с ретику- ло-саркомой и другими лимфомами, что вполне понятно, так как характерный для этих больных иммунодефицит определяет формирование аллергопатологии, в том числе на пенициллины.

Препараты пенициллинового ряда амоксициллин и ампициллин вызывают аллергические реакции в виде крапивницы, эритемы, отека Квинке, ринита, конъюнктивита. Иногда развиваются лихорадка, боли в суставах, эозинофилия. Крайне редко развивается анафилактический шок. Аналогичную клинику аллергопатологии может вызвать бензил- пенициллин. Он чаще других препаратов пенициллинового ряда вызывает анафилактический шок.

Тетрациклины по сравнению с пенициллинами значительно реже вызывают сенсибилизацию. Возможно, это в определенной степени связано с их иммунодепрессивными свойствами. Аллергические реакции на тетрациклины чаще проявляются кожными высыпаниями, зудом, лихорадкой, артралгиями, хотя и редко, но возможен анафилактический шок.

Левомицетин (хлорамфеникол) оказывает токсическое действие главным образом на систему крови и кроветворения, однако этот эффект наблюдают только при длительном применении препарата. Наиболее серьезное осложнение — необратимая апластическая анемия, приводящая к летальному исходу, может развиться на терапевтические дозы препарата.

Полимиксины могут оказывать нефро- и нейротоксическое, а также при парентеральном применении — местнораздражающее действие. Нефротоксическое действие полимиксинов обусловлено повреждением клубочкового аппарата почек и характеризуется альбуминурией, гематурией, набуханием и дистрофией канальцевых клеток. В большинстве случаев эпителий почечных канальцев полностью восстанавливается после отмены препаратов. Нейротоксическое действие полимиксинов обычно связано с их передозировкой и проявляется атаксией, нистагмом, потерей чувствительности. Эти симптомы, как правило, быстро проходят, особенно при введении антигистамин- ных препаратов.

У 4% больных вызывают реакции повышенной чуствительности к полимиксинам в виде лихорадки, макулопапулезной сыпи и других кожных реакций.

Цефалоспоримы имеют общее с пенициллинами бета-лактамное ядро, что обусловливает возможность у 2-10% больных перекрестных реакций с пенициллинами. При этом могут развиваться анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек, генерализованная эритема, макулопапулезная экзантема, лихорадка, эозинофилия. У людей с повышенной чувствительностью к пенициллину аллергические реакции на цефалоспорин развиваются в 5-6 раз чаще. Из-за наличия перекрестных реакций с пенициллинами исключается применение этих препаратов при аллергии к пенициллину.

На антибиотики тетрациклинового ряда аллергические реакции встречаются редко и включают макуло-папулезные, кореподобные или эритематозные сыпи, эксфолиативный дерматит, множественную эритему, крапивницу, зуд, ангионевротический отек, астму, лекарственные высыпания на гениталиях и других областях, перикардит, обострение СКВ, гипертермию, головную боль и боли в суставах. Развиваются фотодерматиты в течение нескольких минут до нескольких часов после нахождения пациента на солнце и обычно исчезают в течение 1-2 ч после прекращения приема тетрациклинов. В большинстве случаев фоточувствительные реакции появляются в результате аккумуляции лекарства в коже и по сути являются фототоксическими, но могут быть и фотоаллергическими. Как правило, больные, имеющие повышенную чувствительность на один из производных тетрациклина, обладают повышенной чувствительностью на все тетрацик- лины. При длительном лечении тетрациклинами возможны такие побочные реакции, как лейкоцитоз, нейтропения, лейкопения, появление атипичных лимфоцитов, токсическая грануляция нейтрофилов, тром- боцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, снижение миграции лейкоцитов и угнетение процессов фагоцитоза.

В группе макролидов чаще наблюдаются побочные реакции на эритромицин в виде холестаза, развивающегося на 10-12-й дни приема препарата, а эритромицин-эстолат, кроме того, может вызвать повреждение печени.

Основной побочный эффект аминогликозидов — нейротоксическое действие, которое наиболее выражено при внутривенном введении антибиотиков и проявляется резким снижением кровяного давления и угнетением дыхания, нередко приводящим к летальному исходу. Это обусловлено угнетающим влиянием аминогликозидов на сосудодвигательный и дыхательный центры. Антибиотики этой группы в высоких концентрациях, что имеет место при быстром внутривенном введении их, обладают курареподобным и ганглиоблокирующим действием, что может привести к остановке дыхания за счет блокирования передачи импульса в нервных волокнах дыхательных мышц. При длительном использовании аминогликозиды оказывают токсическое действие на вестибулярный аппарат и VIII пару черепно-мозговых нервов, что проявляется расстройствами слуха. При парентеральном введении аминогликозиды могут повреждать клетки проксимального отдела извитых канальцев почек, в результате чего снижается клубочковая фильтрация, развиваются альбуминурии и микрогематурии. Это побочное влияние аминогликозидов можно свести к минимуму, если избегать по возможности их внутривенного введения, а при необходимости инъекции в вену следует проводить медленно, назначать точные терапевтические дозы и не затягивать курс лечения, а также не применять антибиотики этой группы в комбинациях с другими лекарственными веществами, оказывающими нейро- и нефротоксическое действие.

Среди аминогликозидов первым и широко применяемым антибиотиком был стрептомицин. Но уже вскоре после первых лет его применения была выявлена его способность к нарушению слуха, в основе которой лежат токсические реакции. Аллергическую природу имеют лекарственная лихорадка, макуло-папулезные высыпания и эскфолиа- тивный дерматит. Высокая частота развития аллергического контактного дерматита наблюдается у медицинского персонала и у лиц, занятых в фармацевтической промышленности.

Стрептомицин может вызывать развитие перекрестных аллергических реакций с неомицином. Некоторые аминогликозиды содержат сульфиты, обусловливающие развитие аллергических реакций, включая анафилактические. Побочные проявления приема рифампицина характеризуются поражением кожи, тромбоцитопенией, гемолитической анемией, лекарственной лихорадкой, острой почечной недостаточностью.

Антибиотики группы линкомицина (линкомицин, клиндамицин) могут вызывать аллергические реакции в виде ангионевротического отека, сывороточной болезни, анафилактического или анафилактоид- ного шока, но эта группа побочных эффектов встречается редко. Чаще наблюдаются реакции токсического характера в виде тошноты, рвоты, болей в эпигастрии, диареи, глоссита, стоматита, обратимой лейкопении за счет нейтропении, тромбопении.

В настоящее время среди основных химиотерапевтических средств для лечения инфекций одно из важных мест заняли фторхинолоны — большая группа высокоэффективных антимикробных препаратов с широкими показаниями к применению. Всю группу объединяет принадлежность препаратов к классу хинолонов с единым механизмом действия на микробную клетку — ингибиторы ДНК-гидразы микробов.

Нефторированные хинолоны (например, налидиксовая кислота), имеют ограниченный спектр действия с преимущественной активностью в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, главным образом, из группы энтеробактерий. Особенности фармакокинетики нефториро- ванных хинолонов позволяют применять эти препараты при чувствительном возбудителе только для лечения инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций. Быстрое развитие лекарственной резистентности к нефторированным хинолонам у бактерий существенно ограничивает их применение в клинике. Нитроксолин (син. 5-нитрокс, 5- НОК), относящийся к производным 8-оксихинолона в связи со случаями тяжелых побочных реакций в ряде стран запрещен, но продолжает использоваться в нашей стране при инфекциях мочеполовой системы. При лечении им наиболее часты отрицательными эффектами в виде головной боли, головокружения, диспепсических расстройств, аллергических реакций, частота последних достигает 5,1%. Среди тяжелых побочных реакций при лечении 5-НОК развиваются периферические полиневриты, проявляющиеся парестезиями и прогрессирующей параплегией, и атрофия зрительного нерва, которая может приводить к полной потере зрения. Эти нарушения могут сочетаться с церебральными расстройствами: заторможенностью, ретроградной амнезией.

Группу фторхинолонов представляют монофторхинолоны — ци- профлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и норфлоксацин и дифторхинолон ломефлоксацин, зарегистрированные и разрешены для применения в России. За рубежом, кроме того, применяются эноксацин, спарфлоксацин, флероксацин, суфлоксацин, руфлоксацин.

При приеме препаратов этой группы у 1% больных встречаются слабовыраженные кожные высыпания в сочетании с эозинофилией, кожным зудом, крапивницей, кожным кандидозом, гиперпигментацией, ангионевротическим отеком, отеками лица, губ, век, развитием конъюнктивита. Кроме того, возможно развитие сердечнососудистого коллапса, парестезии, отека гортани и лица, крапивницы. Ципрофлоксацин противопоказан больным, имеющим в анамнезе аллергию на другие хинолоны.

Обобщенные данные наиболее характерных побочных реакций ан- тибиотикотерапии представлены в табл. 20.

Таблица 20

Наиболее распространенные побочные эффекты антибиотикотерапии

Производные нитрофурана. Как уже отмечалось, производные нитрофурана, в частности нитрофурантоин, занимают 1 -е место среди лекарственных препаратов группы противомикробных средств. Данные препараты дают побочные реакции при амбулаторном лечении, что часто требует госпитализации больных. При использовании нит- рофурантоина наиболее часты желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), поражения печени, периферической нервной системы, лекарственная лихорадка, аллергические реакции в виде кожных сыпей, анафилаксии, аллергической патологии легких, гематологические расстройства. Тяжелая патология легких на уровне критического состояния встречалась с частотой 1 случай на 5000 больных при проведении одного курса терапии и 1 случай на 716 пациентов при проведении 10 курсов и более. Для подобной легочной патологии наиболее характерны одышка, кашель с мокротой или без нее, лихорадка, бронхоспазм, а также миалгия, эозинофилия. При обследовании в легких выявлялись лобарная инфильтрация, плевральный выпот, интерстициальное воспаление, васкулиты. Поражения обратимы, инволюция клиники идет быстро после отмены препарата. Как полагают, патогенез этого вида патологии аллергический.

Нитрофурантоии становится одной из наиболее частых причин лекарственного гепатита, особенно у пожилых людей, преимущественно хронического течения. Обусловлен гепатит некрозом гепато- цитов, реже возникают холестатические и смешанные поражения печени. При гематотоксических реакциях на нитрофурантоии чаще всего развивается острая гемолитическая анемия, характерная для лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах; встречается с частотой 1 случай на 100 тыс назначений препарата. Изредка развиваются мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопе- ния, лейкопения.

Сульфаниламиды относятся к малотоксичным соединениям, но при повышенной чувствительности организма, чрезмерном увеличении дозировки или длительном курсе лечения могут вызывать побочные явления, главным образом в системе кроветворения и почках. Патология со стороны кроветворной системы, вызванная сульфаниламидами, характеризуется явлениями анемии, цианоза, метгемоглобинемии, лейкопении, агранулоцитоза, уменьшением количества гемоглобина. При высоких дозах и длительном применении сульфаниламидов вначале уменьшается количество лейкоцитов, главным образом за счет сегментоядерных, затем уменьшается количество гемоглобина, понижается резистентность эритроцитов, появляется метгемоглобин. Наиболее сильно изменяется состав крови под влиянием стрептоцида и норсульфазола.

Поскольку сульфаниламиды выводятся из организма главным образом почками, концентрация их в почке часто превышает пределы растворимости, и препараты выкристаллизовываются в осадок. Появлению кристаллурии и связанных с ней почечных осложнений способствуют высокая концентрация препарата в моче, уменьшение диуреза, кислая реакция мочи. Довольно частые симптомы побочных эффектов сульфаниламидов — контактный дерматит, экзантемы, фото- чувствительный дерматит, лекарственная лихорадка и изменения картины крови.

Метаболизируются сульфаниламиды печеночным ацетилированием и цитохромом Р-450, поэтому люди с наследственно медленным типом ацетилирования более склонны к развитию аллергии на эти препараты. Причем печень может служить органом-мишенью для развития лекарственной аллергии. Поражения печени, индуцированные ЛС, можно подразделить на гепатоцеллюлярные, холестатические, сосудистые и смешанные. Поражение печени под влиянием сульфаниламидов проявляется желтухой, повышением активности тран- саминаз и другими характерными для острого гепатита симптомами.

В подобных случаях подозрение на лекарственную аллергию может возникнуть при сочетании лекарственного поражения печени с сыпью, эозинофилией и лихорадкой. После отмены препарата состояние, как правило, нормализуется в течение 2 нед. Течение и прогноз лекарственного гепатита чаще всего благоприятный, однако описаны случаи острого некроза печени с летальным исходом.