Побочные действия антикоагулянтов непрямого действия
При назначении антикоагулянтов прямого действия могут возникать побочные эффекты; наиболее часто — кровотечения и тромбоцитопения, реже — другие осложнения.
Кровотечения
Это основной побочный эффект антикоагулянтов прямого действия. Для их своевременного выявления необходимо регулярно контролировать Нb и гематокрит, а также активно искать признаки кровотечения. При любом заметном ухудшении состояния больного, получающего непрямые антикоагулянты, необходимо определить содержание Нb, гематокрит и АЧТВ (если используют лечебные дозы НФГ). Чтобы уменьшить риск образования гематом, при использовании лечебных антикоагулянтов прямого действия желательно избегать любых внутримышечных инъекций. Риск кровотечении повышен или нарушен при нарушенной функции почек (сниженном клиренсе креатинина). При использовании фондапаринукса натрия риск кровотечений выше у больных пожилого возраста, с массой тела 50 кг.
Тактика ведения больных с кровотечением
Во многих случаях достаточно отметить препарат. Антидот гепарина — протамина сульфат, 1 мг которого полностью нейтрализует 100 ЕД НФГ, но не более 60% их антикоагулянтной активности. При выборе дозы протамина сульфата необходимо учитывать количество гепарина, продолжающего оказывать антикоагулянтное действие. Для этого необходимо знать его дозу, способ введения и время после прекращения использования препарата. Например, для нейтрализации НМГ, введенного подкожно в предшествующие 8 ч, используют 1 мг протамина сульфата на каждые 100 МЕ, в более поздние сроки — 0,5 мг на 100 МЕ. Из-за риска в никнонения тяжёлых побочных эффектов (брадикардия, артериальная гипотензия вплоть до шока, анафилактические реакции) препарат следует использовать только в случаях, когда требуется немедленное прекращение действия гепарина, вводить только внутривенно медленно, предварительно убедившись в отсутствии гиповолемии, и иметь наготове средства оказания неотложной помощи.
У фондапаринукса натрия отсутствует специфический антидот. Для устранения его влияния на систему свёртывания крови используют переливание свежезамороженной плазмы крови и внутривенное введение VII.
Тромбоцитопения
Уменьшение количества тромбоцитов при использовании гепарина отмечают достаточно часто, что в большинстве случаев не требует отмены препарата, и возникшие изменения проходят самопроизвольно.
Иммунная тромбоцитопения
В редких случаях возможно возникновение иммунной тромбоцитопении. Это крайне тяжёлое осложнение следует заподозрить при значительном снижении содержания тромбоцитов (более 50% от исходного или <100 000 в мм³), возникновении необъяснимых тромбозов и эмболии, появлении некрозов кожи в месте введения препарата. Характерный признак заболевания — выявление антител к комплексу гепарина и тромбоцитарного фактора 4.
При первом введении гепарина иммунная тромбоцитопения обычно появляется на 4-14-е сутки. Однако у больных, получавших препарат в ближайшие месяцы, заболевание может развиться быстрее. Поэтому в начале лечения необходимо частое определение количества тромбоцитов в крови (ежедневно или хотя бы через до 14-х суток или более ранней отмены гепарина). Если больной получал гепарин в предшествующие 3,5 мес, необходимо повторно определить содержание тромбоцитов в крови в пределах суток после начала использования препарата.
При возникновении острых воспалительных (лихорадка, озноб), сердечно-сосудистых (АГ, тахикардия, одышка, боль в груди), неврологических или симптомов, напоминающих острую лёгочную эмболию, вскоре после введения болюса НФГ необходимо срочно определить содержание тромбоцитов в крови и сравнить полученный результат с их исходным уровнем. При подозрении на иммунную тромбоцитопению любое использование гепарина необходимо прекратить. В этом случае для лечения используют ингибиторы тромбина прямого действия, а после восстановления нормального числа тромбоцитов переходят на НАКГ. При использовании препаратов НМГ тромбоцитопения возникает реже.
Хотя антитела могут образоваться и к комплексу фондапаринукса натрия с тромбоцитарным фактором 4, случаев иммунной тромбоцитопении, связанных с его введением, описано не было. Кроме того, препарат не даёт перекрёстных реакций с сывороткой крови больных иммунной тромбоцитопенией, вызванной гепарином.
Другие побочные эффекты
При применении гепарина возможны реакции в местах инъекций (уплотнение, раздражение, боль, гематома, редко возникают некрозы кожи). Могут встречаться головная боль, озноб, гипертермия, тошнота, рвота, запор, различные проявления аллергии. При введении НФГ описаны случаи частой или длительной эрекции, периферической нейропатии, облысения. У некоторых больных возникает повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови, которое обычно носит бессимптомный характер и не требует отмены препарата (при продолжении лечения показатели могут нормализоваться).
При длительном введении гепарина существует риск возникновения гиперкалиемии за счет угнетения синтеза альдостерона. По этой причине у больных с предрасполагающими факторами (сахарный диабет, почечная недостаточность, ацидоз, исходно повышенное содержание калия в крови, приём ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, калийсберегающих диуретиков) желательно контролировать содержание калия в крови, особенно когда длительность лечения превышает 7 суток.
При длительном применении достаточно высоких доз гепарина, чаще НФГ, возможно возникновение остеопороза. Это осложнение при использовании НМГ возникает реже.
При использовании фондапаринукса натрия сообщалось о возникновении гематом, сыпи или зуда в местах подкожных инъекций, обратимом бессимптомном увеличении уровня аминотрансфераз в сыворотке крови, тромбоцитопении. Возможно возникновение головной боли, озноба, гипертермии, тошноты, запора, бессонницы, аллергических реакций.
За 24 ч до крупной операции с риском массивной кровопотери или родов НМГ или фондапаринукс натрия желательно отменить и при необходимости перейти па НФГ. Спинальная или эпидуральная анестезия у больных, получающих гепарин или фоидапаринукс натрия, сопряжена с повышенным риском развития гематомы.
Явелов И.С.
Антикоагулянты прямого действия
Опубликовал Константин Моканов
Патологическая тахикардия требует медикаментозного или хирургического леченияОсложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.
Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.
В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.
Классификация
В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.
Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.
- Антагонисты витамина К:
- Фениндион (фенилин);
- Варфарин (варфарекс);
- Аценокумарол (синкумар).
- Гепарин и его производные:
- Гепарин;
- Антитромбин III;
- Далтепарин (фрагмин);
- Эноксапарин (анфибра, гемапаксан, клексан, эниксум);
- Надропарин (фраксипарин);
- Парнапарин (флюксум);
- Сулодексид (ангиофлюкс, вессел дуэ ф);
- Бемипарин (цибор).
- Прямые ингибиторы тромбина:
- Бивалирудин (ангиокс);
- Дабигатрана этексилат (прадакса).
- Бивалирудин (ангиокс);
- Селективные ингибиторы фактора Ха:
- Апиксабан (эликвис);
- Фондапаринукс (арикстра);
- Ривароксабан (ксарелто).
Антагонисты витамина К
Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений (инфаркта, инсульта) при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.
Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.
Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.
Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.
Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.
После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.
Назначается варфарин при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях. Эти заболевания сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией его стенок, что создает предпосылки для образования внутрисердечных тромбов.
При лечении варфарином необходимо оценивать его эффективность и безопасность путем контроля МНО – международного нормализованного отношения. Этот показатель оценивается через каждые 4 – 8 недель приема. На фоне лечения МНО должно составлять 2,0 – 3,0. Поддержание нормального значения этого показателя очень важно для профилактики кровотечений, с одной стороны, и повышенной свертываемости крови, с другой.
Некоторые продукты питания и лекарственные травы усиливают действие варфарина и повышают риск кровотечений. Это клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума и другие. Ослабляют антикоагулянтный эффект лекарства вещества, содержащиеся в листьях кочанной, брюссельской, китайской капусты, свеклы, зелени петрушки, шпината, салата латук. Пациентам, принимающим варфарин, можно не отказываться от этих продуктов, но принимать их регулярно в небольших количествах, чтобы не допустить резких колебаний лекарства в крови.
Побочные эффекты включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы, гематомы. Может нарушаться деятельность нервной системы с развитием утомляемости, головной боли, нарушений вкуса. Иногда возникает тошнота и рвота, боли в животе, поносы, нарушение функции печени. В некоторых случаях поражается кожа, появляется пурпурная окраска пальцев стоп, парестезии, васкулиты, зябкость конечностей. Возможно развитие аллергической реакции в виде кожного зуда, крапивницы, ангионевротического отека.
Варфарин противопоказан при беременности. Он не должен назначаться при любых состояниях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвенные поражения внутренних органов и кожи). Не применяют его при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите, тяжелой артериальной гипертензии. Противопоказанием является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей личности пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. п.).
Гепарин
Одним из основных факторов, препятствующих свертыванию крови, является антитромбин III. Нефракционированный гепарин связывается с ним в крови и повышает активность его молекул в несколько раз. В результате подавляются реакции, направленные на образование тромбов в сосудах.
Гепарин применяется уже более 30 лет. Раньше его вводили подкожно. Сейчас считается, что нефракционированный гепарин должен вводиться внутривенно, что облегчает контроль за безопасностью и эффективностью терапии. Для подкожного применения рекомендуются низкомолекулярные гепарины, о которых мы поговорим ниже.
Гепарин применяется чаще всего для профилактики тромбоэмболических осложнений при остром инфаркте миокарда, в том числе при проведении тромболизиса.
Лабораторный контроль включает определение активированного частичного тромбопластинового времени свертывания. На фоне лечения гепарином через 24 – 72 часа оно должно быть в 1,5 – 2 раза больше исходного. Необходимо также контролировать число тромбоцитов в крови, чтобы не пропустить развитие тромбоцитопении. Обычно гепаринотерапия продолжается в течение 3 – 5 дней с постепенным снижением дозы и дальнейшей отменой.
Гепарин может вызвать геморрагический синдром (кровоточивость) и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). При длительном применении его в больших дозах вероятно развитие алопеции (облысения), остеопороза, гипоальдостеронизма. В некоторых случаях возникают аллергические реакции, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови.
Гепарин противопоказан при геморрагическом синдроме и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечении из мочевыводящих путей, перикардите и острой аневризме сердца.
Низкомолекулярные гепарины
Далтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин получают из нефракционированного гепарина. От последнего они отличаются меньшим размером молекулы. При этом увеличивается безопасность препаратов. Действие становится более продолжительным и предсказуемым, поэтому использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля. Его можно проводить с помощью фиксированных доз – шприцов.
Преимуществом низкомолекулярных гепаринов является их эффективность при подкожном введении. Кроме того, у них существенно ниже риск развития побочных эффектов. Поэтому в настоящее время производные гепарина вытесняют гепарин из клинической практики.
Низкомолекулярные гепарины применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях и тромбозе глубоких вен. Они используются у больных, находящихся на постельном режиме и имеющих высокий риск таких осложнений. Кроме того, эти препараты широко назначаются при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.
Противопоказания и нежелательные эффекты у этой группы те же, что и у гепарина. Однако выраженность и частота побочных эффектов значительно меньше.
Прямые ингибиторы тромбина
Прямые ингибиторы тромбина, как понятно из названия, непосредственно инактивируют тромбин. Одновременно они подавляют активность тромбоцитов. Применение этих препаратов не требует лабораторного контроля.
Бивалирудин вводится внутривенно при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбоэмболических осложнений. В России этот препарат пока не применяется.
Дабигатран (прадакса) – таблетированное средство для снижения риска тромбозов. В отличие от варфарина, он не взаимодействует с пищевыми продуктами. Сейчас продолжаются исследования этого лекарства при постоянной форме фибрилляции предсердий. Препарат разрешен для применения в России.
Селективные ингибиторы фактора Ха
Фондапаринукс связывается с антитромбином III. Такой комплекс интенсивно инактивирует Х-фактор, снижая интенсивность тромбообразования. Назначается он подкожно при остром коронарном синдроме и венозных тромбозах, в том числе при тромбоэмболии легочной артерии. Лекарство не вызывает тромбоцитопению и не приводит к остеопорозу. Лабораторный контроль его безопасности не требуется.
Фондапаринукс и бивалирудин особенно показаны больным с повышенным риском кровотечения. Снижая частоту образования тромбов у этой группы пациентов, указанные препараты существенно улучшают прогноз заболевания.
Фондапаринукс рекомендован для использования при остром инфаркте миокарда. Его нельзя применять лишь при ангиопластике, так как повышается риск образования тромбов на катетерах.
Проходят клинические испытания ингибиторы фактора Ха в форме таблеток.
Наиболее частые побочные эффекты включают анемию, кровоточивость, боль в животе, головную боль, кожный зуд, повышение активности трансаминаз.
Противопоказания – активное кровотечение, тяжелая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата и инфекционный эндокардит.
Классификация
НАКГ (пероральные антикоагулянты) — антагонисты витамина К (последнее название принято в англоязычной литературе, и его всё более широко используют в русскоязычной медицинской литературе).
Виды НАКГ по химической структуре:
- производные индан-1-3-диона [фениндион (например, фенилин)];
- производные 4-гидрокси-кумарина (варфарин, аценокумарол).
Наиболее широко применяют производные кумарина, что связано с предсказуемостью их действия и стабильными показателями антикоагуляции. К ним относят зарегистрированные в нашей стране варфарин в дозе 2,5 мг, варфарекс в дозе 3 и 5 мг и аценокумарол в дозе 2 мг.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Выделяют несколько механизмов действия НАКГ: снижение образования в печени витамин К-зависимых факторов свёртывания и белков противосвёртывающей системы.
- Снижение образования в печени витамин К-зависимых факторов свёртывания: протромбина (II), VII, IX и X факторов, что приводит к снижению уровня тромбина — ключевого фермента свертывания крови.
- Снижение образования белков противосвертывающей системы: протеина С и протеина S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С происходит быстрее, чем снижение образования витамин К-зависимых факторов свёртывания. Данный эффект особенно выражен при использовании в начале терапии высоких доз антикоагулянтов (более 10 мг варфарина или 8 мг аценокумарола) и может привести к развитию венозного тромбоза. Титрование дозы НАКГ позволяет избежать указанных осложнений.
Лабораторный контроль при терапии непрямыми антикоагулянтами
Единственный адекватный метод контроля свёртывания крови при терапии НАКГ — протромбиновый тест с представлением результатов в виде МНО, расчёт которого повышает безопасность терапии, так как позволяет учесть особенности препаратов тромбопластина, используемых в каждой конкретной лаборатории. Величина МНО прямо пропорциональна степени достигнутой антикоагуляции. Терапевтический уровень антикоагуляции (целевой диапазон), при котором достигают оптимального соотношения эффективности лечения и риска кровотечений у больных в возрасте до 75 лет, соответствует МНО в пределах 2,0-3,0 (для пациентов с искусственными клапанами сердца в большинстве случаев целевой диапазон МНО составляет 2,5-3,5). Для больных старше 75 лет в связи с повышенным риском геморрагических осложнений целесообразно использовать более щадящие режимы антикоагуляции с диапазоном МНО от 1,6 до 2,5, в среднем равным 2,0.
Фармакокинетика
Производные кумарина абсорбируются в желудке и тощей кишке, а после всасывания прочно и обратимо связываются с плазменным альбумином. Препарат, связанный с альбумином, не попадает в печень, достигает с кровотоком почек и фильтруется клубочками. Молекулы свободного кумарина, не связанные с альбумином, подвергаются метаболизму в печени путём гидроксилирования с образованием неактивных метаболитов со скоростью, зависящей от типа препарата. Элиминация неизменённого препарата осуществляется через печень, а метаболитов — через почки. Наличие почечной недостаточности (при уровне креатинина крови <200 ммоль/л) не влияет на метаболизм НАКГ. Заболевания печени, сопровождающиеся повышением гепатоспецифических ферментов более чем в 3 раза, замедляют деградацию кумаринов и тем самым увеличивают их антикоагулянтное действие. Действие препаратов сохраняется в течение некоторого времени после отмены препарата.
Насыщение аценокумаролом происходит быстрее, чем варфарином (на 2-4-й день), пик действия которого приходится на 3-8-е сутки. Варфарин обладает большей тропностью к альбумину, медленнее метаболизируется в печени и для него характерна энтеропеченочная рециркуляция. Все это обеспечивает более длинный период полувыведения у варфарина, составляющий 40-50 ч против 9 ч у аценокумарола. После отмены варфарина действие его максимально продолжается до 5 сут. для аценокумарола этот срок меньше, и составляет в среднем 2-3 дня.
Кропачева Е.С.
Антикоагулянты непрямого действия
Опубликовал Константин Моканов