Побочные действия лекарственных препаратов на систему кроветворения
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ ГЛАВА 26 СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ
ЛС, регулирующие кроветворение, стимулируют
или тормозят образование форменных элементов крови (эритроцитов и
лейкоцитов) и/ или стимулируют образование гемоглобина. Выделяют две
основные группы средств, регулирующих кроветворение:
• средства, влияющие на эритропоэз;
• средства, влияющие на лейкопоэз.
26.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ
Средства, стимулирующие эритропоэз
Эти препараты используют для лечения анемий.
Анемия — состояние, при котором в периферической крови уменьшено количество эритроцитов (ниже 3,7 . 1012/л у женщин и 4,0 . 1012/л у мужчин) и/или гемоглобина (ниже 110 г/л для любого возраста и пола).
Причины развития анемий.
• Массивная острая или хроническая кровопотеря (постгеморрагические анемии).
• Повышенное разрушение эритроцитов в периферической крови (гемолитические анемии).
• Нарушения кроветворения.
Цветной показатель —
один из основных классификационных признаков анемий. Он отражает
степень насыщения эритроцитов гемоглобином. В норме цветной показатель
равен 0,85-1 (насыщение эритроцитов гемоглобином около 100%). В
зависимости от величины этого показателя различают:
• гипохромные анемии — дефицит гемоглобина превышает дефицит эритроцитов (цветной показатель значительно меньше 1);
• гиперхромные анемии — характерен больший дефицит эритроцитов по сравнению с гемоглобином (цветовой показатель больше 1).
Гипохромные анемии характерны для железодефицитных состояний, а гиперхромные анемии — для недостаточности витамина B12 или фолиевой кислоты.
Препараты, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях
Гипохромная
анемия — следствие недостаточного снабжения кроветворных органов
железом и снижения синтеза гемоглобина эритробластами костного мозга.
Дефицит железа в организме может возникнуть в результате: острой или
хронической кровопотери, недостаточного поступления железа с пищей,
нарушения всасывания его из ЖКТ, увеличения потребности организма в
железе (при беременности, лактации).
Организм
здорового человека содержит 2-5 г железа. Большая часть его (2/3)
входит в состав гемоглобина, миоглобина и некоторых ферментов; 1/3
находится в депо — костном мозге, селезенке, печени.
Всасывание
железа происходит преимущественно в верхних отделах тонкого кишечника.
В кишечнике взрослого человека из пищи всасывается порядка 1-1,5 мг
железа в сутки, что соответствует физиологическим потребностям. Общая
потеря железа составляет около 1 мг в сутки.
С пищей и лекарственными препаратами железо может поступать в виде неионизированного и ионизированного — закисного (Fe2+) и окисного (Fe3+) железа. Из ЖКТ всасываются только ионизированные формы железа — преимущественно закисное железо (Fe2+),
транспор- тируемое через клеточные мембраны слизистой оболочки
кишечника. Для нормального всасывания необходимы соляная кислота и
пепсин желудочного сока, высвобождающие железо из соединений и
переводящие его в ионизированную форму, а также аскорбиновая кислота,
восстанавливающая трехвалентное железо в двухвалентное. В слизистой
оболочке кишечника железо с белком апоферритином образует комплекс —
ферритин, обеспечивающий прохождение железа через кишечный барьер в
кровь.
В крови железо транспортирует
трансферрин, синтезируемый клетками печени белок β-глобулиновой
фракции. Он доставляет железо к различным тканям.
Основная
часть железа используется для биосинтеза гемоглобина в костном мозге,
часть — для синтеза миоглобина и ферментов. Оставшееся железо
депонируется в костном мозге, печени, селезенке.
Из
организма железо выводится со слущенным эпителием слизистой оболочки
ЖКТ (невсосавшаяся часть железа), с желчью, а также почками и потовыми
железами. Женщины теряют больше железа, что связано с его потерей во
время менструаций, а также потерей с молоком при лактации.
При железодефицитной гипохромной анемии применяют препараты железа.
Препараты железа для энтерального применения
Железа сульфат (FeSO4? 7Н20)
— двухвалентное ионизированное железо, хорошо всасываемое из ЖКТ. В
чистом виде применяется редко, но входит в состав комбинированных
препаратов. Ферроплекс* содержит аскорбиновую кислоту, восстанавливающую окисное железо (Fe3+) в закисное (Fe2+). Конферон* содержит поверхностно-активное вещество диоктилсульфосукцинат натрия, способствующее всасыванию железа. В состав Тардиферона* входит кислота аскорбиновая и фермент мукопротеаза, повышающий биодоступность ионов железа. Ферро-градумет*
— пролонгированный препарат, в котором сульфат железа закисного
находится в специальной полимерной губкообразной массе (градумете), что
обеспечивает постепенное выделение железа и всасывание его в ЖКТ в
течение нескольких часов.
Некоторые препараты сочетают железо с витаминами и различными биологически активными добавками.
В
некоторых препаратах железо представлено в виде с у л ь ф а — т а
(Гемофер*), фумарата (Хеферол*, Ферретаб*), л а к т а т а (Гемостимулин*).
Препараты железа для приема внутрь (таблетки, капсулы, драже) предупреждают контакт железа с эмалью зубов и ее разрушение.
Некоторые
компоненты пищи (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция и
др.) образуют с железом в просвете ЖКТ трудно всасываемые комплексы,
поэтому препараты железа следует принимать натощак (за 1 ч до еды) или
через 2 ч после еды.
Препараты железа
применяют длительно до насыщения депо железа и исчезновения явлений
анемии, поэтому необходим контроль за уровнем железа в плазме крови.
Побочные
эффекты препаратов железа: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе,
металлический привкус во рту, запоры (обусловлены связыванием железа с
сероводородом — стимулятором моторики кишечника).
Противопоказания:
гемолитическая анемия, хронические заболевания печени и почек,
хронические воспалительные заболевания, язвенная болезнь желудка,
язвенный колит (из-за возможного раздра- жающего действия на слизистую
оболочку ЖКТ).
При нарушении всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты для парентерального введения.
Препараты железа для парентерального применения
Феррум
Лек — комплекс железа с мальтозой (железа (III) гидроксид
полиизомальтозат) в ампулах по 2 мл (для внутримышечного введения) и
железа (III) гидроксид сахарозный комплекс в ампулах по 5 мл (для
внутривенного введения). Препараты применяют в случаях острого дефицита
железа в организме, а также при плохой переносимости и нарушении
всасывания препаратов железа для энтерального введения. В вену
препараты вводят медленно. Внутримышечно вводят через день.
При
парентеральном введении препаратов железа могут возникать местные
(спазм вен, флебиты, абсцессы) и системные (артериальная гипотензия,
загрудинные боли, артралгии, боли в мышцах, лихорадка и др.) реакции.
Препараты, применяемые при гиперхромных анемиях
Гиперхромные анемии развиваются при недостатке в организме витамина B12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты.
При дефиците витамина B12
развивается пернициозная (злокачественная) анемия, для которой помимо
гематологических нарушений характерно возникновение неврологической
симптоматики вследствие поражения нервной системы. Витамин B12
в двенадцатиперстной кишке образует комплекс с внутренним фактором
Касла (гликопротеин, секретируемый париетальными клетками желудка),
после чего всасывается в кровь. В плазме крови витамин B12
связывается с белками транскобаламинами, передающими его клеткам
костного мозга. Суточная потребность — 3-7 мкг, за сутки организм
теряет 2-5 мкг витамина B12. Поскольку содержание витамина B12 в организме здо-
рового человека составляет 2-5 мг, дефицит развивается только через несколько лет после прекращения его поступления.
В результате метаболических превращений витамина B12
в организме образуется его коферментная форма — метилкобаламин,
необходимый для образования тетрагидрофолиевой кислоты, активной формы
фолиевой кислоты. Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе
дезокситимидина, который в виде монофосфата включается в ДНК. Поэтому
при недостаточности цианокобаламина, а также при недостаточности
фолиевой кислоты, нарушается синтез ДНК. При нарушении синтеза ДНК
страдает костный мозг, где идет активный процесс деления клеток. В
результате нарушения клеточного деления эритробласты увеличиваются в
размерах, превращаясь в мегалобласты, образуются крупные эритроциты с
большим содержанием гемоглобина (дефицит эритроцитов преобладает над
дефицитом гемоглобина, цветовой показатель больше 1). Развивается
мегалобластная анемия.
Кроме того, витамин B12
участвует в синтезе миелина, поэтому при его недостаточности возникают
неврологические нарушения, связанные с поражением нервной системы
(пернициозная анемия). Пернициозная (злокачественная) анемия возникает
при нарушении всасывания цианокобаламина из-за отсутствия внутреннего
фактора Касла при патологии желудка (атрофический гастрит, опухолевые
заболевания и др.). Для устранения неврологической симптоматики при
пернициозной анемии эффективен только цианокобаламин.
Цианокобаламин
вводят внутримышечно, подкожно или, при пернициозной анемии,
внутривенно (по 0,1-0,2 мг 1 раз в 2 дня). Из побочных эффектов
возможны аллергические реакции, нервное возбуждение, боли в области
сердца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан при острой
тромбоэмболии, эритроцитозе.
При дефиците
фолиевой кислоты развивается макроцитарная гиперхромная анемия.
Причины: недостаточное поступлением фоли- евой кислоты в организм
(недостаточное содержание в рационе, нарушение всасывания при синдроме
мальабсорбции и др.), применение антагонистов фолиевой кислоты
(метотрексат, триметоприм, триамтерен, пириметамин и др.), повышенная
потребность в фолиевой кислоте (беременность) и др. В этих случаях
назначают фолиевую кислоту: внутрь по 0,005 г в сутки.
Продолжительность курса лечения 20-30 дней. Возможны аллергические
реакции. (Подробнее о фолиевой кислоте и витамине В12 см. главу «Витамины»).
Фолиевую кислоту применяют и вместе с витамином B12
при пернициозной анемии (при этом без цианокобаламина фолиевую кислоту
не используют, поскольку она не устраняет неврологическую симптоматику
пернициозной анемии — патологические изменения со стороны нервной
системы могут даже усилиться).
Препараты эритропоэтина
Эритропоэтин
— гликопротеин, фактор роста, регулирующий эритропоэз. Эритропоэтин
стимулирует пролиферацию и дифферен- цировкуэритроидных
клеток-предшественников, способствует высвобождению ретикулоцитов из
костного мозга в кровь. Эритропоэтин образуют перитубулярные клетки
почек (90%) и, в меньшем количестве, клетки печени (10%). Образование
эритропоэтина значительно усилено при гипоксии тканей. При хронических
заболеваниях почек синтез эритропоэтина нарушается.
В
клинической практике используют рекомбинантные препараты эритропоэтина
человека, полученные методом генной инженерии — эпоэтин альфа
(Эпрекс*, Эпогенp), эпоэтин бета (Рекормон*). Показаны при
анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, поражениями
костного мозга, хроническими воспалительными заболеваниями, СПИДом,
злокачественными опухолями, при анемии у недоношенных детей. Препараты
вводят подкожно и внутривенно. Дозируют в международных единицах
(МЕ)/кг массы тела. Эффект развивается через 1-2 нед, кроветворение
нормализуется через 8-12 нед. Возможны побочные эффекты: боли в грудной
клетке, отеки, повышение АД, гипертензивный криз с явлениями
энцефалопатии (головная боль, головокружение, спутанность сознания,
судороги), тромбозы.
Средства, угнетающие эритропоэз
Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32** (Na2H32P04), применяют при полицитемии (эритремии).
В основе эритремии лежит
повышение пролиферации всех ростков кроветворения, особенно
эритроидного ростка. При этом значительно увеличено число эритроцитов в
периферической крови. Радиоактивный 32Р из Na2H32PO4
накапливается в костномозговой ткани и нарушает образование
эритроцитов. Применение препарата приводит к снижению числа
эритроцитов, а также тромбоцитов. Препарат вводят внутрь
или внутривенно, дозируют в милликюри (мКи). Лечение проводят под тщательным гематологическим контролем.
Противопоказания: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, нарушения функции печени и почек.
26.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ
Средства, стимулирующие лейкопоэз
Эти средства используют для лечения лейкопении и агранулоцитоза.
Лейкопения — уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови ниже 4000 в 1 мкл. Агранулоцитоз — состояние, обусловленное резким снижением в крови числа гранулоцитов и общего количества лейкоцитов.
Эти
патологические состояния могут возникнуть при действии на организм
ионизирующей радиации, в том числе при проведении рентгено- и
радиотерапии, воздействии токсических веществ и некоторых лекарственных
препаратов. При уменьшении числа лейкоцитов в крови снижена
устойчивость организма к инфекциям, что требует назначения средств,
стимулирующих лейкопоэз.
В качестве
стимуляторов лейкопоэза используют факторы роста, среди которых
выделяют четыре к о л о н и е с т и м у л и р у ю щ и х ф а к т о р а :
гранулоцитарный (стимулирует продукцию нейтрофилов), макрофагальный
(стимулирует продукцию моноцитов, которые в тканях превращаются в
макрофаги), гранулоцитарно-макрофагальный (стимулирует продукцию
нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов), ИЛ-3 (универсальный
колониестимулирующий фактор роста). Получены рекомбинантные препараты
некоторых из этих факторов.
Молграмостим
(Лейкомакс*) — рекомбинантный препарат человеческого
гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. По
химической структуре это гликопротеин. Молграмостим стимулирует
пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток-предшественников,
что приводит к образованию гранулоцитов, моноцитов/макрофагов.
Молграмостим — кофактор эритропоэтина, поэтому в некоторой степени он
также стимулирует образование эритроцитов и пролиферацию эозинофилов.
Показания:
угнетение лейкопоэза противоопухолевыми средствами, временная
лейкопения после трансплантации костного мозга, миелодиспластический
синдром, апластическая анемия, лейкопения, связанная с инфекционными
заболеваниями, в том числе с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Вводят подкожно и внутривенно. Максимальная плазменная концентрация при подкожном введении достигается через 3-4 ч.
Побочные
эффекты: лихорадка, озноб, одышка, мышечно-скелетные боли, астения,
тошнота, рвота, анорексия, диарея, головная боль, головокружение, сыпь,
зуд, болезненность в месте введения.
Сарграмостим** (Лейкин**)
— другой рекомбинантный препарат человеческого
гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, обладает
аналогичными фармакологическими свойс- твами.
Филграстим
(Нейпоген*) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарного
колониестимулирующего фактора. Регулирует продукцию нейтрофилов и их
выход в кровь из костномозговой ткани, а также активирует фагоцитарную и
хемотаксическую активность нейтрофилов. Вводят подкожно и внутривенно
капельно. Вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в течение
24 ч, а также незначительное увеличение моноцитов. Показан при
лейкопении, связанной с химиотерапией злокачественных заболеваний и др.
Побочные эффекты: костно-мышечные боли, дизурия, транзиторная
артериальная гипотензия.
Гидроксиметилурацил
( Метилурацил *) и Пен- то к с и л * — производные пиримидина, их
применяют при легких формах лейкопении. Стимулируют лейкопоэз,
оказывают противовоспалительное действие, ускоряют процессы клеточной
регенерации и способствуют заживлению ран. Принимают внутрь. Пентоксил* обладает раздражающим действием и может вызвать диспептические расстройства. Метилурацил* таким действием не обладает. Лейкоген*, батилол и гидроксиэтиламиноаденин (Этаден*) также применяют в качестве стимуляторов лейкопоэза.
Средства, угнетающие лейкопоэз
Эти
средства используют при злокачественных поражениях кроветворной
системы — лейкозах и лимфогранулематозе (см. главу «Противоопухолевые
средства»).
В статье рассматриваются лекарственные средства, применение которых может привести к гематологическим нарушениям. Отмечается необходимость включения анализа возможного побочного действия лекарств в алгоритм клинического мышления при кровотечении, тромбозе и других нарушениях системы крови.
Кровотечения, тромбозы, другие нарушения системы крови как побочный эффект приема лекарственных средств представляют собой серьезную диагностическую и лечебную проблему [1–14]. На сайте www.drugs.com, который контролируется Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, опубликован топ-20 побочных эффектов лекарств, которые в максимальной степени беспокоят медицинскую общественность. Среди них – нарушения кроветворения и гемостаза. Рассмотрим 15 наиболее распространенных препаратов, которые могут стать причиной гематологических нарушений.
- Celexa (циталопрам) – антидепрессант, относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Исследования показали, что одновременное использование с нестероидными противовоспалительными препаратами или аспирином усиливает риск кровотечения. Были отмечены желудочно-кишечные кровотечения. Однако, по данным производителя, есть также риск других кровотечений. Нечасто регистрировались такие побочные эффекты, как пурпура, анемия, носовое кровотечение, лейкоцитоз, лейкопения и лимфаденопатия. Информация о гранулоцитопении, лимфоцитозе, лимфопении, гипохромной анемии, расстройстве коагуляции и кровоточивости десен поступала редко. С применением циталопрама связано снижение протромбина, гемолитическая анемия и тромбоз.
- Crestor (розувастатин) относится к группе статинов. Обладает гиполипидемическим действием. Информации о гематологических побочных эффектах, включая анемию и кровоподтеки, не поступало. Известные побочные эффекты: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура и лейкопения – могут быть проявлением реакции гиперчувствительности.
- Cymbalta (дулоксетин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, также слабо подавляет захват дофамина. Есть редкие сообщения о таких побочных эффектах, как анемия, лейкопения, лейкоцитоз с увеличением лимфатических узлов, тромбоцитопения.
- Lexapro (эсциталопрам) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Такие побочные эффекты, как анемия и гематомы, регистрировались нечасто. Есть данные о случаях тромбоцитопении, однако связь с эсциталопрамом не установлена. In vitro в терапевтических концентрациях эсциталопрам, возможно, ингибирует агрегацию тромбоцитов.
- Lipitor (аторвастатин) относится к группе статинов. Отмечались такие побочные эффекты, как гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения. Эти эффекты могут быть проявлением реакции гиперчувствительности.
- Lisinopril (лизиноприл) относится к группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Угнетение костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия могут быть связаны с лизиноприлом и другими ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
- Metformin (метформин) относится к группе «гипогликемические синтетические и другие средства». Гематологические побочные эффекты включают нарушение всасывания витамина В12 у почти 30% пациентов. Имеет место мегалобластная анемия. Необходима отмена метформина или назначение препаратов с витамином В12.
- Paxil (пароксетин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Повышенный риск кровотечения в результате приема пароксетина может быть обусловлен дисфункцией тромбоцитов. Среди гематологических побочных эффектов отмечаются анемия, лейкопения, увеличение лимфатических узлов, пурпура, аномальные эритроциты, базофилия, увеличение времени кровотечения, эозинофилия, гипохромная анемия, железодефицитная анемия, лейкоцитоз, лимфоцитоз, тромбоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, панцитопения, аплазия костного мозга и агранулоцитоз.
- Prozac (флуоксетин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. По некоторым данным, флуоксетин может нарушать функции тромбоцитов, что увеличивает риск кровотечения. Зарегистрированы случаи повышенной кровоточивости, носового кровотечения и желудочно-кишечного кровотечения.
- Simvastatin (симвастатин) относится к группе статинов. Сообщалось о таких побочных эффектах, как гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура.
- Tamiflu (осельтамивир) является противовирусным (за исключением ВИЧ) средством, которое блокирует в организме репликацию вируса гриппа типов А и В. Гематологические побочные эффекты осельтамивира включают анемию (менее 1%) и панцитопению.
- Viagra (силденафил) относится к фармакологической группе «регуляторы потенции». Среди гематологических побочных эффектов известны анемия и лейкопения.
- Vicodin содержит комбинацию ацетаминофена и гидрокодона. Гидрокодон – полусинтетический опиоид. Ацетаминофен (парацетамол) – широко распространенный ненаркотический анальгетик, оказывающий жаропонижающее и обезболивающее действие. На фоне приема препарата редко отмечается тромбоцитопения, метгемоглобинемия. Сообщалось, что тромбоцитопения возникает в результате чувствительности к основному метаболиту ацетаминофена.
- Wellbutrin (бупропион) – антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата катехоламинов. Гематологические побочные эффекты: кровоподтеки, анемия, лейкоцитоз, лейкопения, увеличение лимфатических узлов, панцитопения, тромбоцитопения и эозинофилия.
- Zoloft (сертралин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Как и другие препараты этого класса, может вызывать коагулопатию, нарушение функции тромбоцитов. Зарегистрирован летальный исход у пациента с сепсисом на фоне агранулоцитоза, индуцированного сертралином. Описан единичный случай возможного положительного влияния сертралина на тромбоциты у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой [15].
Таким образом, к препаратам, вызывающим нарушения кроветворения и гемостаза, относятся:
- антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (семь препаратов);
- статины (три препарата);
- ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (один препарат);
- гипогликемическое средство (один препарат);
- противовирусное средство (один препарат);
- регулятор потенции (один препарат);
- анальгетик (один препарат).
Практические вопросы коррекции гематологических нарушений, возникающих вследствие приема лекарственных препаратов
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Основное показание для использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – большое депрессивное расстройство. Лекарства этого класса часто также назначают при тревожном неврозе, социальных фобиях, паническом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах приема пищи, хронических болях, иногда при посттравматическом стрессовом расстройстве. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина также применяются при булимии, ожирении, синдроме предменструального напряжения, расстройствах типа «пограничной личности», хроническом болевом синдроме, злоупотреблении алкоголем.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ингибируют активацию тромбоцитов, блокируя фосфолипид-гидролизирующие ферменты и фосфолипазу С тромбоцитарной мембраны [16]. Прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (аспирином, клопидогрелом) после инфаркта миокарда увеличивает риск кровотечения [17]. Возрастает риск кровотечения при сочетанном приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и варфарина [18]. При сочетании варфарина с флуоксетином возможно развитие спонтанной спинальной субдуральной гематомы, при которой необходимы ранняя декомпрессия и введение концентрата протромбинового комплекса [19].
Повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения связывают с увеличением продукции кислоты в желудке при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина даже в короткие сроки (7–28 дней) [20].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина угнетают функцию тромбоцитов, эндотелия и воспалительный ответ, оказывая тем самым протективное действие при ишемической болезни сердца [21].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут быть причиной иммунной тромбоцитопении [22]. При эстетических операциях на молочных железах на фоне приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина риск кровотечения возрастает в четыре раза (с 1,44 до 4,59%). Рекомендуется скорректировать терапию до операции [23].
Особое внимание риску кровотечения следует уделять при длительном (более трех месяцев) приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [24]. Показана эффективность сочетания витамина К и концентрата протромбинового комплекса для коррекции кровотечения на фоне мультилекарственной интоксикации с участием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [25].
Лизиноприл
В рандомизированном исследовании показано, что лизиноприл относительно препаратов сравнения (диуретика, блокатора кальциевых каналов) увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения [26]. Описан случай спонтанной вторичной апластической анемии у 79-летней женщины после 12-месячного приема лизиноприла. Пациентке перелили девять доз эритроцитов и семь доз тромбоцитов. Проводили высокодозную стероидную терапию (преднизолон до 150 мг/сут) и стимуляцию гранулоцитопоэза (филграстим 300 мкг/сут подкожно в течение 25 дней), после латентного периода в течение нескольких недель в крови появились миелоидные клетки-предшественники и кроветворение восстановилось [27].
Статины
Прием аторвастатина и симвастатина (но не правастатина) в сочетании с варфарином повышает риск желудочно-кишечного кровотечения [28]. Статины не увеличивают риск внутричерепных кровотечений [29]. Наряду с рабдомиолизом и повреждением печени в редких случаях статины (особенно в сочетании с клопидогрелом) могут быть причиной тромботической тромбоцитопенической пурпуры. У таких пациентов клинический прогноз улучшается при быстром начале плазмообмена [30].
Метформин
Риск кровотечения связывают с увеличением дозы метформина и пожилым возрастом пациентов. Метформин снижает агрегационную способность тромбоцитов и активирует фибринолиз [31]. Женщинам, принимающим метформин, нужно быть внимательными к вагинальным кровотечениям: их аномалия может свидетельствовать о дисплазии эндометрия [32]. При передозировке метформина развивается лактацидоз. Неблагоприятный исход обусловлен повреждением печени, максимальной диагностической значимостью обладает международное нормализованное отношение. Лечение – продленный бикарбонатный гемодиализ [33].
Осельтамивир
У некоторых пациентов, принимающих варфарин, начало терапии осельтамивиром приводит к двукратному увеличению международного нормализованного отношения, соответственно увеличивает риск кровотечения [34]. Описан случай развития глубокой анемии после начала терапии осельтамивиром у пациента с хроническим гепатитом С, получающим пегинтерферон альфа [35].
Силденафил
Препарат ингибирует ЦГМФ-специфическую фосфодиэстеразу 5 типа (ФДЭ-5), присутствующую не только в пещеристом теле, а также ингибирует ФДЭ-5-зависимую агрегацию тромбоцитов. Соответственно описаны довольно редкие внутричерепные кровотечения после приема силденафила, а также носовые и геморроидальные кровотечения, кровотечения из расширенных вен пищевода [36, 37].
Ацетаминофен + гидрокодон
Следует учитывать гепатотоксичность ацетаминофена и увеличение риска кровотечения при его сочетании с варфарином [38].
Заключение
Анализ возможного побочного действия лекарств необходимо включить в алгоритм клинического мышления при кровотечении, тромбозе и других нарушениях системы крови.