Побочные действия лекарственных средств книга

О  ПОБОЧНОМ  ДЕЙСТВИИ  ЛЕКАРСТВ

Р.Н.Ходанова, Л.Г.Лапа

Вопросу о побочном и токсическом действии лекарств посвящено немало крупных монографий как в нашей стране, так и за рубежом, написано много информационных писем об осложнениях лекарственной терапии. Эти письма составлены на основе сообщений из лечебных учреждений о различных видах побочного действия лекарственных средств.

Анализ полученного материала показал, что самую многочисленную группу препаратов, применение которых вызвало побочные действия, составляют противомикробные и противопаразитарные средства (45,1 – 43,7%). Значительную группу лекарственных осложнений составляют стероидные гормоны, анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства.

В информационных письмах (изданных Всесоюзным центром по изучению побочного действия лекарственных средств) приводятся примеры летальных исходов, дается сводная таблица о лекарственных осложнениях, в которой сообщается название препарата, характер осложнения, исход.

В связи с дальнейшим развитием фармацевтической промышленности и открытием многих новых препаратов, частота осложнений от их применения все увеличивается.

До 1968 г. в английской литературе сообщалось о появлении различных отрицательных реакций при медикаментозном лечении в среднем у 15 % людей. Но уже к 1972 году американские авторы наблюдали отрицательные реакции при медикаментозной терапии у 55 % лечившихся. Происходит постоянное увеличение смертельных случаев при введении пенициллина. Во Франции за последние годы частота смертельных случаев при введении пенициллина возросла в 16 раз.

Возникает естественный вопрос: наблюдались ли отрицательные действия лекарств в предшествующие периоды развития медицины?

Уже во времена Гиппократа было известно, что лекарственные средства при одних обстоятельствах оказывают желаемое лечебное действие, а при других – вызывают нежелательные, ухудшающие здоровье человека. В 1881 году в Берлине Левин выпустил книгу «Побочное действие лекарств». В 80-е и 90-е годы XIX века врачи начали вырабатывать противопоказания для назначения медикаментов. К концу XIX века у врачей сложилось убеждение о необходимости подбора соответствующего лекарства в соответствующей дозе для данного человека.

Фармакотерапевтический нигилизм начал сдавать свои позиции и окончательно рассеялся в первой половине ХХ века, когда в 10-х годах были получены органические препараты мышьяка, в 20-х годах – противомалярийные, в 30-х – сульфаниламиды, в 40-х – антибиотики и многие другие эффективные вещества. Сегодня в медицине известно свыше 4000 самых разнообразных лекарств и ассортимент их все расширяется.

Недавно в дни национальной фармацевтической промышленности приводились ужасающие цифры: ежегодно во Франции причиной 15 % заболеваний и 100 тысяч случаев госпитализации служит злоупотребление медикаментами.

Общепринятой классификации побочного действия лекарств в настоящее время не существует. На I Международном симпозиуме в июле 1967 г. была принята классификация нежелательного действия лекарственных препаратов. Она имеет следующий вид:

1.      Передозировка:

а) абсолютная,

б) относительная.

2.   Непереносимость.

3.   Побочное действие:

а) специфическое,

б) неспецифическое.

4.   Вторичное действие.

5.   Идиосинкразия.

6.   Аллергические реакции.

Тареев Е.М. (1968 г.) предложил схему этнологических и патогенетических факторов лекарственного синдрома: токсические, неспецифические, тератогенные и мутагенные. Такая классификация проявлений побочного действия лекарств раскрывает генез отдельных его синдромов и тем самым определяет соответствующее патогенетическое лечение. По механизмам возникновения несовместимости организма с лекарством выделяются лекарственная аллергия, лекарственная токсичность и лекарственная идиосинкразия.

Токсические эффекты – результат применения лекарств в высоких дозах. Идиосинкразия – генетически обусловленное реагирование организма на данное лекарство и обнаруживается при первом же приеме лекарственных веществ и сохраняется всю жизнь.

Лекарственная аллергия определяется иммунологическими факторами организма, приводящими к гипераллергическим реакциям на введение очень малых количеств вещества. Некоторые лекарственные вещества небелковой природы являются неполными антигенами.

Лекарственное вещество, вступая в прочную связь с белком крови, лимфы, клеток, становится полным комплексным антигеном (чужеродным организму соединением). Необходим период времени около 7 – 12 дней, во время которого в организме происходит образование специфических к лекарству антител.

Лекарственные аллергические реакции могут обнаруживаться при повторном курсе лечения после приема первой разовой дозы этого же лекарства или наступать после первого применения лекарственного средства. Это происходит из-за того, что организм, предрасположенный к аллергическим реакциям, имел ранее воздушный или пищевой контакт с этим лекарственным средством или родственными ему в химическом отношении веществами, т.е. речь идет о перекрестных антигенных свойствах лекарственных препаратов.

Например, все виды пенициллина имеют общее ядро и у них одинаковы продукты метаболизма (разрушения), которые являются антигенами. И если человек не переносит какие-либо  из препаратов  природного пенициллина, то он не будет переносить и все остальные препараты.

Больной, имеющий аллергию к сульфаниламидам, дает аллергическую реакцию при первом же введении новокаина, анестезина и всех других веществ, содержащих парааминобензойную кислоту, т.е. имеющих пара-положение в бензольном кольце. Соединения, содержащие ядро фенотиазина, — аминазин, дипразин и многие транквиллизаторы. Имеют близкие свойства левомицетин и синтомицин, стрептомицин,   и неомицин. Все тетрациклины. Салициловая кислота и аспирин. Препараты пиразолонового ряда имеют общие антигенные свойства (антипирин, амидопирин, бутадион, реопирин, анальгин).

Аллергические реакции могут быть с немедленным и замедленным проявлением. Немедленный тип аллергических реакций развивается бурно (не позднее одного часа после применения разрешающей дозы лекарства) между белково-лекарственным антигеном и антителом и приводит к выделению гистамина, серотонина и других токсически активных веществ, которые вызывают комплекс отрицательных симптомов.

В основе этих реакций лежат спазмы гладкой мускулатуры, отек слизистых оболочек и поражение сосудов. Чаще всего поражается дыхательная система и желудочно-кишечный тракт, кровеносные сосуды и кожа. На протяжении нескольких минут может наступить смерть. Замедленные аллергические реакции развиваются через несколько часов или несколько дней после применения лекарства и могут выражаться различными кожными реакциями и проявлениями со стороны слизистых оболочек (крапивница, дерматит, ангионевротический отек), коллагенозами (склеродермия, красная волчанка, артралгия), поражениями крови (гранулоцитопения, апластическая анемия, тромбоцитопения), лихорадкой, симптомами со стороны дыхательной системы (ринит, бронхиальная астма), нарушениями функции почек, печени и сердечно-сосудистой системы (миокардит).

Лекарственное лечение может привести и к аутоаллергизации в результате изменения лекарственным препаратом антигенных свойств кожи, сосудов, нервной системы, которые поддерживают патологические сдвиги.

Основными факторами, способствующими возникновению лекарственной аллергии, являются: лечение определенным препаратом, полипрагмазия, которая создает условия для поливалентной сенсибилизации, групповой сенсибилизации, перекрестной сверхчувствительности. К этому приводит широкая популяризация свойств новых лечебных средств, упрощенная схема современного лечения, чрезмерное доверие к антибиотикам, кортикостероидным гормонам и другим препаратам.

Приведем примеры побочного действия распространенных лекарств.

За последнее время в результате ряда исследований установлено токсическое действие Аспирина и его производных на ухо, дыхательную систему, органы пищеварения и кроветворения. В 1965 г. в Англии зарегистрировано 175 случаев смерти (из них – 113 маленьких детей), непосредственно связанных с приемом аспирина. Всего несколько секунд требуется такому «безвредному» лекарству, как аспирин, чтобы вызвать смерть. Аспирин препятствует переносу кислорода в тканях, нарушает окислительное фосфорирование. Он снижает скорость секреции слизистой оболочки пищеварительного тракта, вызывает ее изменение и повышенную кровоточивость. Установлено, что аспирин препятствует агглютинации тромбоцитов, увеличивает протромбиновое время и снижает содержание аскорбиновой кислоты в крови. В механизме желудочно-кишечных осложнений от аспирина, кроме резорбтивного влияния на центральную нервную систему, факторы свертывания крови и т.д. значительную роль играет и местное раздражающее действие. Отшелушивающийся эпителий плохо заменяется новым, что и приводит к язвообразованию.

Бутадион тоже вызывает наряду с диспептическими явлениями изъязвление желудка и кишечника с последующими кровотечениями и перфорациями. Глюкокортикостероиды вызывают образование «стероидных» язв. Их ульцерогенное влияние объясняется главным образом увеличением кислотности и переваривающей силы желудочного сока, а также уменьшением образования желудочной слизи, осуществляемыми посредством гуморального механизма. Под влиянием АКТГ или Кортизола наблюдаются большие изменения в поджелудочной железе – повышается секреция энзимов, что приводит к образованию мелких кист в паренхиматозном слое и парапанкреатическим жировым некрозам.

Употребляя таблетки Хлористого калия можно вызвать изъязвление и стеноз печени.

Желудочные осложнения наблюдаются и при применении Атофана, Резерпина и других лекарств. При лечении соматических заболеваний резерпином может появиться затрудненность носового дыхания в связи с отеком слизистой носа, гнусавость, чувство заложенности ушей, аносмия.

К лекарствам канцерогенного действия относят Мышьяк и Фенацетин, Экстрагены для мужчин, Изониазид и жидкий Парафин. В развитии рака молочной железы американские авторы основное значение придают Резерпину, а финские исследователи в равной степени всем алкалоидам Раувольфии. Авторы исследования полагают, что механизм такого действия алкалоидов раувольфии связан не со стимулированием продукции пролактина, а с прямым канцерогенным эффектом.

Хинидин может вызывать тромбоцитопению. При этом лекарство соединяется с белком и становится антигеном. Образующиеся антитела связываются с лекарствами и этот комплекс лекарство-антитело адсорбируется тромбоцитами, которые разрушаются как пассивные носители комплекса.

Длительное применение препаратов Брома может привести к значительным изменениям коагулирующих свойств крови, в частности, вызывают выраженный гипокоагуляционный сдвиг в системе ее свертывания.

Нейротропные средства – Аминазин и Спазмолитин могут угнетать коагуляционные свойства крови и оказывать неблагоприятное влияние на развитие гранулоцитов в костном мозгу.

Применение Гормонов щитовидной железы в качестве заместительной терапии может вызвать геморрагический диатез. Большинство исследователей указывает на важнейшую роль в развитии гематологических изменений передозировку препаратов, нарушение процессов дезинтоксикации и экскреции, способность некоторых лекарств накапливаться в костном мозгу, возникновении необычного метаболизма лекарственного средства с проявлением токсических эффектов его дериватов.

В процессе антибактериальной терапии туберкулеза могут возникать побочные реакции. Туберкулезостатические средства – ПАСК, Тубазид, Изониазид и др. блокируют многие ферментативные системы микробактерий туберкулеза и организма человека, снижают содержание свободных сульфгидрильных групп, ослабляют гистаминосвязывающие свойства сыворотки крови, а также создают дефицит витаминов группы В, А, С, что приводит к нарушению окислительно-восстановительных процессов.

Применение антикоагулянтов – Гепарина, Пелентана, Неодикуманина, Фенилина, Фибринолинина выявило ряд осложнений: геморрагические диатезы и кровотечения почечные, желудочно-кишечные,  кровоизлияния в склеру, носовые кровотечения, образования язв. Нередко наблюдаются осложнения при лечении холинолитическими препаратами – Гексония, Диколина, Ганглерона, Кватерона, Глинина и др. Сладость аккомодации, инъекция склер, сухость во рту, тошнота, головная боль и головокружение, атония кишечника, трудность опорожнения мочевого пузыря и другие осложнения.

При терапии большими дозами Дигиталиса описаны случаи острого некротического энтерита.

Длительное применение Слабительных средств приводит к нарушению электролитного баланса. Продолжительное выведение калия способствует гипокалиемической нефропатии и паралича кишечника.

Витамины могут вызвать различные побочные действия, в первую очередь токсические. Вторая группа побочных действий витаминов связана с их участием в обмене веществ, третья – это тяжелые аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока. Избыток одного витамина нарушает филогенетически закрепленное равновесие всей системы взаимоотношения витаминов. Но это равновесие может нарушиться и в том случае, если в избытке будут назначаться 3 – 6 витаминов. Необходимо пересмотреть бытующую ныне позицию беспечного отношения к назначению витаминов. Например, витамин В1 является аллергеном  № 1. Ему аналогична Кокарбоксилаза. При нерациональной витаминотерапии он может вызвать анафилактический шок, поражение зрительного нерва, крапивницу, отек Квинке, способствует выработке резистентности стафилококка к антибиотикам. Если обнаруживается аллергия к витамину В1, то больному отменяют рис, гречку, мясо, хлеб.

Побочные действия Сульфаниламидов развиваются в нескольких направлениях. С одной стороны это общие токсические явления:  общая слабость, головные боли, тошнота и рвота. Вторую группу составляют поражения кожи и слизистых аллергического характера. Отмечаются зудящие сыпи и контактные дерматиты, наблюдавшиеся при назначении норсульфазола, сульфадимезина и сульфацил-натрия, экзантематозные и буллезные высыпания, симптом Стивенса-Джонсона (многоформная экссудативная эритема), эксфолиативный дерматит, иногда со смертельным исходом (при применении сульфатизола и сульфадимезина), пустулезные и оспоподобные сыпи, крапивница, а также фотодерматиты. На слизистых оболочках обнаруживаются явления глоссита, конъюктивита, кольпита, наиболее частым является ангионевротический отек. Третьей группой побочного действия сульфаниламидных препаратов являются разнообразные висцериты (васкулиты, поражения печени, почек, миокарда) и осложнения гепатологического характера (гемолитическая анемия, агранулоцитоз). Гематологические осложнения могут возникать при приеме даже незначительных количеств сульфаниламидных препаратов. Применение сульфаниламидов часто сопровождается лихорадочной реакцией и цианозом.  В основе последнего лежит образование сульфгемоглобина – стойкого соединения, не принимающего участие в газообмене. Мочегонные сульфаниламиды (Диакарб, Гипотиазид, Гигротон) могут вызвать гипокалиемию, гематурию, цилиндрурию и протеинурию.

Особое внимание заслуживают Антибиотики. Антибиотики очень широко употребляются в медицине. Но клиническое применение антибиотиков постоянно сопряжено с риском появления побочных реакций, которые по своим проявлениям варьируются от незначительных дискомфортных состояний до тяжелых летальных осложнений.

Среди всех современных медикаментов антибиотики дают наибольший процент медикаментозных осложнений, а среди антибиотиков осложнения чаще вызывают Пенициллины.

Все осложнения антибиотикотерапии можно разделить на следующие группы:

1 группа – ИРРИТАТИВНЫЕ реакции, обусловленные методикой применения антибиотиков. Они характеризуются появлением болей и эритемы в местах внутримышечных инъекций или развитием флебитов, возникающих при внутривенном введении препаратов.

2 группа – ТОКСИЧЕСКИЕ реакции, обусловленные передозировкой препаратов или нарушением их экскреции.

При осложнениях этой группы наряду с общетоксической симптоматикой развивается патология со стороны отдельных органов и систем, связанная с органотропными свойствами антибиотиков.

Так, канамицин, полимиксин, ванкомицин, биомицин, стрептомицин, тетрациклин вызывают поражения ПОЧЕК;

канамицин, гентамицин, стрептомицин, неомицин, ванкомицин, биомицин – СЛУХОВЫХ  НЕРВОВ;

эритромицин, тетрациклин линкомицин – ПЕЧЕНИ;

тетрациклин, ампициллин, эритромицин, нистатин, линкомицин – КИШЕЧНИКА;

стрептомицин, хлорамфеникол – ГЛАЗ;

тетрациклин, пенициллин, тризеофульвин – КОЖИ;

пенициллин, тетрациклин, полимиксин, стрептомицин, канамицин, амфотерицин – Ц.Н.С.;

полимиксин, неомицин, канамицин, стрептомицин – ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ Н.С.

3 группа – патологическое состояние, обусловленное развитием СУПЕРИНФЕКЦИИ в связи с угнетением антибиотиками нормальной флоры. Клинически эти нарушения проявляются симптомами поражения ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО  ТРАКТА,  ЛЕГКИХ,  КОЖИ.

Патологические состояний 3-ей группы чаще всего наблюдаются при приеме тетрациклинов, пенициллина в комбинации со стрептомицином, неомицином, канамицином, хлорамфениколом.

4 группа – АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ и ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ реакции, обусловленные нарушением метаболизма антибиотиков, преморбидной патологией ПЕЧЕНИ и ПОЧЕК, врожденной ферментативной недостаточностью, реакцией антиген – антитело и рядом других факторов. В структуре этих нарушений выделяют анафилактоидные реакции и анафилактический шок, которые развиваются в процессе лечения антибиотиками.

Ингаляции пенициллина приводят к возникновению БРОНХИАЛЬНОЙ  АСТМЫ.

Пенициллин, хлортетрациклин, новобиоцин, стрептомицин вызывают ЛЕКАРСТВЕННУЮ  ЛИХОРАДКУ,  НЕФРИТ,  ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ  ОСЛОЖНЕНИЯ,  ПНЕВМОНИИ.

Этот перечень можно продолжить. Помните о побочных действиях лекарственных препаратов и не занимайтесь самолечением. Обращайтесь за консультацией к нашим специалистам: