Побочные действия от гемзара

Гемзар – антиметаболит из группы аналогов пиримидина, противоопухолевый препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Гемзара – лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (в стеклянных флаконах, по 1 флакону в пачке картонной).

Действующее вещество: гемцитабин (в форме гидрохлорида), в 1 флаконе – 200 или 1000 мг.

Дополнительные компоненты: маннитол, натрия ацетат.

Фармакологические свойства

Согласно инструкции, Гемзар обладает цитостатическим и противоопухолевым действием.

Фармакодинамика

Гемцитабин является антиметаболитом, относящимся к группе аналогов пиримидина. Вещество характеризуется циклоспецифичностью, влияя на клетки, находящиеся в фазах S (стадия репликации) и Gi/S (интервал между стадией начального роста и стадией репликации).

Гемцитабин участвует во внутриклеточных процессах метаболизма, подвергаясь трансформации под действием нуклеозидкиназ и образуя трифосфатные и дифосфатные нуклеозиды, обладающие фармакологической активностью. Дифосфатные нуклеозиды тормозят активность рибонуклеотидредуктазы, которая представляет собой единственный катализатор реакций, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты. Последние необходимы для продуцирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Трифосфатные нуклеозиды являются активными конкурентами дезоксицитидинтрифосфата в процессах встраивания в РНК и ДНК. При встраивании внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепочку ДНК ее растущие нити пополняются еще одним дополнительным нуклеотидом. Это обуславливает полное ингибирование дальнейшей выработки ДНК и апоптоз – запрограммированную гибель клеток.

Фармакокинетика

Гемцитабин экскретируется из организма достаточно быстро через почки, преимущественно в виде метаболита 2′-дезокси-2’,2’-дифторуридина, не проявляющего фармакологической активности. При введении Гемзара внутривенно менее 10% дозы, поступившей в организм, выводится с мочой в неизмененном виде. Гемцитабин связывается с белками плазмы в незначительной степени.

Результаты фармакокинетических исследований, в которых дозы вводились как однократно, так и многократно, демонстрируют, что объем распределения существенно зависит от пола. Системный клиренс, варьирующийся в диапазоне 30–90 л/ч/м2, также зависит от пола и возраста. Период полувыведения составляет от 32 до 94 минут.

Показания к применению

Местно-распространенный и метастатический рак следующих органов:

• Мочевой пузырь;
• Мочеточник;
• Почечная лоханка;
• Мочеиспускательный канал;
• Поджелудочная железа;
• Шейка матки;
• Яичники (в качестве монопрепарата или в комбинации с карбоплатином у пациенток с прогрессирующим заболеванием после окончания первой линии терапии с применением производных платины);
• Немелкоклеточный рак легкого (проведение терапии первой линии в сочетании с карбоплатином или цисплатином, а также в качестве монопрепарата у пациентов пожилого возраста с функциональным статусом 2).

Также Гемзар эффективен при следующих заболеваниях:

• Рак желчевыводящих путей;
• Распространенный мелкоклеточный рак легкого;
• Распространенный рефрактерный рак яичка;
• Метастатический, местнорецидивирующий и нерезектабельный рак молочной железы (в сочетании с паклитакселом после проведения адъювантной и/или неоадъювантной терапии с применением антрациклинов, если к ним не было противопоказаний).

Противопоказания

Абсолютные:

• Беременность;
• Лактация;
• Возраст до 18 лет;
• Гиперчувствительность к препарату.

Относительные (из-за риска развития осложнений следует соблюдать особую осторожность):

• Острые инфекционные заболевания грибкового, бактериального и вирусного происхождения;
• Нарушение функции почек/печени;
• Угнетение костномозгового кроветворения, в том числе вследствие сопутствующей химио- или лучевой терапии.

Инструкция по применению Гемзара: способ и дозировка

Приготовленный из лиофилизата раствор вводят внутривенно капельно в течение 30 минут. В качестве растворителя используют только 0,9% раствор натрия хлорида (без консервантов): содержимое флакона 200 мг растворяют как минимум в 5 мл, а флакона 1000 мг – в 25 мл раствора, после чего аккуратно взбалтывают флакон до полного растворения порошка (раствор должен быть прозрачным, не иметь механических примесей).

Перед введением приготовленный раствор гемцитабина с содержанием нужной дозы разбавляют раствором натрия хлорида 0,9% в количестве, достаточном для проведения 30-минутной внутривенной инфузии.

Рекомендуемые дозы Гемзара в зависимости от показаний и схем терапии:

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, первая линия терапии:

• Монотерапия: по 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла;
• Комбинированная терапия с цисплатином: по 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла либо по 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в 1-й день цикла на фоне гипергидратации после инфузии Гемзара в дозе 70 мг/м2;
• Комбинированная терапия с карбоплатином: по 1000 или 1200 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводят в 1-й день цикла после инфузии Гемзара в дозе из расчета AUC 5 мг/мл/минуту.

Местно-распространенный, метастатический или резистентный к производным платины эпителиальный рак яичников:

• Монотерапия: по 800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла;
• Комбинированная терапия с карбоплатином: по 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводят в 1-й день каждого цикла сразу после инфузии Гемзара в дозе из расчета AUC 4 мг/мл/минуту.

Уротелиальный рак (поверхностный, местно-распространенный и метастатический рак мочевого пузыря, рак мочеиспускательного канала, мочеточника, почечной лоханки):

• Монотерапия: по 1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла;
• Комбинированная терапия с цисплатином: Гемзар вводят по 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла, цисплатин – в 1-й или 2-й день цикла сразу после инфузии Гемзара в дозе 70 мг/м2.

При местнорецидивирующем, метастатическом, нерезектабельном раке молочной железы проводят комбинированную терапию с паклитакселом (при прогрессировании заболевания после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с применением антрациклинов (при условии отсутствия противопоказаний к ним) в качестве терапии первой линии): паклитаксел вводят внутривенно капельно медленно (в течение 3 часов) в дозе 175 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла перед гемцитабином, Гемзар вводят по 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Перед началом такой терапии проверяют абсолютное число гранулоцитов в крови – оно должно быть не менее 1500/мкл.

При местно-распространенном, метастатическом (в том числе резистентном к терапии 5-фторурацилом) раке поджелудочной железы проводят монотерапию препаратом: в течение 7 недель – по 1000 мг/м2 1 раз в неделю с последующим 7-дневным перерывом, далее – в этой же дозе в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

При раке желчевыводящих путей проводят комбинированную терапию с цисплатином. Цисплатин вводят на фоне гипергидратации в 1-й день цикла в дозе 70 мг/м2 перед введением гемцитабина. Гемзар вводят по 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

При местно-распространенном или метастатическом раке шейки матки проводят комбинированную терапию с цисплатином. При местно-распространенном раке и проведении последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно), а также при метастатическом раке цисплатин вводят на фоне гипергидратации в 1-й день цикла перед гемцитабином в дозе 70 мг/м2. Гемзар вводят по 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

При местно-распространенном раке и одновременном проведении химиолучевой терапии цисплатин вводят в дозе 40 мг/м2. Гемзар вводят 1 раз в 7 дней в дозе 125 мг/м2 непосредственно после введения цисплатина, за 1-2 часа до начала лучевой терапии.

Коррекция дозы

Если в период терапии развивается гематологическая токсичность, следует отложить введение Гемзара или снизить дозу гемцитабина в соответствии со следующими схемами.

Коррекция дозы в рамках цикла (в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином) при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого и уротелиальном раке:

• Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл >1000 и число тромбоцитов в 1 мкл >100 000: доза не меняется;
• Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл 500-1000 или число тромбоцитов в 1 мкл 50 000-100 000: 75% от предыдущей дозы;
• Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл <500 или число тромбоцитов в 1 мкл <50 000: введение следует отложить.

Коррекция дозы в рамках проводимого цикла (в сочетании с паклитакселом) при раке молочной железы:

• Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл ≥1200 и число тромбоцитов в 1 мкл >75 000: доза не меняется;
• Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл 1000 -<1200 или число тромбоцитов в 1 мкл 50 000-75 000: 75% от предыдущей дозы;
• Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл 700 -<1000 и число тромбоцитов в 1 мкл ≥50 000: 50% от предыдущей дозы;
• Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл <700 или число тромбоцитов в 1 мкл <50 000: введение следует отложить.

Коррекция дозы в рамках проводимого цикла (в сочетании с карбоплатином) при раке яичников:

• Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл >1500 и число тромбоцитов в 1 мкл ≥100 000: доза не меняется;
• Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл 1000-1500 или число тромбоцитов в 1 мкл 75 000-100 000: 50% от предыдущей дозы;
• Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл <1000 или число тромбоцитов в 1 мкл <75 000: введение следует отложить.

В случаях, когда необходимо отложить введение Гемзара, длительность перерыва определяет врач.

Чтобы вовремя выявить негематологическую токсичность, следует регулярно проводить обследование пациента, контролировать функции его почек и печени. В зависимости от выявленной степени токсичности дозу можно снижать ступенчато с началом нового цикла или во время каждого цикла.

Побочные действия

• Система кроветворения: очень часто (≥10%) – тромбоцитопения, лейкопения и анемия; часто (≥1%,<10%) – фебрильная нейтропения; очень редко (<0,01%) – тромбоцитоз;
• Дыхательная система: очень часто – одышка; часто – ринит и кашель; нечасто (≥0,1%, <1%) – бронхоспазм;
• Сердечно-сосудистая система: очень часто – отеки (в том числе периферические); нечасто – аритмия (чаще суправентрикулярная); редко (≥0,01%, <0,1%) – снижение артериального давления, инфаркт миокарда;
• Нервная система: часто – сонливость, нарушения сна, головная боль;
• Пищеварительная система: очень часто – тошнота и рвота, функциональное нарушение печени (обычно легкой степени, поэтому прекращение лечения требуется редко); часто – стоматит, диарея и запор;
• Мочевыделительная система: очень часто – гематурия, легкая степень протеинурии;
• Костно-мышечная система: часто – боли в спине, миалгия;
• Кожа и подкожные ткани: очень часто – кожные высыпания легкой степени с зудом, алопеция (обычно незначительная); часто – потливость, зуд; редко – везикулы, язвы;
• Аллергические реакции: очень редко – анафилактические и анафилактоидные реакции;
• Прочие: очень часто – гриппоподобный синдром (головная боль, недомогание, астения, озноб, повышение температуры тела); редко – реакции в месте введения препарата.

В постмаркетинговом периоде были также отмечены следующие побочные эффекты:

• Сердечно-сосудистая система: нечасто – сердечная недостаточность; редко – периферический васкулит, гангрена; очень редко – синдром повышенной проницаемости капилляров;
• Дыхательная система: нечасто – интерстициальный пневмонит; редко – отек легких, респираторный дистресс-синдром;
• Пищеварительная система: очень редко – ишемический колит;
• Мочевыделительная система: нечасто – гемолитико-уремический синдром;
• Желчевыводящие пути и печень: очень часто – повышение щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы; часто – повышение концентрации билирубина; нечасто – тяжелая гепатотоксичность, в т.ч. печеночная недостаточность; редко – повышение активности гамма-глутамилтрансферазы;
• Кожа и подкожные ткани: редко – тяжелые кожные реакции, в т.ч. буллезное поражение кожи и десквамация;
• Прочие: очень редко – синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла, лучевые реакции.

Передозировка

На сегодня специфический антидот для гемцитабина остается неизвестным. При внутривенном введении однократных доз Гемзара, не превышающих 5,7 г/м2, на протяжении 30 минут через каждые 2 недели отмечалась клинически допустимая токсичность.

Если специалист подозревает передозировку, больной должен проходить регулярный врачебный мониторинг, включающий также подсчет формулы крови. При необходимости пациенту назначают курс симптоматического лечения.

Особые указания

Лечение Гемзаром должно проводиться только под наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Перед каждым введением препарата следует контролировать количество лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов в крови. В случае появления признаков угнетения функции костного мозга необходимо скорректировать дозу либо приостановить применение Гемзара.

Также необходимо регулярно обследовать больного и проводить оценку функций его печени и почек. Введение гемцитабина при циррозе печени, а также при алкоголизме, гепатите и метастазах в печени в анамнезе повышает риск развития печеночной недостаточности.

При увеличении продолжительности и частоты инфузии Гемзара увеличивается токсичность.

Исследования по поводу влияния Гемзара на скорость реакций и способность к концентрации внимания не проводились. Однако препарат может вызывать сонливость, особенно в случае совместного употребления алкоголя. Пациентам, которые во время лечения испытывают сонливость, следует воздержаться от управления транспортных средств и работы со сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Безопасность применения Гемзара у беременных женщин не изучена. Экспериментальные исследования показали, что для гемцитабина характерно фето- и эмбриотоксическое действие. Также вещество негативно влияет на протекание беременности и дальнейшее постнатальное развитие ребенка. По этой причине не рекомендуется назначать Гемзар беременным. Во время лечения женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные средства контрацепции. При необходимости применения препарата в период лактации следует отказаться от грудного вскармливания.

Лекарственное взаимодействие

При применении Гемзара в период проведения лучевой терапии или с интервалом менее 7 дней отмечается токсичность.

Во время курса лечения гемцитабином не следует вводить живые вакцины желтой лихорадки или другие живые вакцины, поскольку возрастает риск развития системного заболевания, приводящего к летальному исходу, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Аналоги

Аналогами Гемзара являются: Кселода, Онкорил, Герцизар, Цитогем, Визгем, Визтар, Ларацит, Цитин, Цитарабин, Энтал, Гематикс, Гемцитабин, Гемцитера, Гемита, Гемцитар, Гемцибин, Онкогем, Онгецин, Толгецит, Дерцин, Стригем.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре 15-30 ºС. Беречь от детей.

Срок годности лиофилизата – 3 года. Приготовленный из него раствор можно хранить не более 24 часов при температуре 15-30 ºС.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Гемзаре

Согласно отзывам, Гемзар нравится большинству принимавших его пациентов, которые отзываются о нем положительно и очень довольны результатом лечения. Как и в случае других средств химиотерапии, побочные эффекты при применении препарата присутствуют, однако они проявляются реже и слабее по сравнению с аналогичными препаратами. Особенно хорошо Гемзар зарекомендовал себя в терапии рака поджелудочной железы. Однако при применении препарата необходимо обязательно соблюдать схему лечения и рекомендации врача.

Цена на Гемзар в аптеках

Примерная цена на Гемзар дозировкой 200 мг составляет около 1118–1210 рублей. Препарат дозировкой 1000 мг можно приобрести приблизительно за 4780–5600 рублей.