Побочные эффекты связаны с механизмом действия

Взаимосвязь побочных эффектов и механизмов действия психотропных препаратов

Е. Г. Щекина, к. ф. н., доцент, С. М. Дроговоз, д. м. н., проф., зав. кафедрой фармакологии НФаУ

Известно, что в выборе лекарств особенно важно ориентироваться на препараты с наименьшим риском возникновения побочных эффектов. Практически все лекарственные препараты, обладая фармакологическим действием, способны вызывать нежелательные эффекты, что может стать причиной тяжелых осложнений и даже привести к летальному исходу. По данным литературы, частота возникновения побочных реакций при применении лекарств составляет около 30%. В настоящее время актуальность проблемы побочного действия лекарств возросла, что можно объяснить резким увеличением ассортимента фармацевтического рынка, а также ростом количества препаратов, обладающих высокой фармакологической активностью, и недостаточной избирательностью механизмов действия ряда лекарств.

Одной из новых групп, оказывающих значительное и многообразное влияние на организм человека, являются психотропные и нейротропные препараты. Современная психо- и нейрофармакология включает около 11 групп лекарственных препаратов:

I. Нейролептики (антипсихотики или большие транквилизаторы) — препараты, оказывающие редуцирующее воздействие на симптоматику психотического уровня и купирующие различные формы психоза.

II. Транквилизаторы (анксиолитики, малые транквилизаторы, антифобики) — препараты, оказывающие седативное, противотревожное и антифобическое действие и применяемые преимущественно при лечении неврозов.

III. Антидепрессанты (тимоаналептики) — препараты, оказывающие влияние на патологически сниженное настроение и используемые в лечении различных депрессивных состояний.

IV. Нормотимики (тимоизолептики) — препараты, регулирующие аффективные расстройства и оказывающие профилактическое действие при фазнопротекающих психозах.

V. Ноотропные (нейрометаболические стимуляторы, церебропротекторы) — препараты, обладающие положительным нейрометаболическим действием, повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям, включая гипоксию, а также оказывающие положительное влияние на когнитивные функции.

VI. Психостимуляторы — препараты, оказывающие специфическое стимулирующее влияние на ЦНС и используемые при лечении астено-адинамических состояний, а также для коррекции побочных действий препаратов, угнетающих ЦНС. 

VII. Аналептики — препараты ургентной медицины, возбуждающие жизненно важные центры продолговатого мозга и тем самым восстанавливающие нарушенные функции дыхания и кровоснабжения.

VIII. Психодизлептики (галлюциногены) — вещества, обладающие способностью вызывать иллюзии, галлюцинации, расстройства мышления и настроения. Препараты этого класса применяются только в научных экспериментах и не используются в клинической практике.

IX. Снотворные средства (гипнотики) — препараты различных классов, обладающие способностью восстанавливать процесс засыпания, продолжительность и глубину сна при их нарушении.

X. Противопаркинсонические средства — препараты, применяемые для лечения болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма.

XI. Антиконвульсанты — препараты, уменьшающие и купирующие судороги при эпилепсии и других патологических состояниях.

Механизмы действия ряда психотропных препаратов разнообразны и не всегда полностью изучены. Общим в механизме действия психотропных препаратов является их влияние на нейромедиаторный обмен в ЦНС (вмешательство в медиаторную передачу). Известные в настоящее время медиаторы, играющие определенную роль в механизме действия этих препаратов, можно разделить на несколько групп: аминокислоты (тормозные — ГАМК, глицин, таурин; возбуждающие — глутамат, аспартат), катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин), ацетилхолин, серотонин, гистамин и пептиды (вазопрессин, окситоцин, аденозин и др.) Избирательность действия препаратов, влияющих на ЦНС, определяется их способностью воздействовать в различных направлениях на определенные рецепторы или изменять обмен этих медиаторов. Нейропрепараты можно условно разделить на средства общего и избирательного действия. Например, нейролептики, три- и тетрациклические антидепрессанты изменяют практически весь нейромедиаторный обмен, оказывая влияние на дофаминергическую, серотонинергическую, адренергическую, холинергическую, гистаминергическую передачу. Транквилизаторы увеличивают активность ГАМК-ергических нейронов. Антипаркинсонические средства повышают дофаминергическую передачу и снижают влияния глутаматергических и холинергических нейронов. Основные механизмы действия психотропных препаратов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Механизмы действия психо- и нейротропных препаратов

Фармакологическая группа	Механизм действия
Нейролептики	Блокируют Д2-дофаминовые рецепторы, а также α-адренорецепторы, М-холинорецепторы, Н1-гистаминовые и серотониновые — 5-НТ2-рецепторы в ретикулярной фармации, ядрах среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусе
Транквилизаторы	Взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами в лимбической системе, таламусе, гипоталамусе, ретикулярной формации, что увеличивает активность ГАМК-ергической системы, оказывающей тормозящее влияние на другие нейромедиаторные системы мозга, что приводит к угнетению активности норадреналина, серотонина, дофамина и ацетилхолина в ЦНС
Антидепрессанты	Повышают активность норадреналина, серотонина, дофамина, за счет ингибирования моноаминооксидазы (МАО), уменьшения обратного захвата моноаминов и усиления выделения медиаторов из пресинаптических мембран
Нормотимики	Тормозят дофаминергическую, ГАМК-ергическую и холинергическую системы в области диэнцефальных структур мозга, включая гипоталамус и лимбическую систему
Ноотропные	Активизируют ГАМК-ергическую и другие нейромедиаторные системы мозга, обмен аминокислот. Пирацетам усиливает синтез дофамина, понижает уровень норадреналина в головном мозге, увеличивает плотность холинорецепторов и содержание в них ацетилхолина. Влияют на обмен серотонина в ЦНС. Активируют синтез белка и РНК в нервных клетках, улучшают утилизацию глюкозы, усиливают синтез аденозинтрифосфата
Психостимуляторы	Способствуют высвобождению катехоламинов, в первую очередь, норадреналина и дофамина, стимулируют адренергические и дофаминергические рецепторы, уменьшают обратный захват этих катехоламинов, а также умеренно ингибируют МАО. Кофеин угнетает фосфодиэстеразу, что ведет к накоплению цАМФ, конкурентно связывается с аденозиновыми рецепторами
Аналептики	Прямо и рефлекторно стимулируют дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. Стрихнин блокирует действие тормозных аминокислотных нейромедиаторов (главным образом, глицина), облегчает проведение возбуждения в межнейронных синапсах спинного мозга
Снотворные	Взаимодействуют, главным образом, с бензодиазепиновыми и барбитуратными рецепторами в лимбической системе, что увеличивает активность ГАМК-ергической системы
Противопаркинсонические	Восполняют дефицит дофамина в базальных ядрах (леводопа), стимулируют постсинаптические дофаминовые Д2-рецепторы в экстрапирамидной системе (бромокриптин, ропинирол), тормозят распад дофамина (ингибиторы МАОВ и КОМТ) или его обратный захват пресинаптической мембраной (селегилин, энтакапон). Амантадин блокирует активность NМДА-рецепторов возбуждающих аминокислот, увеличивает синтез дофамина, его выход в синаптическую щель и тормозит обратный захват, обладает холинолитическим действием. Антихолинергические препараты блокируют центральные и периферические М-холинорецепторы
Антиконвульсанты	Угнетают патологическую активность нейронов в эпилептогенных очагах моторных зон коры и подкорковых структур головного мозга. Блокируют Na-каналы нейрональных мембран, Са-каналы Т-типа в таламусе, активность карбоангидразы, проявляют ГАМК-миметическое действие, уменьшают возбуждающее действие на ЦНС аминокислот (глутамата, аспартата), блокируют центральные Н-холинорецепторы

Для всех групп препаратов, действующих на ЦНС, фармакологическим является общее и избирательное психотропное действие.

Однако даже если избирательность препарата достаточно высока, его действие может затрагивать несколько функций ЦНС и стать причиной нежелательных побочных действий.

Все побочные действия психотропных средств можно классифицировать следующим образом:

• связанные с механизмом и фармакодинамикой;
• обусловленные абсолютной или относительной передозировкой, потенцированием;
• аллергические реакции немедленного и замедленного типа;
• синдромы отмены.

Типичными для каждого класса психотропов являются неврологические и психосоматические побочные эффекты, связанные с их механизмом действия. Закономерности развития побочных эффектов можно предположить согласно принципам фармакологической логики, зная механизм действия группы препаратов. Чаще всего побочные действия связаны с адренолитическим, холинолитическим, дофаминоблокирующим, каталептогенным, гистаминергическим действием. Систематизация основных побочных эффектов психотропных препаратов по механизмам действия представлена в таблице 2.

Таблица 2. Зависимость побочных эффектов от механизма действия психотропных препаратов

Механизм действия	Возможные побочные эффекты
Блокада дофаминовых D2- рецепторов	– экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, гиперкинезы, дискинезии); – обменно-эндокринные нарушения, подавление гипоталамических гипофизарных функций (гинекомастия, аменорея, увеличение массы тела, снижение либидо, нарушение терморегуляции)
Увеличение активности дофаминергической передачи	– гипотензия; – брадиаритмия; – развитие психозов
Блокада α-адренорецепторов	– ортостатическая гипотония; – тахикардия; – нарушение сердечного ритма и сократительной способности миокарда; – гиперседация
Блокада β-адреноцепторов	– брадиаритмия; – бронхоспазм; – ангиоспазм; – гипотензия; – гиперседация
Стимуляция α- и β- адренорецепторов	– тахиаритмия; – гипертензия; – гипергликемия; – возбуждение ЦНС
Блокада М-холинорецепторов	– сухость во рту; – атония кишечника и мочевого пузыря (запоры, задержка мочеиспускания); – нарушение аккомодации; – синусовая тахикардия; – задержка эякуляции и нарушение эрекции у мужчин; – аноргазмия у женщин; – развитие холинолитического делирия
Блокада Н-холинорецепторов	– ортостатическая гипотония; – бронхоспазм; – аритмия; – апное; – остановка сердца
Стимуляция холинорецепторов	– гиперсаливация; – бронхоспазм; – брадиаритмия – снижение АД; – судорожные реакции; – повышение тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов (колики, спазмы)
Блокада гистаминовых H1- рецепторов	– ортостатическая гипотония; – увеличение массы тела; – повышение аппетита; – гиперседация
Блокада 5-НТ2-серотониновых рецепторов	– повышение аппетита; – увеличение массы тела; – нарушение эякуляции и эрекции у мужчин
Блокада обратного захвата серотонина нервными окончаниями и при назначении серотонинергических антидепрессантов с ингибиторами МАО, кломипрамином, L- триптофаном и другими серотонинергическими препаратами	– снижение аппетита; – задержка эякуляции у мужчин; – аноргазмия у женщин; – нарушение менструального цикла; – диспептические расстройства, диарея; – сухость во рту; – головная боль, тремор, дизартрия; – нарушения походки; – серотониновый синдром (гипертермия, мышечная ригидность, судороги, нарушение сознания)
Повышение активности ГАМК-ергической системы	– сонливость; – гиперседация; – нарушение координации движений; – привыкание; – пристрастие
Уменьшение активности глитаматергических нейронов	– гипотензия; – судорожные реакции

Токсические осложнения возникают, как правило, при передозировке психотропных препаратов.

Необходимо учитывать возможность накопления токсических концентраций препарата в результате нарушений их метаболизма (поражение печени) или выведения (поражение почек), что у пожилых пациентов может возникнуть даже при применении лекарства в терапевтических дозах.

Также необходимо обращать внимание на потенцирующее действие психотропных препаратов при их сочетанном применении и при одновременном употреблении алкоголя. Действуя на разные медиаторные процессы, психотропные препараты могут как усиливать, так и ослаблять эффекты друг друга. Алкоголь нарушает биотрансформацию лекарств, повышает возможность кумуляции и увеличивает их действие на ЦНС, вызывая парадоксальные реакции. При этом сами психотропы также усиливают токсическое действие алкоголя.

Особенностью аллергических реакций при приеме нейропрепаратов является их непредсказуемость. Чаще всего это местные проявления, но иногда аллергические реакции на психотропные препараты протекают очень тяжело. Например, генерализованный буллезный дерматит при терапии хлорпромазином может стать причиной летального исхода.

Важным побочным эффектом психофармакологических препаратов является синдром отмены. Синдром отмены представляет собой обострение заболевания при резком прекращении применения препарата. Для психотропных препаратов он характеризуется проявлением комплекса психопатологических, соматовегетативных и неврологических расстройств и протекает очень тяжело. Внезапное одномоментное прекращение применения психотропных средств является выраженным стрессорным фактором, способным произвести значительные изменения нейромедиаторного обмена в ЦНС. 

С целью предотвращения развития синдрома отмены прекращать лечение психотропными препаратами следует постепенно, медленно снижая дозы используемых лекарств, с переходом на другие группы препаратов. Иногда в психофармакотерапии синдром отмены может использоваться как самостоятельный альтернативный «стрессовый» метод лечения.

Поэтому одной их самых важных проблем психо- и нейрофармакологии остается изучение связи между синаптической передачей и нарушениями нервной и психической деятельности. Дальнейшие исследования всех видов воздействия лекарств на ЦНС будут направлены на открытие новых медиаторов, а также изучение функций нейромедиаторов и механизмов синаптической передачи, что даст возможность усиления селективности фармакологического эффекта и снижения побочных эффектов препаратов. Это является главной перспективой развития нейрофармакологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гусев Е. И., Дробышева Н. А., Никифоров А. С. Лекарственные средства в неврологии. Практическое руководство. М., 1998. — 304 с.

2. Зборовский А. Б., Тюренков И. Н. Осложнения фармакотерапии. — М.: Медицина, 2003. — 544 с.

3. Каплан Г. И., Седок Б. Д. Клиническая психиатрия. В 2 т. — М.: Медицина, 1994. — 528 с.

4. Кукес В. Г. Клиническая фармакология: Учебник. М., 2007. — 528 с.

5. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология / В 2 томах (пер. с англ.). М., 1993. — С. 638–668.

6. Малин Д. И. Побочное действие психотропных средств. — Москва, Вузовская книга. — 2000. — 207 с.

7. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15‑е изд., перераб., испр. и доп. — М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. — 1200 с.

8. Михайлов И. Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. — Руководство для врачей. — СПб.: Издательство «Фолиант», 2007. — 736 с.

9. Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996. — 282 с.

10. Харкевич. Фармакология: Учебник. — 9‑е изд., перераб., доп. и испр. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 736 с.

www.provisor.com.ua

© Провизор 1998–2017