Противоэпилептические средства побочное действие

Противоэпилептические средства применяют для предупреждения эпилептических припадков.

Эпилепсия — весьма распространенное заболевание, ее обнаруживают у 1% детей. Характер припадков может быть разный в зависимости от локализации эпилептогенного очага. Наиболее часто встречаются большие припадки (grand mal), характеризующиеся потерей сознания, тонико-клоническими судорогами. Кроме того, отмечают малые припадки (petit mal), протекающие либо в виде абсанса, либо в виде миоклонических кратковременных судорог (кивки, клевки). В ряде случаев заболевание проявляется в форме психомоторного эквивалента — автоматизма (автоматические немотивированные действия с выключенным сознанием). Могут быть сенсорные (зрительные, слуховые, обонятельные), вегетативные припадки (нарушение функции сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта). Многочисленные судорожные припадки, следующие один за другим, носят название «эпилептический статус».

Классификация противоэпилептических средств. Список

Классификация противоэпилептических средств. Противоэпилептические средства либо подавляют патологическую активность нейронов в эпилептогенном очаге (дифенин, этосуксемид), либо нарушают распространение из него возбуждения, вовлечение других нейронов и этим предотвращают возникновение припадков (фенобарбитал, гексамидин). Для лечения разных форм эпилепсии применяют различные препараты, назначаемые длительно, обычно годами. Отмену препаратов производят очень постепенно, осторожно. У детей нередко отмечают полиморфизм заболевания, и их лечение часто начинают с фенобарбитала, сочетая его (при необходимости) с препаратами, специфичными для конкретной формы заболевания.

Противоэпилептические средства показания

Первый в списке фенобарбитал показан преимущественно при больших судорожных припадках, а также при фокальных и других судорожных формах эпилепсии. В его терапевтическом эффекте существенную роль играют повышение чувствительности ГАМК-рецепторов к медиатору, а также угнетение ЦНС, типичное для всей группы барбитуратов.

Применение противоэпилептических средств

Назначение фенобарбитала обычно сопровождается возникновением нежелательных эффектов. В первые дни терапии отмечают сопливость, нистагм, у детей нередко возникает раздражительность и гиперактивность. Все это постепенно проходит. При длительном применении фенобарбитала увеличиваются образование и активность обезвреживающих ферментов в печени: цитохрома P-450, ферментов глюкуронидазной системы. В результате ускоряется образование неактивных метаболитов ряда эндогенных веществ, в том числе витаминов D, К, Bс. Это приводит к возникновению остеопатии (отчасти напоминающей рахит), мегалобластической анемии, гипопротеинемии, геморрагий. Последние особенно часто встречаются у новорожденных, матери которых страдали эпилепсией и принимали фенобарбитал. Для профилактики и лечения этих осложнений дети, длительно получающие фенобарбитал, должны дополнительно принимать препараты витаминов D, К и Bс, а также соли кальция.

Второй в списке гексамидин — производное пиримидиндиона. В основном его применяют при больших судорожных припадках и психомоторных эквивалентах. В отличие от фенобарбитала он не вызывает снотворного эффекта, но менее активен (в 3 раза). Гексамидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; при биотрансформации в печени из него образуются метаболиты, в том числе фенобарбитал, поэтому комбинировать эти препараты нерационально. Хорошие результаты наблюдают при совместном применении гексамидина с дифенином.

Противоэпилептические средства побочные эффекты

Гексамидин может вызывать побочные эффекты: в начале лечения возможны головокружение, сонливость, атаксия, нистагм, тошнота, рвота; все эти явления проходят без лечения. При длительном применении препарата может развиться мегалобластическая анемия, а также дефицит витаминов D и K.

Дифенин — производное гидантоина. Он наиболее эффективен при больших судорожных припадках и психомоторных эквивалентах. Его активность примерно идентична активности фенобарбитала. Дифенин устраняет повышенную проницаемость ионов натрия через клеточную мембрану нейронов эпилептогенного очага. Этим он препятствует возникновению в них патологических разрядов, инициирующих припадок.

Дифенин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, но максимальная концентрация его в плазме крови достигается медленно — от 4—6 до 24 часов после приема. В крови он связан с альбуминами на 90%, у детей первого года жизни и больных с уремией и заболеваниями печени — меньше. В печени он подвергается биотрансформации, превращаясь в глюкурониды, выводимые почками.

Помимо противоэпилептического действия, дифенин вызывает четкий антиаритмический и анальгетический (при невралгии тройничного нерва) эффекты.

Показания к применению противоэпилептических средств

При применении дифенина могут наблюдаться нежелательные явления: нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), исчезающие через 2—3 недели, головокружения, возбуждение, повышение температуры тела. Кроме того, у некоторых больных отмечают атаксию, сыпь, гиперплазию десен. Гиперплазия десен — результат местного действия препарата на митотическую активность слизистой оболочки. Это осложнение требует постоянной санации полости рта. Как и фенобарбитал, дифенин стимулирует обезвреживающую функцию печени, поэтому и при его назначении возникает дефицит витаминов D, K и Bс.

Хлоракон — производное хлорпионамида — преимущественно применяют при психомоторных эквивалентах, а также при больших припадках, обычно в сочетании с фенобарбиталом, дифенином или гексамидином, так как сам он оказывает слабое влияние на ЦНС. В основном его назначают детям с патологическими изменениями характера (с появлением аффективного напряжения, злобности). Препарат улучшает поведение ребенка, малотоксичен. Из нежелательных явлений следует отметить общую слабость, головокружение, раздражение слизистой оболочки желудка.

Карбамазепин — производное дибензазепина — химически близок к трициклическому антидепрессанту имизину. В основном его применяют при психомоторных эквивалентах. Химическое сходство с имизином сказывается и на его фармакологическом действии: препарат улучшает настроение больных (но при длительном применении возможны возбуждение и бессонница).

Карбамазепин, кроме противоэпилептического действия, обладает способностью снимать боли при невралгии тройничного нерва.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается 20-30% дозы препарата. Максимальной концентрации, в крови он достигает через 4—10 часов. В печени из него образуется до 8 метаболитов, один из них — активный (эпоксид карбамазепина). Препарат индуцирует ферменты печени, ускоряя свою биотрансформацию (и других эндогенных и экзогенных веществ), поэтому при длительном введении период полужизни укорачивается с 12—30 до 10—20 часов, что требует увеличения дозы. Препарат обычно хорошо переносится, однако при длительном применении отмечаются неблагоприятные явления: психические нарушения, бессонница и сонливость, атаксия, головокружение, нарушения аккомодации, потеря аппетита, тошнота, рвота, лейкопения, агранулоцитоз и тромбоцитопения. При назначении препарата необходимо проводить контрольные исследования крови.

Этосуксемид — производное имида янтарной кислоты — наиболее активен при малых припадках. Он менее токсичен, чем ранее применявшийся при этой форме эпилепсии триметин. Подобно карбамазепину этоксуксемид активен при невралгии тройничного нерва, но слабее. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в крови наблюдается через 4 часа. С белками практически не связывается, подвергается биотрансформации, превращаясь в глюкурониды, но 10—20% выделяются с мочой в неизмененном виде. Период полужизни у взрослых — 60 часов, у детей — 30 часов. Дозы для детей (на 1 килограмм массы тела) с возрастом убывают.

При применении этосуксемида отмечаются побочные явления: желудочно-кишечные расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота), изредка сонливость, головная боль, эйфория, самостоятельно исчезающие при продолжении применения препарата; возможны беспокойство, нарушение концентрации мысли. Наиболее опасны изменения крови: лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия. У больных необходимо делать контрольные анализы крови и мочи (возможна альбуминурия).

Противоэпилептические средства механизм действия

Вальпроевая кислота или вальпроат натрия — производное пропилвалериановой кислоты. Препарат эффективен при всех формах эпилепсии, однако только при малых припадках и инфантильных спазмах может применяться самостоятельно. Он входит в состав комбинированной терапии. Действие вальпроевой кислота не только предупреждает эпилептические припадки, но и улучшает психический статус рольного, его настроение. Механизм действия вальпроевой кислоты связывают с торможением ГАМК-аминотрансферазы, осуществляющей инактивацию ГАМК. В результате происходит накопление ГАМК, что сопровождается снижением возбудимости ЦНС и генерализации процесса.

Действие препарата — он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в крови наблюдается через 2 часа. В печени он подвергается биотрансформации, превращаясь в неактивные соединения, выделяемые с мочой. Период полужизни 8-15 часов.

При приеме препарата возможны тошнота, рвота, тяжесть в животе, угнетение, чувство усталости, а также торможение агрегации тромбоцитов и снижение свертываемости крови. Вальпроевая кислота противопоказана при нарушениях функции печени (опасность кумуляции, интоксикации со смертельным исходом), почек, геморрагическом диатезе.

Закрывает наш список клоназепам — производное бензодиазепина. Как и другие препараты этой группы, он повышает активность ГАМК. Обладает широким спектром противоэпилептического действия, но при лечении детей его наиболее часто используют при малых припадках типа абсанса, а также при миоклонических судорогах и инфантильных спазмах. Препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, подвергается биотрансформации в печени, превращаясь в неактивные метаболиты. Период полужизни у взрослых — 20—60 часов, у детей — короче.

Вся информация размещенная на сайте носит ознакомительный характер и не являются руководством к действию. Перед применением любых лекарств и методов лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Администрация ресурса eripio.ru не несет ответственность за использование материалов размещенных на сайте.

• Противоэпилептические средства в комбинациях

Препараты подгрупп
исключены.

Включить

Описание

Противоэпилептические средства — лекарственные препараты, обладающие способностью предупреждать развитие припадков у больных эпилепсией.

Исторически первыми для лечения эпилепсии были использованы бромиды (1853 г.). В течение XIX века, несмотря на малую эффективность даже в больших дозах, бромиды являлись основными средствами терапии этого заболевания. В 1912 г. был синтезирован фенобарбитал и появилось первое высокоэффективное противоэпилептическое средство. Однако такие побочные эффекты фенобарбитала как седативное и снотворное действие побуждали исследователей продолжать поиск. Синтез и изучение аналогов фенобарбитала, обладающих противосудорожной активностью, но лишенных его нежелательных свойств, привели к появлению фенитоина (1938 г.), бензобарбитала, примидона и триметадиона. Затем для лечения эпилепсии были предложены этосуксимид, карбамазепин, ламотриджин, габапентин и др.

По мере расширения арсенала и опыта использования противоэпилептических средств сформировались требования, которым они должны отвечать. К их числу относятся высокая активность и большая продолжительность действия, хорошая абсорбция из ЖКТ, достаточная широта действия и незначительная токсичность. Кроме того, препараты не должны обладать способностью накапливаться в организме, вызывать привыкание, лекарственную зависимость и развитие тяжелых нежелательных эффектов при длительном (многолетнем) приеме.

Эпилепсия — хроническое заболевание, характеризующееся повторяющимися время от времени эпизодами неконтролируемого возбуждения нейронов мозга. В зависимости от причины, вызвавшей патологическое возбуждение нейронов и локализации очага возбуждения в мозге, эпилептические припадки могут иметь множество форм, проявляясь в виде двигательных, психических и вегетативных (висцеральных) феноменов. Инициируют эпилептический припадок клетки-«пейсмеккеры», отличающиеся от остальных нейронов нестабильностью мембранного потенциала покоя. Целью фармакологического воздействия является стабилизиция потенциала покоя и, как следствие, снижение возбудимости нейронов эпилептогенного очага.

Точный механизм действия противоэпилептических средств пока остается неизвестным и продолжает интенсивно изучаться. Очевидно, однако, что к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага могут приводить разные механизмы. Принципиально они заключаются либо в торможении активирующих нейронов, либо в активации ингибирующих нервных клеток. В последние годы установлено, что большинство возбуждающих нейронов утилизируют глутамат, т.е. являются глутаматергическими. Существует три вида глутаматных рецепторов, наибольшее значение из которых имеет подтип NMDA (селективный синтетический агонист — N-метил-D-аспартат). NMDA рецепторы являются рецепторами ионных каналов и при возбуждении глутаматом увеличивают вход ионов Na+ и Ca2+ в клетку, вызывая повышение активности нейрона. Фенитоин, ламотриджин и фенобарбитал ингибируют высвобождение глутамата из окончаний возбуждающих нейронов, предупреждая тем самым активацию нейронов эпилептического очага.

Вальпроевая кислота и некоторые другие противоэпилептические средства, по современным представлениям, являются антагонистами NMDA-рецепторов нейронов и препятствуют взаимодействию глутамата с NMDA-рецепторами.

Трансмиттером ингибирующих нейронов является ГАМК. Поэтому усиление ГАМКергической передачи (повышение активности ингибирующих нейронов) представляет собой еще один путь стабилизации потенциала покоя нейронов эпилептогенного очага. Бензодиазепины и фенобарбитал взаимодействуют с ГАМКА-рецепторным комплексом. Возникающие при этом аллостерические изменения ГАМКА-рецептора способствуют повышению его чувствительности к ГАМК и еще большему входу ионов хлора в нейрон, что, в результате, противодействует развитию деполяризации. Прогабид (не зарегистрирован в РФ) является прямым ГАМК-миметиком и вызывает аналогичный описанному выше эффект, непосредственно возбуждая ГАМКА-рецепторы. Противоэпилептическое действие тиагабина является следствием блокады обратного захвата ГАМК из синаптической щели. Стабилизация этого тормозного медиатора в синаптической щели сопровождается потенцированием его взаимодействия с ГАМКА-рецепторами нейронов эпилептического очага и усилением ингибирующего влияния на их возбудимость.

В последнее время появилась возможность повышать уровень ГАМК в ГАМКергическом нейроне не за счет торможения ее метаболизма, а вследствие повышения утилизации предшественника ГАМК — глутамата. Способностью усиливать образование ГАМК обладает габапентин. Механизм его противоэпилептического действия обусловлен также способностью непосредственно открывать каналы для ионов калия.

Помимо модуляции тормозных и активирующих медиаторных систем, противоэпилептический эффект может быть следствием прямого воздействия на ионные каналы нейронов. Карбамазепин, вальпроаты и фенитоин изменяют инактивацию потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, ограничивая, тем самым, распространение электрического потенциала. Этосуксимид блокирует кальциевые каналы Т-типа.

Таким образом, современный арсенал противоэпилептических средств, обладающих различными механизмами действия, предоставляет врачу возможность проведения адекватной фармакотерапии эпилепсии. Выбор противоэпилептического средства определяется главным образом характером припадков (генерализованные или парциальные, с потерей или без потери сознания и т.д.). Кроме этого, учитывается возраст дебюта, частота приступов, наличие неврологических симптомов, состояние интеллекта и др. факторы. Особое внимание, учитывая долговременность терапии, уделяется токсичности препаратов и оценке вероятности появления побочных эффектов.

Общие принципы фармакотерапии эпилепсии предполагают:

1. Выбор адекватного для данного вида припадков и синдромов эпилепсии препарата.

2. Монотерапию в качестве начального лечения. Преимуществами монотерапии являются высокая клиническая эффективность (адекватный контроль припадков достигается у 70–80% больных), возможность оценить пригодность выбранного препарата для лечения конкретного больного и подобрать максимально эффективную дозу и соответствующий режим назначения. Кроме того, монотерапия сопровождается меньшим числом побочных реакций, причем прямая связь возникающих нежелательных эффектов с назначением конкретного препарата означает возможность их устранения путем уменьшения дозы или отмены лекарства. Очевидно, что монотерапия исключает возможность нежелательного взаимодействия противоэпилептических средств. Так, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и др. индуцируют микросомальные ферменты печени и интенсифицируют биотрансформацию, в т.ч. и собственную.

Некоторые противоэпилептические средства (фенитоин, вальпроаты, карбамазепин) практически полностью связываются с белками плазмы крови. Вещества, обладающие более высокой степенью связывания с белками, в т.ч. и другие противоэпилептические средства, могут вытеснять их из связи с белками крови и повышать свободную концентрацию в крови. Поэтому комбинации противоэпилептических средств между собой и с препаратами из других фармакологических групп могут сопровождаться возникновением клинически значимых взаимодействий.

3. Определение эффективной дозы. Лечение начинают со стандартной средней возрастной дозы (она назначается не сразу в полном объеме, а достигается в течение нескольких дней). После достижения равновесной концентрации в плазме (до этого препарат назначают в 3–4 приема) и при отсутствии побочных эффектов дозу постепенно повышают до появления симптомов интоксикации (седация, сонливость, атаксия, нистагм, диплопия, рвота и др.). Затем дозу несколько уменьшают с целью устранения симптомов интоксикации и определяют уровень препарата в крови, соответствующий индивидуальной терапевтической дозе.

Важными преимуществами перед обычными препаратами обладают лекарственные формы с медленным высвобождением активного вещества (ретардные, «хроно» формы). Использование пролонгированных препаратов, их назначают 1 раз в сутки в той же дозе, что и обычный препарат, позволяет сгладить пики концентраций в крови, уменьшить риск побочных эффектов и стабилизировать эффективность.

4. Назначение политерапии при неэффективности последовательной монотерапии различными противоэпилептическими препаратами. Комбинируют противоэпилептические препараты с разным механизмом действия (фармакодинамикой) и в соответствии со спектром действия. В состав комбинированной терапии включают препараты, проявившие наибольшую эффективность при назначении в режиме монотерапии. Избегают включения в комбинации средств, имеющих седативный эффект и угнетающих когнитивные функции. Следует обязательно учитывать возможность взаимодействия между препаратами, входящими в состав комбинированной терапии.

5. Постепенную отмену противоэпилептической терапии (обычно в течение 3–6 мес) путем уменьшения доз препаратов. Резкая отмена терапии может сопровождаться развитием припадков, вплоть до эпилептического статуса. При решении вопроса об отмене лечения основным критерием является отсутствие припадков. В зависимости от формы заболевания бесприступный период заболевания для отмены препарата должен составлять 2 и более лет. Во многих случаях больные получают противоэпилептические препараты пожизненно.

Практически все противоэпилептические средства вызывают седативный эффект, нарушают способность к концентрации внимания и замедляют скорость психомоторных реакций. Вместе с этим каждый из препаратов, относящихся к этой группе, обладает собственным спектром побочных эффектов. Назначение фенобарбитала и фенитоина может сопровождаться остеомаляцией и мегалобластической анемией, фенитоина — гиперплазией десен (возникает у 20% пациентов). Вальпроевая кислота способна вызвать тремор, нарушения со стороны ЖКТ, увеличение массы тела, обратимое облысение и др. Побочными эффектами карбамазепина являются нистагм, атаксия, диплопия, нарушения со стороны ЖКТ и кожная сыпь, антидиуретическое действие.

Вальпроаты, карбамазепин и другие противоэпилептические препараты характеризуются риском тератогенности (об этом будущая мать должна быть проинформирована). Однако в случае наличия значительного риска негативного влияния припадков на плод, лечение может быть продолжено по возможности в наименьших для обеспечения безопасной и эффективной профилактики припадков дозах.

Противоэпилептическими свойствами обладают некоторые средства из других фармакологических групп, в т.ч. ацетазоламид и др.

Препараты

Препаратов —
4321; Торговых названий —
143; Действующих веществ —
30