Противопаркинсонические препараты побочное действие
Противопаркинсонические средства — это медикаменты, применяющиеся для лечения паркинсонизма и болезни Паркинсона.
Схема действия[править | править код]
Основное действие этих препаратов направлено на увеличение уровня дофамина в центральной нервной системе. Дофамин наряду с ацетилхолином, серотонином и норадреналином является важнейшим нейромедиатором. Его основное действие проявляется в стриатуме на преимущественно постсинаптически расположенные D1- и D2-рецепторы. Повторный захват дофамина в пресинаптические окончания и его инактивация идет путём транспортеров дофамина. В дальнейшем дофамин разрушается под воздействием ферментов моноаминоксидазы типа Б (МАО-Б) и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Недостаток дофамина приводит к переизбытку ацетилхолина и к недостаточности серотонина и норадреналина, следствием чего является нарушение координированных движений или возникновение непреднамеренных, непроизвольных движений. Повысить уровень дофамина можно несколькими способами: дополнительной подачей в головной мозг дофамина или веществ, действующих как дофамин (агонисты дофамина); блокадой ферментов, активирующих разрушение дофамина (COMT-, MAO-B-, NMDA-блокаторы), снижением повышенного уровня ацетилхолина (антихолинэргики).
История[править | править код]
Первые описания симптомов паркинсонизма относятся к древности: случаи заболевания описываются в древних египетских папирусах, Библии, Аюрведе и других источниках[1]. С древних времен было замечено положительное влияние на симптомы препаратов белладонны, обусловленное антихоленэргитическим действием её алкалоидов. Первое описание симптомов паркинсонизма, как признаков одного заболевания было сделано британским врачом, аптекарем и палеонтологом Джеймсом Паркинсоном в 1817 году: в его «Эссе о дрожательном параличе» он описал на примере шести пациентов основные симптомы заболевания: тремор и ригидность. Акинезию он описал как парез. Точное описание акинезии было сделано впервые В.Гумбольтом, который в письмах к Шарлотте Диде приблизительно в 1830 годах описал «необычную неспособность» его правой руки и подробно дал характеристику гипокинезии при движениях, требующих точности при сохраненной силе в конечности. Жан Мартен Шарко впервые отнес акинезию к основным симптомам болезни Паркинсона наряду с тремором и ригором, и описал различия между тремором покоя и интенционным тремором. Он же предложил назвать заболевание именем Паркинсона. В начале двадцатого века в деталях были описаны многочисленные неосновные симптомы заболевания, в особенности вегетативные его проявления. Нейропатологические исследования начались с работы Ф.Леви, который в 1912 описал названные его именем тельца, являющиеся основным нейропатологическим критерием заболевания, и с работы Третьякова в 1919 году, описавшего дегенерацию клеток чёрной субстанции. Во второй половине двадцатого века Карлсон с сотрудниками определили возникновение акинезии при вызванной резерпином снижении уровня дофамина в ЦНС у кроликов. В 1960 году Эрингом и Хорникевичем был обнаружен сниженный уровень дофамина в мозге у пациентов с болезнью Паркинсона. С этого момента началась эра успешного симптоматического лечения заболевания вначале леводопой, а затем и другими многочисленными медикаментами. С открытием пониженного уровня дофамина впервые удалось научно обоснованное лечение одного из нейродегенеративных заболеваний. Эти достижения значительно увеличили продолжительность и качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона. В 1989 году впервые была опробована трансплантация фетальных нервных клеток. После стереотактических попыток иссечения в 1960—70 годах (Гасслер и Рихерт) впервые глубокая стимуляция мозга была применена для симптоматического лечения болезни Паркинсона в 1989 году.
Таким образом, пока известно только симптоматическое лечение болезни Паркинсона, направленное на повышение уровня дофамина.
Классификация[править | править код]
В рамках медикаментозного лечения паркинсонизма и болезни Паркинсона применяются следующие препараты:
1. Леводопа в комбинации с блокатором ароматической L-аминокислоты-декарбоксилазы (AADC)
2. Агонисты дофамина
3. Блокаторы ферментов, участвующих в разрушении дофамина
4. Препараты, действующие на симптомы заболевания не через дофаминовые механизмы: амантадин и антихолинергические препараты.
Леводопа
Леводопа является прямым предшественником дофамина. После попадания в кровь из кишечника она транспортируется в центральную нервную систему. При транспортировке леводопа конкурирует с другими нейтральными аминокислотами. В стриатальной системе головного мозга леводопа воспринимается оставшимися негростриатальными дофаминэргитическими нервными окончаниями и при содействии декарбоксилазы превращается в дофамин. Образующийся таким образом дофамин дополняет ещё продуцирующийся организмом дофамин и по своим свойствам не отличается от эндогенного. Леводопа, однако, повышает уровень дофамина в областях, не страдающих от его недостатка — таких, например, как мозжечок. В этих областях нет дофаминэргических окончаний. Возможное место декарбоксилизации этого дофамина — недофаминэргические окончания и клетки глии. Дофамин, образующийся таким путём, сначала откладывается с последующим распадом и инактивацией. Дозы леводопы, необходимые для лечения симптомов болезни Паркинсона, ведут к выраженным периферическим действиям — тошноте и повышению давления. Поэтому леводопа дается исключительно в комбинации с периферическим блокатором декарбоксилазы (бенсеразид или карбидопа).
На рынке существуют следующие препараты леводопы:
- леводопа/бенсеразид: препарат зарегистрирован под торговым названием «Мадопар».
- леводопа/карбидопа: препарат зарегистрирован под торговыми названиями «Наком», «Веро-Левокарбидопа», «Синдопа», «Синемет», «Тидомет форте», «Тремонорм».
Стандартные препараты выпускаются в форме капсул или таблеток. Биологическая доступность составляет 90—100 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 30—60 мин. Быстродействующая форма леводопы представлена на рынке диспергируемыми (растворяемыми) таблетками («Мадопар диспергируемые таблетки») — максимальная концентрация препарата в плазме по данным производителя достигается в течение 25 минут. Эта форма предпочтительна у пациентов, у которых наступление действия стандартных препаратов наступает замедленно или у пациентов с затруднениями глотания.
Агонисты дофамина
(синонимы: дофаминомиметики, дофаминергические препараты). Агонисты дофамина стимулируют напрямую пре- и постсинаптические дофаминовые рецепторы. Они не превращаются в активные формы дофамина, как леводопа. Все агонисты дофамина осуществляют своё действие через стимуляцию D2- и D3-рецепторов, препараты различаются однако друг от друга по их действию и на другие дофаминовые рецепторы, длительности действия и по побочным действиям. Агонисты дофамина являются значимой частью терапии паркинсонизма. Исследования показали, что если лечение паркинсонизма начать с применения агонистов дофамина или их комбинации с препаратами леводопы, возникновение дискинезий и других моторных осложнений возникает несколько позже. Предметом дискуссий является также возможное протективное действие агонистов дофамина на продуцирующие дофамин нервные клетки. С другой стороны, из-за одновременного связывания также и периферических дофаминовых рецепторов, агонисты дофамина могут вызывать более сильные побочные действия по сравнению с леводопой, а именно: ортостатическую дисциркуляцию и тошноту, реже — отек ног, обусловленные дофамином психозы, нарушения контроля импульсов, утомляемость.
На рынок допущены 10 агонистов дофамина (5 эрголиновые и 5 неэрголиновые производные). Неэрголиновые препараты являются медикаментами первого выбора, это препараты для орального применения пирибедил, прамипексол, и ропинирол, трансдермальный пластырь ротиготин и применяемый парентерально апоморфин. Эрголиновые производные из-за их побочных действий (повышенный риск возникновения плевропульмональных, ретроперитонеальных и кардиальных фиброзов) являются препаратами второго выбора. К ним относятся бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лизурид и перголид.
Блокаторы ферментов, участвующих в разрушении дофамина
Препараты этой группы блокируют ферменты, катализирующие метаболизм дофамина, повышая этим самым его уровень. К ним относятся:
ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и ингибиторы моноаминоксидазы типа Б (МАО-Б).
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ)В: этой группе на рынке известны 2 препарата: энтакапон и толкапон. Возможно их применение в комбинации в леводопой. С конца 2003 на рынок выпущен комбинированный препарат, содержащий леводопу, карбидопу и энтакапон, упрощающий прием пациентом его медикаментов; торговое название препарата «Сталево».
Ингибиторы моноаминоксидазы типа Б (МАО-Б):
Препараты этой группы редуцируют церебральный оксидатный метаболизм дофамина и повышают таким образом его концентрацию в стриатальной (возможно также и в экстрастриатальной) системе. На рынке существуют два препарата с селективной ингибицией моноаминоксидазы типа Б: селегилин — препарат первого поколения; и разагилин, являющийся препаратом второго поколения, преимуществом которого является быстрое достижение максимальной концентрации в плазме в течение 1—2 часов после приема и возможность приема медикамента всего один раз в сутки.
Препараты, действующие на симптомы заболевания не через дофаминовые механизмы
К этой группе относятся амантадин и будипин.
Амантадин — его действие обусловлено неполной блокадой NMDA-рецепторов, вызывающей антихолинэргическое действие. Выпускается в форме гидрохлорида (для парентерального применения) или сульфата (для орального применения). Амантадин применяется как в моно-, так и в комбинированной терапии кардинальных симптомов паркинсонизма. Из-за возможности парентерального применения используется в терапии акинетических кризов. Серьезным побочным действием является индукция психозов и спутанного сознания, в особенности у пожилых и мультиморбидных пациентов с деменцией — что ограничивает применение препарата у пациентов этой группы. Будипин обладает схожим с амантадином механизмом действия. В небольших неконтролируемых исследованиях было показано его положительное влияние на тремор. Из-за риска развития удлинения QT-интервала необходим периодический контроль ЭКГ.
Центральные холиноблокаторы
Препараты этой группы являются самыми первыми в группе антипаркинсонических. Применяются с 1860 года, тогда — в форме настоек белладонны. На рынок были выпущены: бипериден, борнаприн, метиксен и тригексифенидил.
См. также[править | править код]
- Корректоры побочных действий нейролептиков
Примечания[править | править код]
Литература[править | править код]
- Deutsche Gesellschaft für Neurologie: Leitlinie «Parkinson-Syndrome, Diagnostik und Therapie»
- G. Deuschl, K. Eggert, W.H. Oertel, W. Poewe «Parkinson-Syndrome und andere Bewegungsstörungen» s.35 Thieme, Stuttgart; Auflage: 1 2011
- Противопаркинсонические средства в комбинациях
Препараты подгрупп
исключены.
Включить
Описание
Данная фармакотерапевтическая группа объединяет лекарственные средства, обладающие способностью устранять или облегчать симптомы болезни Паркинсона (наследственно-дегенеративное хроническое прогрессирующее заболевание) и синдрома паркинсонизма. Последний может быть обусловлен различными поражениями ЦНС (инфекции, интоксикации, травмы, атеросклероз мозговых сосудов и т.д.), а также применением некоторых препаратов, в т.ч. нейролептиков, антагонистов кальция и др.
Патогенез болезни Паркинсона и ее синдромальных форм остается неясным. Однако установлено, что эти состояния сопровождаются дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе. Дефицит дофамина приводит к повышенной активности холинергических интернейронов и, как следствие, развитию дисбаланса нейромедиаторных систем. Нарушение равновесия между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией проявляется гипокинезией (скованность движений), ригидностью (выраженный гипертонус скелетных мышц) и тремором покоя (постоянное непроизвольное дрожание пальцев, кистей, головы и т.д.). Кроме этого у пациентов развиваются постуральные расстройства, усиливается саливация, потоотделение и секреция сальных желез, появляется раздражительность и плаксивость.
Целью фармакотерапии болезни Паркинсона и ее синдромальных форм является восстановление баланса между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией, а именно: усиление дофаминергических функций или подавление холинергической гиперактивности.
К лекарственным средствам, способным усиливать дофаминергическую передачу в ЦНС, относятся леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и др.
Леводопа устраняет дефицит эндогенного дофамина в нейронах стриопаллидарной системы. Она представляет собой физиологический предшественник дофамина, который не обладает способностью проникать через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ по аминокислотному механизму, подвергается декарбоксилированию при участии ДОФА-декарбоксилазы и эффективно повышает уровень дофамина в стриатуме. Однако процесс декарбоксилирования леводопы происходит и в периферических тканях (где нет необходимости в повышении уровня дофамина), обусловливая развитие нежелательных эффектов, таких как тахикардия, аритмия, гипотензия, рвота и др. Экстрацеребральная продукция дофамина предотвращается ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через ГЭБ и не влияют на процесс декарбоксилирования леводопы в ЦНС. Примером комбинаций леводопа + ингибитор ДОФА-декарбоксилазы являются препараты Мадопар, Синемет и др. Значительное повышение уровня дофамина в ЦНС может приводить к нежелательным эффектам, таким как появление непроизвольных движений (дискинезия) и психических расстройств. Избежать выраженных колебаний уровня леводопы и ряда ее побочных эффектов позволяет использование препаратов с контролируемым высвобождением действующего вещества (Мадопар ГСС, Синемет СР). Такие препараты обеспечивают стабилизацию плазменных уровней леводопы, сохранение их на более высоком уровне на несколько часов дольше, а также возможность уменьшения кратности приема.
Повысить содержание дофамина в стриопаллидарной системе можно не только за счет увеличения его синтеза, но и за счет торможения катаболизма. Так, МАО типа В разрушает дофамин в полосатом теле. Этот изофермент селективно блокируется селегилином, что сопропровождается угнетением катаболизма дофамина и стабилизацией его уровня в ЦНС. Кроме того, антипаркинсонический эффект селегилина обусловлен нейропротективными механизмами, в т.ч. угнетением образования свободных радикалов. Деградация леводопы и дофамина путем метилирования блокируется ингибиторами другого фермента — КОМТ (энтакапон, толкапон).
Агонисты дофаминовых рецепторов также могут устранять признаки дефицита дофаминергической нейротрансмиссии. Некоторые из них (бромокриптин, лизурид, каберголин, перголид) являются производными алкалоидов спорыньи, другие — неэрготаминовыми субстанциями (ропинирол, прамипексол). Эти ЛС стимулируют D1, D2 и D3 подтипы дофаминовых рецепторов и, по сравнению с леводопой, характеризуются меньшей клинической эффективностью.
Способствовать восстановлению нейромедиаторного баланса в ЦНС за счет угнетения холинергической гиперактивности могут холинолитики — антагонисты м-холинорецепторов (бипериден, бензатропин). Периферические холинолитические эффекты наряду с нарушением когнитивных функций в значительной мере ограничивают использование этой группы препаратов. Однако они являются препаратами выбора при лекарственном паркинсонизме.
Производные амантадина (гидрохлорид, сульфат, глюкуронид) взаимодействуют с рецепторами ионных каналов N-метил-D-аспартат (NMDA) глутаматных рецепторов и уменьшают высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов. Компонентом антипаркинсонического эффекта производных амантадина является и непрямое дофаминомиметическое действие. Они обладают способностью увеличивать высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний, тормозить его обратный захват и повышать чувствительность рецепторов.
В настоящее время стало известно, что лекарственные средства на основе активных форм кислорода (водорода пероксид) способны при назальном применении рефлекторным путем повышать физиологическую эффективность нейромедиаторов, регулировать нейротрансмиттерные взаимодействия, индуцировать антиокислительные и нейропротекторные механизмы мозга.
Терапевтический эффект антипаркинсонических средств развивается постепенно. Одни из них в большей степени влияют на гипокинезию и постуральные расстройства (леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов), другие — ослабляют тремор и вегетативные нарушения (холинолитики). Возможно проведение как моно-, так и комбинированной (препараты из разных групп) антипаркинсонической терапии. Следует учитывать, что лечение болезни Паркинсона и ее синдромальных форм — симптоматическое, поэтому эффекты антипаркинсонических препаратов проявляются в период применения и непродолжительное время после их отмены. Дозирование этих средств должно быть максимально индивидуализировано. Режим назначения предусматривает кратковременные перерывы (1–2 в неделю) в приеме для предупреждения возникновения толерантности. Не рекомендуются длительные перерывы в терапии антипаркинсоническими препаратами (возможны тяжелые или необратимые нарушения двигательной активности), но в случае необходимости отмена лечения проводится постепенно во избежание обострения симптомов.
см. также Интермедианты:-Дофаминомиметики
Препараты
Препаратов —
527; Торговых названий —
38; Действующих веществ —
13
Наиболее часто побочные эффекты мы наблюдали при применении препаратов леводопы (62%); несколько реже — при назначении амантадина (41%) и холинолитиков (37%). Реже всего побочное действие отмечалось при лечении ингибитором МАО В (8%).
При лечении холинолитиками чаще всего отмечаются периферические побочные эффекты (15%) — сухость во рту, нарушения аккомодации и мочеиспускания. Терапия амантадином одинаково часто вызывала как периферические эффекты (13%), так и центральные эффекты (11%) в виде возбуждения, бессонницы, головокружения, головной боли.
Терапия препаратами леводопы чаще всего осложнялась центральными эффектами (41%), большую часть которых составляли лекарственные дискинезии. Значительно реже наблюдались акатизия, возбуждение, чувство тревоги, нарушение сна, появление или усиление тремора. Агонист ДА-рецепторов бромокриптин применяли в небольшой дозе — не более 15 мг/сут. При такой дозировке не наблюдали побочного эффекта как при применении препарата в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.
Подходы к коррекции побочных эффектов противопаркинсонических препаратов.
Появление побочного эффекта всегда свидетельствует об индивидуальной передозировке препарата, назначении его в дозе, превышающей порог побочного эффекта. При монотерапии источник побочного эффекта очевиден, и задача его коррекции сводится к постепенному уменьшению дозы или, в крайнем случае, к отмене препарата. При комбинированной терапии для установления препарата, ответственного за побочное действие, следует применить программу последовательного определения его источника.
С этой целью уменьшают дозу одного из препаратов или полностью отменяют его. Если побочное действие не исчезает, то возобновляют прием препарата в прежней дозе. Таким образом, последовательно исследуют возможную роль каждого из препаратов комбинированного лечения в генезе побочного эффекта. Доза препарата-источника побочного эффекта должна быть уменьшена. Если при этом снижается общая эффективность комбинированной терапии, то осуществляется последовательная коррекция (увеличение) доз других препаратов для восстановления эффекта терапии.
Оценка эффективности противопаркинсонических средств и эффективности пролонгированной фармакотерапии. Оценка эффективности ППС может быть осуществлена при последовательном назначении каждого из ППС в течение определенного срока, например 1—2 месяцев, в течение которых больной применял препарат в оптимальной индивидуальной дозе и с оптимальной кратностью приема в течение дня. При этом сравниваются показатели состояния больного до назначения препарата и к концу выбранного для контроля срока.
Для сравнения состояния больных можно пользоваться шкалами, характеризующими степень тяжести заболевания. Чем больше градуирована шкала оценки степени тяжести, тем точнее можно оценить эффективность ППС.
Нами предложен показатель степени текущего эффекта противопаркинсонических препаратов (в баллах) для оценки эффекта вновь назначенной терапии. Показатель определяется спустя месяц после приема ППС в индивидуально подобранной эффективной дозе. Он вычисляется на основании изменения степени тяжести по шкале UPDRS в процентах от исходного уровня. Полученные данные в процентах переводятся в систему условных баллов. Максимальная степень улучшения — 6 баллов.
При фармакотерапии хронического заболевания большое значение имеет продолжительность стабильной эффективности лечения. Нами предложен показатель степени стабильности эффективного лечения (в баллах) в зависимости от продолжительности стабильного эффекта назначенной терапии. Максимальное значение этого показателя — 5 баллов.
Стабильность эффективного лечения можно определять по данным анамнеза, собранного со слов больных, их родственников, а также с помощью данных медицинских документов. При анализе этого показателя в контингенте наблюдаемых нами больных, включающем первичных больных и больных, принятых из других лечебных учреждений, показатель стабильности эффективного лечения при БП оказался выше (1,9±0,7), чем при вторичном паркинсонизме (1,3±0,9).
Показатель стабильности эффективного лечения был наибольшим при терапии комбинацией препаратов леводопы с другими ППС, наименьшим — при монотерапии ингибитором МАО типа В. Он закономерно снижался при увеличении степени тяжести болезни и был несколько выше у больных с продолжительностью заболевания до 5 лет.
Для наиболее полной характеристики эффективности длительной терапии противопаркинсоническими препаратами нами предложен индекс эффективности лечения, который является средним арифметическим суммы двух показателей в баллах — показателя степени текущего эффекта фармакотерапии и показателя стабильности эффективного лечения.
В наблюдаемом нами контингенте индекс эффективности при контролируемой адекватной терапии при БП оказался выше (2,9±0,8 балла), чем у больных вторичным паркинсонизмом (2,4±0,9 балла). У больных с III степенью тяжести заболевания индекс эффективности терапии был достоверно ниже, чем у больных с I и II степенью тяжести. Меньшая эффективность лечения у больных с I степенью тяжести болезни, чем у больных со II степенью, объясняется тем, что на этом этапе терапии применялись, как правило, холинолитики, амантадин или препараты леводопы в комбинации с другими ППС.
Индекс эффективности монотерапии убывал в последовательности: препараты леводопы, холинолитики, амантадин, селегилин.
Следует подчеркнуть, что предлагаемые показатели оценки эффективности лечения в условных количественных единицах основаны на доступном клиническом обследовании и не требуют применения методов инструментального исследования.
— Читать далее «Современные принципы лечения паркинсонизма. Холинолитики при Паркинсонизме.»
Оглавление темы «Лечение болезни Паркинсона.»:
1. Выбор оптимальной дозы противопаркинсонических препаратов. Кратность приема противопаркинсонических препаратов.
2. Комбинированное лечение Паркинсонизма. Адекватность терапии Паркинсонизма.
3. Побочные эффекты противопаркинсонических препаратов. Коррекция побочных эффектов противопаркинсонических препаратов.
4. Современные принципы лечения паркинсонизма. Холинолитики при Паркинсонизме.
5. Лечение препаратами амантадина. Принципы лечения препаратами амантадина.
6. Лечение препаратами леводопы. Применение леводопы при Паркинсонизме.
7. Ингибиторы МАО. Применение ингибиторов МАО при паркинсонизме.
8. Агонисты дофаминовых рецепторов. Бромокриптин при Паркинсонизме.
9. Эффективность бромокриптина. Каберголин при болезни Паркинсона.
10. Инвалидизация при болезни Паркинсона. Экспертиза трудоспособности при болезни Паркинсона.