Противопоказание препаратов при аденоме гипофиза
Для пациентов ограничения при аденоме гипофиза связаны с ее типом и тяжестью, основными симптомами и осложнениями после операции. Успешное лечение позволяет быстро восстановится, без последствий. В таких случаях человек может вести привычный образ жизни, проходя плановые осмотры.
Симптомы
Аденома гипофиза — это доброкачественная опухоль, лишь у небольшого числа пациентов имеющая выраженную клинику. У остальных она бессимптомная и не требует никаких ограничений. Признаки появляются, если новообразование продуцирует гормоны либо оно больше 1 см.
Гормонально активные опухоли
Большинство аденом образуется в передней доле гипофиза. Они начинают вырабатывать гормоны в избыточном количестве, провоцируя специфическую симптоматику:
- Пролактинома. Нарушается репродуктивная функция. У женщин сбивается менструальный цикл, не наступает беременность. У мужчин снижается либидо, выпадают волосы, появляется гинекомастия.
- Соматотропинома. У детей развивается гигантизм, у взрослых – акромегалия. Наблюдаются проблемы с костями и суставами, сердцем, нарушение репродукции, отмечаются специфические черты лица.
- Болезнь Кушинга. Характеризуется повышенной секрецией адренокортикотропного гормона. У пациентов повышено давление, ожирение по центральному типу (в области лица и туловища), нарушение месячных или потенции, гипергликемия).
- Тиретропинома. Активизируется щитовидная железа, наблюдаются симптомы тиреотоксикоза (гипертермия, высокое давление, возбудимость нервной системы).
- Гормональные опухоли с гиперпродукцией фолликулостимулирующего и лютениизирующего гормонов. Почти не проявляются, иногда сопровождаются бесплодием.
Макроаденомы
Структуру с диаметром больше 10 мм называют макроаденомой, с размерами свыше 3 см – гигантской. Эндокринная функция не зависит от величины. Появляются неврологические симптомы:
Сужение поля зрения
- Боли головы
- Головокружения
- Обмороки
- Эпилептические припадки
- Парез III, IV, V, VI пар черепно-мозговых нервов
- Астения
- Депрессия
- Нарушение памяти и внимания
При наличии 2-3 симптомов пациентов направляют на дополнительную диагностику. В это время им рекомендуют меньше бывать на солнце, соблюдать диету с уменьшением сахара, соли, пониженной калорийностью (для пациентов с ожирением).
Стоит заменить, что противопоказано при тяжелой аденоме гипофиза водить автомобиль, выполнять работу, требующую концентрации. Эти ограничения есть у пациентов с выраженной неврологической симптоматикой, падением зрения, психоэмоциональными нарушениями.
Диагностика
Обследования включают:
- КТ головного мозга
- МРТ
- ПЭТ-томографию
- Анализ на гормоны
Рентгенография раньше было одним из главных исследований, но она дает мало информации. Поэтому заменяется более точными и безопасными методиками. При подозрении на наследственный характер, делают генетические тесты.
Лечение
Если аденома гипофиза не беспокоит, за больным наблюдают. Врач устанавливает периодичность контролей. Показаны умеренные физические нагрузки, ограниченное пребывание на солнце, правильное питание, отказ от вредных привычек. Не советуют работать в горячих цехах, на вредных производствах.
Макроаденома или опухоль с гормональной активностью требуют лечения. Применяются:
- Хирургия
- Медикаментозная терапия
- Радиохирургия
Хирургия
Удаление проводят трансфеноиальным способом. Через нос вводятся инструменты, процесс контролируется камерой, картинка выводится на экран. Единственное ограничение метода – слишком крупная аденома. В таком случае проводится краниотомия. По статистике в ней нуждается только 1% пациентов.
Медикаментозная терапия
Эффективность медикаментозной терапии доказана при пролактиноме. Назначаются агонисты дофамина:
- Бромокриптин
- Каберголин
Пациенты должны принимать препараты минимум 2 года. Критерием для их отмены является исчезновение или уменьшение опухоли на 50%, нормализация пролактина, беременность, менопауза. В отдельных случаях терапию проводят пожизненно.
Что противопоказано при лечении аденомы медикаментами? Кроме общих ограничений, учитывают взаимодействие препаратов с рядом лекарств. Например, антибиотики из группы макролидов (эритромицин, ровамицин, азитромицин) повышают биодоступность бромокриптина и каберголина, что может вызвать передозировку.
Нельзя одновременно принимать антагонисты дофамина (фенотиазини, бутирофенони, тиоксантени та метоклопрамид). С осторожностью надо пить гипотензиыные средства. Несовместимы препараты с алкоголем.
Противопоказаниям к медикаментозному лечению являются:
- Повышенная чувствительность
- Фиброзные заболевания перикарда, легких, брюшины
- Хорея Гентингтона
- Врожденный тремор
- Неконтролированная гипертония
- Токсикоз беременных
- Родовая и послеродовая гипертензия
- Гигантские опухоли
Радиохирургия и радиотерапия
В последние годы специалисты прибегают к радиохирургии для устранения аденомы гипофиза, в том числе крупной и рецидивирующей. После таких процедур возникает меньше осложнений. Они позволяют быстро реабилитироваться, даже по сравнению с эндоскопией. Для радиохирургии используют:
- Гамма-нож (Gamma Knife)
- Кибернож (Cyberknife)
- Установку Novalis
Наблюдаются более длинные периоды без нового роста аденомы. На протяжении 5 лет после радиохирургии 89,8% пациентов оставались здоровыми (после эндоскопии или краниотомии – 51,1%). Некоторые исследователи приводят такие цифры безрецидивного течения:
- 3 года — 98%
- 5 — 95%
- 8 — 91%
- 10 — 85%
Фракционная радиотерапия показана при неполном удалении опухоли и повторном ее возникновении, гигантских аденомах, прорастающими соседние структуры, чтобы уменьшить их перед эндоскопической операцией или краниотомией. В последнее время на смену обычному облучению пришли трехмерные технологии.
Осложнения
Ограничения и противопоказания для жизни при аденоме гипофиза могут возникнуть при наличии осложнений.
Одно из самых опасных – апоплексия или кровоизлияние в мозг. Проявления:
- Внезапная сильная головная боль
- Тошнота и рвота
- Нарушения зрения
- Птоз (опущение века)
- Отсутствие нюха
- Потеря сознания
- Кома
При появлении таких симптомов больных госпитализируют и проводят ургентную операцию.
Осложнения, связанные с оперативным вмешательством:
- Гипопитуитризм или уменьшение синтеза всех гормонов гипофиза – до 5%
- Ликворея (вытекание спинномозговой жидкости из носа) – 1,5-2,5%
- Гипонатриемия -3,7%
- Несахарный диабет – до 5%
- Проблемы со зрением – до 5%
- Менингит – до 2,5%
- Гематома – 1,7%
- Смертность – 0,5%
Приведенные данные касаются западных стран, и они могут отличаться между собой, в зависимости от центра.
При гипопитуитризме назначают гормоны. Все ограничения связаны с их приемом. В тяжелых случаях падает работоспособность, больные нуждаются в инвалидности. Ликворея является поводом к новой операции. Несахарный диабет вызывается снижением синтеза АДГ. Его заменяют синтетическим аналогом – десмопрессином.
Гипонатриемия диагностируется при уровне натрия ниже 136 -142 ммоль/л. Возникает головокружение, рвоту, слабость, ступор и кому, задержку мочи, в некоторых случаях протекает незаметно.
Для коррекции ограничивают употребление жидкости, вводят внутривенно физиологический раствор, контролируют антидиуретический гормон (АДГ).
Нарушения зрения возникают при повреждении зрительного нерва и необратимых изменений в нем вследствие позднего выявления. У пациентов возникают серьезные проблемы, они являются кандидатами на присвоение пожизненной инвалидности.
Предупреждение рецидивов
Что нельзя делать при излеченной аденоме гипофиза и как предупредить повторы? К сожалению, причины и факторы риска образования опухоли неизвестны. Около четверти случаев связывают с генетикой, на которую повлиять невозможно. Врачи дают лишь общие рекомендации:
- Ограничивать инсоляцию
- Избегать сильных физических нагрузок, перенапряжения, перегрева
- Соблюдать диету со всеми необходимыми компонентами, контролем калорий
- Исключить алкоголь и курения
Для контроля за процессом раз в 6-12 месяцев нужно проходить медицинский осмотр. Он включает:
- МРТ, КТ, ПЭТ-томографию
- Анализы на гормоны
- Определение натрия и сахара в крови
При заместительной гормональной терапии нужно стоять на учете у эндокринолога. Частота визитов определяется индивидуально. Контроль и лечение в таких случаях будут пожизненными.
Чем раньше выявлена опухоль, тем меньше осложнений, связанных с эндокринными и неврологическими изменениями, возникает. К специалистам нужно обращаться при возникновении первых симптомов. Если в семье есть доказанные случаи наследственной аденомы гипофиза, все родственники должны пройти генетическое тестирование.
Важно правильно выбрать, где проходить лечение и у каких специалистов наблюдаться. В израильских медицинских центрах пациентов консультируют на протяжении нескольких лет, при необходимости – до конца жизни. Статистика успешных операций (без осложнений) здесь соответствует лучшим мировым стандартам.
Медикаментозное лечение и/или облучение используются в тех случаях, когда хирургическое лечение оказалось неэффективным, или у тех пациентов, кому нельзя провести операцию. Иногда может использоваться ´ нескольких нед перед плановой операцией для достижения контроля над значительными проявлениями гиперкортицизма (напр., диабетом, гипертонией, психическими нарушениями и т.д.).
Кетоконазол (Nizoral®): противогрибковый препарат, который подавляет синтез стероидов надпочечниками. Препарат первого выбора. Более чем у 75% пациентов наблюдается нормализация уровня свободного кортизола и 17-гидроксикортикостероидов в моче.
ПД: обратимое ↑ уровня печеночной трансаминазы в плазме (в 15% случаев), желудочный дискомфорт, отеки, кожная сыпь. Значительная гепатотоксичность наблюдается в 1 случае на 15.000 пациентов. Необходимо контролировать признаки надпочечниковой недостаточности.
L: начните с 200 мг РО 2 р/д. Подбор дозы на основании показателей свободного кортизола и 17-гидроксикортикостероидов в суточном анализе мочи. Обычная поддерживающая доза 400-1200 мг/д, разбитая на отдельные дозы (мах до 1600 мг/д).
Аминоглютетимид (Cytadren®): подавляет первый фермент, использующийся для синтеза стероидов из холестерола. Нормализует свободный кортизол в моче в ≈50% случаев.
ПД: зависящие от дозы обратимые побочные эффекты включают седацию, тошноту, сыпь и гипотиреоидизм (из-за взаимодействия с синтезом тиреоидных гормонов).
L: начните со 125-250 мг РО 2 р/д. После нескольких месяцев приема эффективность может ↓; тогда требуется ↑ дозы. Обычно доза не должна превышать 1000 мг/д.
Метирапон (Metopirone®): подавляет 11-β-гидроксилазу (участвующую в одном из конечных этапов синтеза кортизола). Может использоваться самостоятельно или в комбинации с другими средствами. Нормализует среднесуточный показатель кортизола в плазме в ≈75% случаев.
ПД: сонливость, головокружение, атаксия, Т/Р, первичная надпочечниковая недостаточность, гирсутизм, акнэ.
L: обычные пределы дозы 750-6000 мг/д, разбитые на 3 приема с пищей. С течением времени первичная эффективность может ↓.
Митотан (Lysodren®): связан с инсектицидом ДДТ. Подавляет различные этапы синтеза глюкокортикоидов, является цитотоксичным для клеток надпочечников (адренолитическое средство). У 75% пациентов наблюдается ремиссия после 6-12 мес лечения, и прием препарат иногда можно прекратить (однако гиперкортицизм может возобновиться).
ПД: может быть ограниченным, включает анорексию, сонливость, головокружение, нарушение позновательных функций, расстройства ЖКТ, гиперхолестеролемию, надпочечниковую недостаточность (при этом из-за вызванной глюкокортикоидной деградации для замещения могут потребоваться более высокие, чем обычно, дозы глюкокортикоидов).
L: начните со 250-500 мг РО каждый час. Медленно ↑ дозу. Обычные пределы дозы 4-12 г/д, разбитые на 3-4 приема. С течением времени первичная эффективность может ↓.
Ципрогептадин (Periactin®): антагонист рецепторов серотонина, который корректирует нарушения, связанные с БК у небольшого числа пациентов. Это указывает на то, что в некоторых случаях «гипофизарная» БК на самом деле вызвана гипоталамическими нарушениями. ПД в виде гиперфагии и сонливости обычно ограничивает использование. У некоторых пациентов может быть более эффективной комбинированная терапия.
ПД: седация, гиперфагия с увеличением веса.
L: обычные пределы дозы 8-36 мг/д, разбитые на 3 приема.
Адреналэктомия
Двусторонная тотальная адреналэктомия переносится не так легко, как транссфеноидальное вмешательство. Она корректирует гиперкортицизм (за исключением тех случаев, когда имеется вненадпочечниковый остаток), но при этом требуется пожизненное замещение глюко- и минералокортикоидов и в 30% случаев развивается синдром Нельсона (его частоту может уменьшить облучение гипофиза). Может быть показана при сохраняющемся гиперкортицизме после проведенной транссфеноидальной операции.
Тиреотропин-(ТТГ)-секретирующие аденомы
Большинство из этих опухолей являются большими, агрессивными, имеют инвазивный рост. После проведения операции и лучевой терапии излечение наступает только в ≈40% случаев. Нормальные и опухолевые гипофизарные тиреотрофные клетки имеют соматостатиновые рецепторы и могут реагировать на октреотид. Иногда могут дополнительно потребоваться β-блокаторы и небольшие дозы антитиреоидных препаратов (напр., для взрослых метимазол (Tapazole®) ≈5 мг РО 3 р/д).
Октреотид (Sandostatin®)
Дозы, которые обычно требуются <, чем при акромегалии. У 88% пациентов уровеньТТГ ↓ > чем на 50% и становится нормальным у ≈75%. Уровень Т4 и Т3↓ практически у всех; в 75% случаев они становятся нормальными. Сморщивание опухоли наблюдается в ≈33% случаев.
L: начните со 50-100 μг п/к через каждые 8 ч. Титруйте дозу в соответствии с показателями ТТГ, Т4 и Т3.
Нефункционирующие аденомы
В связи со слабой реакцией на препараты обычно первичным методом выбора является хирургическое вмешательство и/или облучение (лучевую терапию).
Несекретирующие аденомы
При попытках использовать бромокриптин незначительное уменьшение размеров опухолей наблюдалось только в ≈20% случаев. Плохие результаты, возможно, связаны с незначительным количеством дофаминэргических рецепторов на клеточных мембранах в этих опухолях. Октреотид приводит к уменьшению размеров опухолей в ≈10% случаев.
Гонадотропин-секретирующие опухоли
Некоторые нефункционирующие опухоли секретируют гонадотропины (ФСГ, ЛГ), что не приводит к возникновению клинического синдрома. Нормальные и опухолевые гипофизарные гонадотрофы имеют рецепторы к гонадотропин-рилизинг гормону и могут реагировать на его длительно действующие агонисты (понижающими рецепторами) или антагонисты, но при этом существенного уменьшения размеров опухоли не наблюдается.
Лучевая терапия: обычно ЛТ составляет 40-50 Гр ´4-6 нед.
ПД: лучевое повреждение оставшейся нормальной гипофизарной ткани приводит к гипокортицизму, гипогонадизму или гипотиреоидизму в 40-50% случаев через 10 лет. Возможны повреждения зрительных нервов и хиазмы (могут приводить к слепоте), сонливость, нарушения памяти, парезы ЧМН, опухолевые некрозы с кровоизлияниями. После облучения протонным пучком наблюдается более высокий уровень излечения, но также и большее количество осложнений.
Рекомендации: облучение не следует использовать рутинно после хирургического удаления опухоли. Пациентов необходимо наблюдать, проводя ежегодно МРТ. В случае рецидива показано повторное оперативное вмешательство. Вопрос о целесообразности ЛТ рассматривается тогда, когда рецидив нельзя удалить и опухоль продолжает ↑ в размере.
Нефункционирующие опухоли
В серии из 89 нефункционирующих опухолей Ø=0,5-5 см (в среднем ≈2 см) не удаленных полностью из-за вовлечения кавернозного синуса (или наличия других недостижимых участков) в половине случаев использовалась ЛТ. В этой группе частота рецидивов была не ниже (на самом деле даже выше) и возникали они не позднее, чем в группе пациентов, которым не проводилась ЛТ. Однако, в другой серии из 108 больных с гипофизарными макроаденомами выявленный уровень рециидивирования, представленный в табл. 14-38, имеет благоприятную тенденцию при использовании ЛТ.
Табл. 14-38. Частота рецидивирования гипофизарных опухолей после транссфеноидального удаления*
Степень удаления | ЛТ послеоперационном периоде (?) | Частота рецидивов |
Субтотальное | Нет | 50% |
Тотальное | 21% | |
Субтотальное | Да | 10% |
Тотальное |
* 108 макроаденом, срок наблюдения от 6 мес до 14 лет
При проведении ЛТ рекомендуются дозы 40-45 Гр в виде 20-25 сеансов. Онкоцитный вариант гипофизарных опухолей из нулевых клеток является более радиочувствительным, чем неонкоцитные аденомы из недифференцированных клеток.
Акромегалия
Нет предпочтительного лечения. У большинства пациентов уровень ГР начинает снижаться в течение первого года после ЛТ, затем он продолжает постепенно понижаться, достигая в течение 10 лет уровня ≤10 нг/мл у 70% пациентов. Для того, чтобы у 90% пациентов уровень ГР стал <5 нг/мл требуется 20 лет. В течение этого латентного периода больные подвергаются действию избыточно высокого уровня ГР (во время ожидания можно использовать октреотид). Пациенты также подвержены риску ПД от ЛТ, указанному выше. Расчетная стоимость лечения $20.000.
Болезнь Кушинга
ЛТ позволяет корректировать гиперкортицизм в 20-40% и обеспечивает некоторое улучшение симптомов еще в 40% случаев. Улучшения может не быть ´1-2 лет после лечения.
Гринберг. Нейрохирургия
Опубликовал Константин Моканов
Лечение аденомы гипофиза. Методы
Основными методами лечения аденом гипофиза являются: хирургическое удаление опухоли, лучевая и медикаментозная терапия, а также их сочетания.
Ведущими методами в лечении соматотропных аденом гипофиза являются: хирургический и медикаментозный.
Хирургический метод лечения аденомы гипофиза
Удаление аденомы гипофиза
Главным преимуществом нейрохирургической операции является быстрое наступление эффекта.
В зависимости от степени распространения опухоли применяется транскраниальная или транссфеноидальная аденомэктомия.
Транссфеноидальное удаление опухоли осуществляется с использованием эндоскопа или микроскопа.
Применение эндоскопической техники позволяет увеличить радикальность операции, уменьшить травматичность хирургического доступа, сократить послеоперационный период и т.д.
При выраженном экстраселлярном распространении применяются транскраниальные доступы. Так при ассиметричном супраселлярном распространении, наличии вторичных узлов применяется транскраниальный интрадуральный доступ (субфронтальный, бифронтальный, лобно-височный, транскаллезный); при латероселлярном росте в кавернозный синус применяется транскраниальный экстрадуральный доступ. При распространенных процессах возможна комбинация всех видов нейрохирургических доступов к ХСО.
Медикаментозное лечение аденомы гипофиза
Медикаментозная терапия (аналоги сандостатина, агонисты дофамина) в лечении соматотропином применяется как этап подготовки пациента к хирургическому лечению, снижению уровня гормона роста, уменьшению объема опухоли, уменьшению проявлений заболевания, а также у ослабленных и пожилых пациентов.
При высокой чувствительности опухоли к проводимому лечению может выступать в виде монотерапии. Недостатками медикаментозной терапии является избирательная чувствительность соматотропином к проводимой терапии, длительные сроки лечения, стоимость.
Лучевая терапия при лечении аденомы гипофиза
Лучевая терапия (дистанционная гамма-терапия, протонный пучок, гамма-нож, линейный ускоритель) применяется, как правило, при невозможности проведения хирургического вмешательства или высоком его риске, высокой агрессивности опухоли, отказе больного от операции. Целесообразно сочетать с медикаментозной терапии до наступления эффекта от лучевого воздействия.
Недостатками лучевой терапии можно считать высокую частоту развития пангипопитуитаризма, развитие гиперпролактинемии, постлучевую энцефалопатию, индукцию опухолей ЦНС, височную эпилепсию, поражение зрительных нервов, а также отсроченность производимого ею эффекта во времени.
Применение методов лечения аденомы гипофиза
Ведущим методом лечения пролактином является медикаментозная терапия агонистами дофамина. Эффективность лечения ими достигает 80%. Удается нормализовать менструальный цикл и уровень пролактина, восстановить репродуктивную функцию организма.
Уменьшение размеров пролактиномы в течении 1 года при лечении агонистами дофамина.
Однако полная резорбция аденомы гипофиза наблюдается редко. Помимо необходимости в постоянном приеме препаратов, пациентам с макропролактиномами нужно помнить о возможности активации роста аденомы гипофиза во время беременности, что может потребовать проведения операции еще до родов.
Также к негативным аспектам медикаментозной терапии относится относительно высокий (по сравнению с другими АГ) риск кровоизлияния в опухоль, доходящий до 15%-20%. Иногда подобная апоплексия может привести к грубым неврологическим нарушениям и потребовать экстренного хирургического вмешательства.
С случае не- или малой эффективности медикаментозной терапии проводится хирургическое и в последнюю очередь лучевое лечение аденом гипофиза .
Помимо ситуаций, когда эффект от лечения агонистами дофамина отсутствует, имеется плохая переносимость препаратов, показаниями к нейрохирургическому лечению может быть развитие (возможность развития) назальной ликвореи на фоне или без медикаментозного лечения при инфраселлярном росте опухоли аденомы гипофиза , наличии зрительных или других грубых неврологических нарушений при других вариантах ее экстраселлярного распространения.
Лучевая терапия аденом гипофиза проводится при отказе пациентов от оперативного лечения, при рецидиве заболевания после операции, либо при наличии противопоказаний к хирургическому лечению.
В лечении болезни Иценко-Кушинга при выявленной аденоме методом выбора является нейрохирургическая операция.
При невыявленной аденомы гипофиза или невозможности выполнить нейрохирургическое вмешательство применяется лучевое лечение (протонный пучок, гамма-терапия).
Недостатками протонотерапии является длительность наступления ремиссии (8-12 месяцев, но может растягиваться и на 1,5-2 года), необходимость сочетания с адреналэктомией при средне-, чаще тяжелой форме заболевания, развитие осложнений в виде гипотиреоза, гипогонадизма, СТГ-недостаточности. Гамма-терапия применяется редко при макроаденомах и невозможности выполнить нейрохирургическое лечение.
Медикаментозная терапия (препараты центрального действия – абергин, парлодел, блокаторы стероидогенеза – хлодитан, маммомит, низорал) используется как подготовка к основным методам лечения или после них, а также для сокращения сроков наступления ремиссии.
Адреналэктомия может использоваться в сочетании с лучевой терапией при невыявленной аденоме гипофиза, при неэффективности лучевого и нейрохирургического методов лечения.
Лечение неактивных аденом гипофиза, как правило, хирургическое. На эндоселлярной стадии развития лечение неактивных аденом может заключаться в назначении агонистов дофамина (как правило, эффект незначительный) и препаратов половых гормонов, учитывая их возможное вторичное происхождение при раннем снижении функции гонад, однако при развитии цефалгического синдрома, увеличении объема опухоли аденомы гипофиза может стать вопрос о хирургическом удалении.
Нужна консультация, требуется лечение? Свяжитесь со мной.