Противопоказания к антихолинэстеразными средствами
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА — соединения, тормозящие активность холинэстераз. В тканях животных и человека имеется несколько холинэстераз (см.). Основное физиологическое значение имеет угнетение истинной холинэстеразы — ацетилхолинэстеразы (АХЭ), содержащейся в нервных клетках, эритроцитах и во многих тканях. Ложная холинэстераза — бутирилхолинэстераза (БуХЭ) плазмы крови и тканей — может быть заторможена почти полностью без серьезного нарушения физиологических функций организма.
Антихолинэстеразные средства различают по избирательности их действия. Некоторые антихолинэстеразные средства — физостигмин (см.), прозерин (см.) — угнетают АХЭ и БуХЭ примерно одинаково. Другие избирательно угнетают АХЭ, например, бромид N-p-хлорфенил-метил-карбаминового эстера м-оксифенил-три-метиламмония (№1250), дийодметилат бис-(пиперидинометилкумаринил-5)-кетона (3318 CT), метилсульфометилат О-этил-S-β-этилмеркаптоэтилозого эстера метилфосфиновой кислоты (Гд-42) и др. Бромид диметилкарбаминового эстера 2-окси-5-фенил-бензил-триметиламмония (№ 683), диизопропилфторфосфат (ДФФ), 0,0-диэтил-S [β-(циклогексилметиламино) — этил] — тиофосфат (ГТ-106) и др. сильнее угнетают БуХЭ.
По обратимости угнетающего действия на холинэстеразы различают антихолинэстеразные средства обратимого действия — карбаматы (физостигмин, прозерин, севин и др.), галантамин (см.) и некоторые четвертичные аммониевые соединения (эдрофоний, бензохиноний, 3318 СT и др.) и необратимого действия — некоторые производные фосфорной и фосфиновых кислот (фосфорорганические соединения — ФОС): армин (см.), нибуфин (см.), пирофос (см.), фосфакол (см.), хлорофос, октаметил, Гд-42, ГТ-106, зарин, зоман, ДФФ и др.
Антихолинэстеразные средства вызывают сужение зрачка, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации. При действии на желудочно-кишечный тракт стимулируют моторику и отчасти секрецию желез. Антихолинэстеразные средства усиливают сокращения матки и мочевого пузыря, повышают тонус мускулатуры бронхов, усиливают секрецию желез с холинергической иннервацией: слюнных, слезных, потовых, слизистых желез дыхательных путей. Действие антихолинэстераных средств на сердечно-сосудистую систему менее определенно. С одной стороны, антихолинэстеразные средства могут снижать артериальное давление, увеличивая тонус парасимпатических нервов, а также уменьшая тонус симпатических вазоконстрикторов (благодаря прямому действию на сосудодвигательные центры), с другой — могут вызывать прессорный эффект, облегчая холинергическую передачу возбуждения в симпатических ганглиях, а также увеличивая выделение адреналина мозговым веществом надпочечников. На центральную нервную систему антихолинэстеразные средства оказывают обычно стимулирующее, возбуждающее действие, которое связано со стабилизацией ацетилхолина в холинергических синапсах коры и других отделов головного мозга. Центральное действие особенно сильно выражено у антихолинэстеразных средств, хорошо растворимых в липоидах (физостигмин, ДФФ и др.) антихолинэстеразные средства, имеющие постоянный положительный заряд в молекуле (прозерин, Гд-42, октаметил), плохо проникают через гемато-энцефалический барьер; в обычных дозах они не тормозят холинэстеразу головного мозга и не оказывают центрального действия. Торможение активности холинэстераз ведет к накоплению ацетилхолина в тех синапсах, где он является медиатором нервного возбуждения. При этом происходит возбуждение всех холинергических систем. При введении токсических доз антихолинэстеразных средств вслед за возбуждением может наступить нарушение проведения в холинергических синапсах.
Взаимодействие ингибиторов с холинэстеразами происходит по типу взаимодействия субстрата (ацетилхолина) с холинэстеразами. Первая фаза — образование обратимого комплекса энзим — субстрат (комплекс Михаэлнса); вторая фаза — ацилирование энзима, то есть образование ковалентной связи между ацильной (ацетильной) группой ацетилхолина и гидроксилом серина в эстератическом центре холинэстеразы; третья фаза — деацилирование с восстановлением реакционной способности энзима. В случае взаимодействия ацетилхолина с холинэстеразой все три фазы протекают очень быстро. Четвертичные аммониевые соединения являются истинно обратимыми ингибиторами: их действие ограничивается только первой фазой — образованием обратимого комплекса; ацилирования энзима не происходит. При действии карбаматов имеют место все три фазы: вслед за образованием комплекса происходит ацилирование (карбамилирование) энзима, а затем декарбамилирование. Таким образом, торможение оказывается практически обратимым. Однако декарбамилирование происходит несравненно медленнее, чем деацетилирование, и это тормозит реакцию холинэстеразы с ацетилхолином. При действии ФОС вслед за образованием комплекса тоже происходит ацилирование (фосфорилирование) энзима, однако третья фаза (дефосфорилирование) в обычных условиях протекает настолько медленно, что торможение оказывается практически необратимым. Прочность соединения зависит от химического строения фосфорилирующей группы (например, ДФФ, содержащий 0,0-диизопропил-фосфорильную группу, образует гораздо более прочную связь с энзимом, чем его аналог, содержащий 0,0-диметил-фосфорильную группу).
Восстановления активности фосфорилированных холинэстераз можно достичь применением реактиваторов. При действии многих ФОС активность холинэстеразы восстанавливается (без применения реактиваторов) практически лишь путем синтеза нового энзима. С этим связана длительность действия этих веществ и их кумулятивное действие. БуХЭ сыворотки синтезируется в печени. Ее активность, сниженная фосфорорганическими антихолинэстеразными средствами, восстанавливается в течение нескольких недель, но при заболеваниях печени восстановление может сильно замедлиться. Скорость восстановления активности АХЭ эритроцитов совпадает со скоростью их регенерации. Восстановление активности АХЭ мышц и мозга происходит в течение нескольких месяцев.
Действие антихолинэстеразных средств на различные органы и системы определяется в основном их свойством предохранять ацетилхолин от разрушения. Поэтому оно обычно совпадает с эффектами возбуждения холинергических нервов и в значительной степени зависит от их тонуса. Например, сужение зрачка под влиянием физостигмина возможно только при условии возбуждения глазодвигательного нерва. Действие антихолинэстеразных средств на органы с холинергической иннервацией после их денервации не развивается. Некоторые антихолинэстеразные средства в высоких токсических дозах могут оказывать и прямое холиномиметическое действие.
Антихолинэстеразные средства широко используют в медицине при лечении глаукомы, для предупреждения и лечения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря (прозерин, физостигмин), для ускорения родов при слабости или полном отсутствии родовой деятельности (переношенная беременность), для лечения myasthenia gravis. Антихолинэстеразные средства (физостигмин, галантамин) являются ценным средством восстановительной терапии при заболеваниях центральной нервной системы (остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения и др.). Физостигмин и прозерин используют также как основные противоядия при отравлении холинолитическими веществами — атропином, кураре и др. Фосфорорганические антихолинэстеразные средства (пирофос, октаметилтетрамидопирофосфат, хлорофос и др.) широко применяют в качестве инсектицидов для борьбы с вредителями сельского хозяйства, а также с бытовыми насекомыми. Фосфорорганические антихолинэстеразные средства действуют длительно и на длительное время повышают чувствительность к прозерину, однако нередко оказывают побочное действие: вызывают тошноту, рвоту, боли в подложечной области.
Передозировка антихолинэстеразных средств может вызвать отравления. Основные симптомы отравления — сужение зрачка (особенно при действии паров летучих антихолинэстеразных средств на незащищенный глаз), сильная головная боль, затрудненное дыхание вследствие бронхоспазма, боли в животе, понос, слюнотечение, фасцикулярное подергивание произвольных мышц, затруднение речи, возбуждение, чувство страха. При тяжелых отравлениях — сильное удушье, судороги, потеря сознания, непроизвольное мочеиспускание и дефекация. Смерть наступает от остановки дыхания, которая может быть связана с параличом дыхательного центра, сильным спазмом бронхов, а также с нарушением проведения нервных импульсов на дыхательные мышцы. При хронических отравлениях антихолинэстеразными средствами отмечаются сужение зрачка, головные боли, периодически возникающее затруднение дыхания, общая слабость, раздражительность. Объективным критерием тяжести отравления является снижение активности холинэстеразы (особенно АХЭ) крови: при хронических отравлениях — на 25—50% , при острых — на 90% .
Для лечения острого отравления антихолинэстеразными средствами применяют реактиваторы холинэстеразы в комбинации с холинолитиками: 15% раствор дипироксима 1 —2 мл подкожно или внутримышечно, 0,1% раствор атропина 2—3 мл подкожно. Можно использовать также тропацин, амизил и другие холинолитики. При тяжелых отравлениях — искусственное дыхание и повторное введение реактиваторов холинэстеразы и атропина (3 мл) внутривенно до появления симптомов переатропинизации.
Антихолинэстеразные средства противопоказаны при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, стенокардии, выраженном артериосклерозе.
Антихолинэстеразные средства в судебно-медицинском отношении
Диагностика отравлений антихолинэстераными средствами основана на клинических симптомах, а также на определении активности холинэстеразы крови. В случае смерти при отравлении антихолинэстеразными средствами при наружном осмотре трупа отмечается быстро наступающее, сильно выраженное трупное окоченение и миоз. При вскрытии обнаруживают признаки асфиксии: кровь жидкая, темно-красная; под серозными оболочками (эпикард, плевра) — мелкоточечные кровоизлияния; в просвете дыхательных путей — вспененная слизь, что свидетельствует о гиперсекреции их желез, отмечаются также признаки «отшнуровывающейся» перистальтики кишечника. В случае сильных судорог, предшествовавших смерти, возможен частичный или полный отрыв отдельных мышц (сравнительно редко).
При гистологическом исследовании внутренних органов, кроме признаков асфиксии, обнаруживают спазм гладких мышц кишечника и бронхов. При исследовании органов и тканей трупа на холинэстеразную активность отмечают ее понижение.
См. также Отравления (в судебно-медицинском отношении).
Библиография: Голиков С. Н, и Р о з е н-гарт В. И. Холинэстеразы и антихолин-эстеразные вещества, Л., 1964, библиогр.; Михельсон М. Я. и др. Антихолинэстеразные вещества, Руководство по фармакол., под ред. Н. В. Лазарева, т. 1, с. 205, Л., 1961, библиогр.; О’Б р а й н Р. Токсичные эфиры кислот фосфора, пер. с англ., М., 1964, библиогр.; Сондерс Б. Химия и токсикология органических соединений фосфора и фтора, пер. с англ., М., 1961, библиогр.; Химия и применение фосфорорганических соединений, под ред. М. И. Кабачника, М., 1972, библиогр.; Anticholinesterase agents, ed. by A. G. Karczmar, Int. Encyclopedia Pharmacol., sect. 13, v. 1, Oxford, 1970; Cholin-esterases and anticholinesterase agents, Handb. exp. Pharmakol., begr. A. Heffter, Bd 15, B. u. a., 1963, Bibliogr.
А. с. в судебно-медицинском отношении — Смусин Я. С. Судебно-медицинская экспертиза отравлений антихолинэстераз-ными веществами, М., 1968, библиогр.; Туманов А. К. и ТомилинВ. В. Наследственный полиморфизм изоантигенов и ферментов крови в норме и патологии человека,М., 1969, библиогр.
Э. В. Зеймаль, М. Я. Михельсон; А. К. Туманов (суд.).
Антихолинэстеразные средства
антихолинэстеразные средства
Антихолинэстеразные средства — вещества, угнетающие активность холинэстеразы — фермента, расщепляющего ацетилхолин.
К антихолинэстеразным средствам относятся физостигмин, галантамин, прозерин, оксазил, фосфакол, армин, пирофос и др.
В присутствии антихолинэстеразных средств замедляется разрушение ацетилхолина (см.), он накапливается и вызывает соответствующее действие: сужение зрачков, понижение внутриглазного давления, слюнотечение, усиление перистальтики кишечника, замедление ритма сердца, усиление сокращений матки и др.
Антихолинэстеразные средства наиболее часто используют при глаукоме в качестве средств, суживающих зрачок и понижающих внутриглазное давление. Физостигмин, прозерин, галантамин, оксазил применяют при вялых параличах, миастении. Лечебный эффект в этих случаях объясняется улучшением проведения импульсов в синапсах центральной и периферической нервной системы. Применение антихолинэстеразных средств противопоказано при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, выраженном атеросклерозе, стенокардии.
Симптомы отравления антихолинэстеразными средствами: сильная головная боль, затруднение дыхания, сужение зрачков, боли в животе, понос, сильное слюноотделение и потоотделение, при тяжелых отравлениях — судороги, потеря сознания. Может наступить смерть от остановки дыхания.
Первая помощь — 3—4 мл 0,1% раствора атропина под кожу или внутривенно. Эффективны также амизил (см.), тропацин (см.); применяют реактиваторы холинэстеразы (2-ПАМ и др.). При расстройствах дыхания — искусственное дыхание. Отдельные антихолинэстеразные средства — см. ст. по названиям препаратов (Армин, Галантамин и др.).
Антихолинэстеразные средства — группа веществ, тормозящих активность холинэстераз — ферментов, расщепляющих ацетилхолин (ацетилхолинэстераза, холинэстераза). Торможение активности ацетилхолинэстеразы, которая содержится в нервной системе, эритроцитах и во многих тканях, ведет к накоплению ацетилхолина (см.) в тех синапсах, где он является медиатором нервного возбуждения. При этом происходит возбуждение всех холинэргических систем. При токсических дозах антихолинэстеразных средств вслед за возбуждением может наступить нарушение проведения в холинэргических синапсах. Холинэстераза содержится в плазме крови и в некоторых тканях; активность ее может быть заторможена почти полностью без серьезного нарушения физиологических функций организма.
Антихолинэстеразные средства подразделяются на две большие группы по обратимости их угнетающего действия. Антихолинэстеразные средства обратимого действия [эзерин (см. Физостигмин), галантамин (см.), прозерин (.см.) и др.] соединяются с теми же реакционноспособными пунктами активной поверхности фермента — анионным и эстератическим, с которыми взаимодействует и ацетилхолин. При этом фермент теряет способность соединяться с ацетилхолином и расщеплять его. Угнетение носит конкурентный характер. Сами антихолинэстеразные средства (эзерин, прозерин) тоже гидролизуются холинэстеразами, но гораздо (в тысячи раз) медленнее, чем ацетилхолин. После разрушения или удаления антихолинэстеразных средств обратимого действия способность холинэстераз расщеплять ацетилхолин полностью восстанавливается.
Группу антихолинэстеразных средств, необратимо угнетающих холинэстеразы, составляют производные фосфорных и фосфиновых кислот — фосфорорганические вещества [фосфакол (см.), армин (см.), пирофос (см.) и др.]. При взаимодействии с холинэстеразами часть молекулы таких А. с. прочно присоединяется к эстератическому пункту, образуя фосфорилированный фермент, не способный расщеплять ацетилхолин. Показана возможность реактивировать фосфорилированный фермент с помощью оксимов (так называе реактиваторов): пиридин-2-альдоксимметйодида (2’ПАМ), диацетилмонооксима (ДАМ), 1,3-бис-(N-пиридиний4 -альдоксим) пропандибромида (ТМВ-4).
При действии многих фосфорорганических веществ в целом организме активность холинэстераз (без применения реактиваторов) восстанавливается практически лишь путем синтеза нового энзима. С этим связаны длительность действия этих А. с. и кумуляция их действия. Холинэстераза сыворотки синтезируется в печени. Ее активность, сниженная фосфорорганическими антихолинэстеразными средствами, восстанавливается в течение нескольких недель, но при заболеваниях печени процесс может сильно замедлиться. Восстановление активности ацетилхолинэстеразы эритроцитов идет с той же скоростью, что и их регенерация, а ацетилхолинэстеразы мозга и мышц достигается только через несколько месяцев.
Некоторые вещества, применяемые в связи с их антихолинэстеразным действием, вне организма не угнетают холинэстеразы и только в организме превращаются в А. с. Таковы, например, октаметилтетрамидопирофосфат (ОМПА), паратион, систокс.
Действие антихолинэстеразных средств на различные системы и органы определяется в основном их способностью предохранять ацетилхолин от разрушения. Поэтому оно обычно совпадает с эффектами возбуждения холинэргических нервов и в большой степени зависит от их тонуса. Так, эзерин не суживает зрачок в темноте, когда глазодвигательный нерв не тонизирован и на его окончаниях не выделяется ацетилхолин. Действие А. с. на органы с холинэргической иннервацией не развивается после их денервации. Некоторые А. с., видимо, могут в высоких токсических дозах проявлять и прямое холиномиметическое действие, особенно на н-холинореактивные системы.
Антихолинэстеразные средства вызывают сужение зрачка, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации, усиливают моторику и отчасти секрецию желез желудочно-кишечного тракта, усиливают сокращения матки и мочевого пузыря, повышают тонус бронхиальной мускулатуры, усиливают секрецию желез с холинэргической иннервацией (слюнных, слезных, потовых, слизистых желез дыхательных путей). Действие антихолинэстеразных средств на сердечнососудистую систему менее определенно, так как они повышают тонус не только парасимпатических, но и симпатических нервов, воздействуя на холинэргическую передачу возбуждения в ганглиях, и увеличивают выделение адреналина мозговым веществом надпочечников. На центральную нервную систему А. с. оказывают обычно стимулирующее, возбуждающее действие, которое, по-видимому, также связано со стабилизацией ацетилхолина в холинэргических синапсах ЦНС, так как центральные эффекты А. с. снимаются холинолитическими веществами. Центральное действие особенно сильно выражено у А. е., хорошо растворимых в липоидах (эзерин, галантамин).
А. с. широко используются в медицине. При глаукоме закапывание А. с. в глаз снижает внутриглазное давление. А. с. применяют также для предупреждения и лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря. Прозерин используется для ускорения родов при слабости сократительной деятельности матки. Для диагностики и лечения mvastenia gravis применяют галантамин, прозерин. А. с. применяют для восстановительной терапии при заболеваниях ЦНС. Прозерин, галантамин, эзерин используются как противоядия при отравлении холинолитическими веществами (атропином, кураре и др.) в качестве их физиологических антагонистов. При совместном применении разных антихолинэстеразных средств следует учитывать, что фосфорорганические А. с. на несколько дней повышают чувствительность к А. с. обратимого действия типа прозерина. Наоборот, после прозерина чувствительность к фосфорорганическим А. с. снижается. А. с. противопоказаны при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, стенокардии, выраженном артериосклерозе. Они используются для физиологического анализа роли ацетилхолина и холинэстераз в норме и патологии.
Фосфорорганические антихолинэстеразные средства (пирофос, ОМПА, систокс и др.) широко используются в качестве инсектицидов для борьбы с вредителями сельского хозяйства.
Основными симптомами отравления А. с. являются: сужение зрачка (особенно при действии паров летучих А. с. на незащищенный глаз), сильная головная боль, затруднение дыхания вследствие спазма бронхов, боли в животе, понос, слюнотечение, фасцикулярные подергивания произвольных мышц, затруднение речи, возбуждение, чувство страха. При тяжелых отравлениях — сильное удушье, общие судороги, потеря сознания, рвота, непроизвольное мочеотделение и дефекация. Смерть наступает от остановки дыхания; она может быть связана с параличом дыхательного центра, сильным спазмом бронхов, а также с нарушением проведения с нервов на дыхательные мышцы. При хронических отравлениях А. с. на первый план выступают сужение зрачка, головные боли, периодические затруднения дыхания, общая слабость, раздражительность. Объективным критерием тяжести отравления является снижение активности холинэстераз (особенно ацетилхолинэстеразы) крови: при хронических отравлениях на 25—50%, а при острых — еще более сильное (при смерти в результате случайного отравления пирофосом — на 90%).
При остром отравлении антихолинэстеразными средствами основным противоядием являются холинолитические вещества. Положительный эффект дает повторное введение атропина под кожу по 0,002 г (!) до появления чувства сухости во рту. Более эффективными противоядиями являются: амизил (см.), тропацин (см.) и другие синтетические холинолитические вещества. Существенную помощь может оказать искусственное дыхание и внутривенное введение реактиваторов: 2-Й AM, ДАМ (2000 мг), ТМВ-4 (250 мг).