Противопоказания к применению холиномиметиков
Соединения третичного и четвертичного азота, причисляемые к фармакологической категории М-холиномиметиков, блокируют естественные функции нейромедиатора парасимпатических волокон ацетилхолина. Механизм действия подобных препаратов носит обратимый или необратимый характер.
Что такое холиномиметики, классификация
Такие вещества воспроизводят парасимпатическую пульсацию, иннервируют потожировые, слюнные и слезные железы, избирательно возбуждают мускариновые рецепторы нейронов и тканей органов. Холиномиметики угнетают либо активизируют холинергические нервы.
Их воздействие зависит от типа препарата и фармакологических характеристик основного действующего вещества. Холиновые рецепторы, служащие объектом влияния таких лекарственных средств, представляют собой генетически детерминированные липо- или гликопротеидые белковые молекулы.
Они постоянно распадаются и вновь синтезируются. Срок биологического существования холинорецепторов составляет около 7 дней. Такие физиологические элементы подразделяются на мускариновые и никотоновые с несколькими подтипами.
М-холиномиметики механизм действия имеют, направленный на угнетение либо возбуждение мускариновых рецепторов. В физиологической реакции повышения их активности задействованы внутриклеточные нуклеотиды группы циклических гуанозинмонофосфатов, ионы кальция, натрия и калия.
С этим физиологическим процессом связаны классификация и принцип действия антихолинергических лекарств. Такие рецепторы локализованы во всех органах и функциональных системах.
Поэтому холиномиметики получили широкое распространение в клинической практике и различных разделах медицины. Нейромедиатор вызывает парасимпатическую иннервацию.
Его ингибирование или наоборот повышение активности приводит к различным физиологическим эффектам. Взаимодействие препарата с М1-холинорецепторами центрального отдела нервной системы вызывает их резкое возбуждение.
Влияние на аналогичные элементы интрамуральных (внутристеночных) парасимпатических сплетений пищеварительной системы усиливает секреторные способности желез ЖКТ.
Н-холиномиметики воздействуют на никотиновые рецепторы. Большинство веществ этой фармакологической категории – природные алкалоиды или их лабораторно синтезированные аналоги, которые не представляют существенной терапевтической ценности и серьезного научного интереса.
Наиболее активно из никотиновых холиномиметиков используются лобелин и цитизин – дыхательные аналептики, применяемые в пульмонологической практике и входящие в состав препаратов для отвыкания от курения.
Еще одну классификационную категорию составляют вещества комбинированного действия. Никотин-мускариновые холиномиметики взаимодействуют с рецепторами обоих типов.
В клинической практике их используют ограниченно из-за слишком резкого и непродолжительного влияния. При приеме внутрь такие лекарства малоэффективны, поскольку быстро гидролизуются.
Типичное действующее вещество препаратов этой фармакологической группы – ацетилхолин или его синтетический аналог карбохолин. Последний в модифицированном виде используется в медикаментах, предназначенных для офтальмологической диагностики.
Он применяется в комплексном лечении:
- глаукомы;
- атонии мочевого пузыря и кишечника;
- пароксизмальной тахикардии;
- начальной фазы гипертонической болезни;
- облитерирующего эндартериита;
В акушерстве Н-, М-холиномиметики используют для стимуляции родовой деятельности. Ацетилхолин в форме гидрохлорида применяют в экспериментальной физиологии и фармакологии.
По химическому строению холиномиметические вещества подразделяются на третичные и четвертичные аммониевые соединения. Последние плохо преодолевают гематоэнцефалический барьер из-за малой липофильной активности.
Они оказывают селективное воздействие на периферические холинорецепторы. Вещества из классификационной группы третичных аминов наоборот обладают повышенной липофильной активностью и легко проникают в структуру ЦНС.
Они оказывают стимулирующее воздействие на периферические и эндогенные нейроны. Этими свойствами определяются сферы клинического, диагностического и экспериментального применения холиномиметиков.
Механизм действия
Принцип физиологического влияния таких веществ обусловлен способностью имитировать парасимпатическую пульсацию, селективно возбуждать рецепторы нейронов эффекторных органов.
Аммониевые соединения третичного и четвертичного типа иннервируют ткани:
- сердечного аппарата;
- зрительных органов;
- гладкой мускулатуры ЖКТ;
- стенок бронхиальной полости;
- экскреторных желез.
М-холиномиметики механизм действия имеют периферический либо централизованный. Фармакологическими свойствами они напоминают антихолиэстеразные препараты, пролонгирующие эффект эндогенного нейромедиатора.
Аммониевые соединения оказывают непосредственное влияние на холиновые рецепторы, что приводит к усилению эфферентного воздействия в вегетативном отделе нервной системы на:
- органы брюшной полости;
- секреторные железы;
- сенсорный аппарат;
- мочевыделительные пути;
- респираторные каналы;
- кожные покровы;
- слизистую оболочку.
Принцип биохимического влияния таких фармакологически активных соединений зависит от их типа и зоны расположения целевых рецепторов.
Лечебно-диагностические эффекты, достигаемые применением М-холиномиметиков:
| Локализация целевых рецепторов | Стимулирующее воздействие | Угнетающе-ингибирующее влияние |
| Зрительный аппарат | Сужение зрачка, отток внутриглазного секрета, гипотензия, выпячивание хрусталика. | Мидриаз, повышение давления. |
| Бронхиальное древо | Сужение полости, вызов спазматического состояния. | Расслабление стенок, бронходилатация. |
| Пищеварительная система | Повышение тонуса, усиление секреторных функций желез, улучшение перистальтики. | Атония, подавление функциональности железистых элементов. |
| Сердечно-сосудистый механизм | Брадикардия, увеличение числа сокращений сердечной мышцы и повышение проводимости нервных импульсов. | Тахикардия, снижение импульсной проводимости. |
| Матка и мочевой пузырь | Гипертонус | Снижение тонуса |
| Обмен веществ | Повышение гликогенолиза и липолиза, увеличение потребления кислорода. | Замедление катаболических процессов. |
Активация действующим веществом препарата М2-холинорецепторов сердца приводит к уменьшению частоты сокращений миокарда. Самые многочисленные эффекты подобных медикаментов обусловлены возбуждением гладкомышечных волокон и экзокринных желез.
М-холиномиметики обратимого действия
Механизм биохимического влияния медикаментов этой категории базируется на ингибировании ацетилхолиэстеразы – особого гидролитического фермента, содержащегося в синапсах. Он принимает активное участие в реакциях нейромедиаторной катализации.
Ингибирование фермента сопровождается кумулятивным накоплением ацетилхолина в зонах расположения синапсов. Под воздействием М-холиномиметиков обратного действия ускоряется процесс распада целевого биохимического соединения, проявляющийся в течение непродолжительного времени.
Их фармакологический механизм реализован посредством эндогенного (собственного) аммониевого вещества. Действие таких препаратов длится 2-10 ч. К ним причисляются физостигмин, прозерин, галантамин.
Условно необратимые М-холиномиметики
В эту фармакологическую категорию входит лишь одно химическое соединение и его модифицированные производные – фосакол, представляющий собой органический эфир фосфорной кислоты.
Это вещество с высочайшим уровнем токсичности. Поэтому оно применяется ограничено только в офтальмологии. Постепенно от него отказываются и в этой клинической сфере. Период физиологического влияния фосакола исчисляется неделями, а иногда и месяцами.
Точки приложения М-холиномиметиков
М-холиномиметики условно необратимого типа на основе фосфорорганических соединений мощно связываются с мускариновыми рецепторами. Механизм действия таких препаратов обусловлен нагнетанием эндогенного ацетилхолина в нервнопроводящие ткани и стойким ингибированием фермента АХЭ.
Показания к применению
Холиновые рецепторы имеют различную чувствительность к воздействию фармакологически активных соединений. Этим обусловлены показания к применению таких препаратов.
М-холиномиметики используют в:
- офтальмологии;
- кардиологии;
- общей и челюстно-лицевой хирургии;
- эндокринологии;
- стоматологии;
- акушерстве;
- гастроэнтерологии.
В терапевтических целях стимулирующие мускариновые холинорецепторы медикаменты назначают при атоническом состоянии мочевого пузыря, ассоциированном с нейрогенными нарушениями функции деуринации.
Такие препараты ограничено применяют в стоматологической практике. Пилокарпин вызывает усиление секреции слюнной жидкости. С помощью этого лекарства устраняют ксеростомию – патологическую сухость слизистой оболочки ротовой полости.
М-холиномиметики отличаются существенной токсичностью при системной резорбции. Поэтому они используются в малой дозировке. В челюстно-лицевой хирургии применяют антихолиэстеразные лекарственные средства обратимого действия.
Они блокируют фармакологическую активность конкурентных миорелаксантов антидеполяризирующего типа, которые непосредственно влияют на холинорецепторы концевых пластин скелетной мускулатуры.
В результате разрыва связи с ацетилхолином мышцы прекращают сократительную деятельность, что позволяет произвести необходимые хирургические манипуляции. Для устранения этого эффекта и ускорения постоперационной реабилитации используют Прозерин и другие стимуляторы мускариновых холинорецепторов.
Препараты атропиновой группы задействуют в амбулаторно-стоматологической практике для регулирования секреторной активности слюнных желез в фазе обострения хронического воспалительного процесса.
Такие М-холиномиметики назначают при вегетоневрозе, связанном с усилением саливации. Атропин обладает способностью снижать вагусное влияние на сердечную мышцу средств общей анестезии, устранять спазматическое состояние гладкой мускулатуры, уменьшать слезо- и слюноотделение.
В хирургической практике применяют преимущественно антихолиэстеразные средства, которые воздействуют на нейромедиаторные процессы в периферическом и вегетативном отделах нервной системы.
Офтальмологи назначают такие медикаменты для лечения хронической формы и острых приступов закрытоугольной глаукомы, проведения диагностических манипуляций, вызова паралича аккомодации. М-холиномиметики стабилизируют внутриглазное давление и регулируют работу слезных желез.
В акушерской практике препараты этой фармакологической категории используют для повышения маточного тонуса, при субинволюции репродуктивного органа, для быстрой остановки постродового кровотечения.
Антихолиэстеразные лекарства эффективны при устранении тромбоза центральной артерии сетчатки. Такие медикаменты используют в диагностике гастроэнтерологических заболеваний – рентгеноскопии пищевода, желудочной полости, 12-перстной кишки.
М-холиномиметики, механизм действия которых направлен на стимуляцию или наоборот угнетение мускариновых рецепторов, позволяют быстро вернуть зрачок в естественное состояние после инсталляции мидриатических растворов.
Побочные эффекты
Негативные воздействия лекарственных средств обусловлены не только химическими характеристиками и уровнем токсичности основного фармакологически активного компонента. Побочные эффекты способны провоцировать вспомогательные вещества препаратов.
Их перечень более разнообразен, чем список соединений холиномиметического действия. Поэтому у всех препаратов разный набор негативных проявлений.
Общие побочные эффекты для М-холиномиметиков местного применения по частоте возникновения распределяются следующим образом:
- Мигрень – головные боли различной интенсивности и продолжительности.
- Фолликулярный конъюнктивит – воспаление конъюнктивальной оболочки и лимфатических фолликул глазного органа.
- Контактный дерматит кожного покрова век – аллергическая реакция на некоторые компоненты лекарственных средств.
- Сильное сужение зрачкового элемента в течение длительного периода времени при использовании М-холиномиметиков условно необратимого действия.
При приеме внутрь наиболее часто отмечаются тошнотные и рвотные позывы, что связано с повышенной токсичностью М-холиномиметических препаратов. Реже регистрируются озноб и усиленное потоотделение.
Такие побочные эффекты объясняются стимулированием аммониевыми соединениями эндокринной системы. Иногда на фоне приема пероральных или инъекционных М-холиномиметиков отмечается учащение позывов к мочеиспусканию.
Ренорея, слезоточивость и усиленное слюноотделение связаны со способностью таких веществ повышать функциональную активность экзокринных желез. При офтальмологическом применении медикаментов этой фармакологической категории наблюдается временное расстройство зрения.
Из других побочных эффектов выделяются гиперемия, прилив жара к лицу, резкий скачок артериального давления. Респираторная система может отреагировать на введение антихолинэстеразных веществ бронхоспазмом, отеком легочных тканей, затрудненным дыханием.
Индуцированная миопия развивается через 15 мин. после местного применения препарата и достигает максимума спустя 1-1,5 ч.
В офтальмологической практике у некоторых пациентов фиксировались:
- ядерная катаракта – помутнение центральной части хрусталика;
- отечность роговичного эндотелия;
- атипичная дискообразная кератопатия, проявляющаяся повышенной светочувствительностью, ощущением инородного тела в глазнице, гиперемией, болевым синдромом.
Для пищеварительной системы характерны такие побочные эффекты, как боль в эпигастральной зоне, усиление кишечной перистальтики, нарушение стула.
Обзор М-холиномиметических препаратов
Категория таких лекарственных средств не слишком обширна. Из-за повышенной токсичности и сильного воздействия фосфорорганические соединения используются все реже. Ниже представлен перечень М-холиномиметиков, которые продолжают оставаться актуальными.
Атропин
Самый известный и активно используемый препарат, распространенный в офтальмологии, гастроэнтерологии, неврологии. Атропин – холинолитик, блокирующий мускариновые рецепторы. Выпускается в виде глазных капель и инъекционного раствора.
Основное действующее вещество – сульфат атропина, обладающий спазмолитическими и антихолинергическими свойствами.
Это природный алколоид, эффективно блокирующий мускариновые рецепторы:
- сердечной мышцы;
- гладкой мускулатуры ЖКТ;
- секреторных желез;
- оптической системы;
- мочевыделительного аппарата.
Атропин парализует аккомодацию – естественную способность глаза изменять фокусную дистанцию. Натуральный алкалоид применяют в кардиологии благодаря его свойствам подавлять тормозящее влияние блуждающего нерва. За счет этого повышается активность сердечной мышцы.
Показания к применению Атропина:
- язва желудка;
- перфорация кишечника;
- хронический гастрит;
- бронхиальная астма;
- спазмирование желчевыводящих протоков;
- гиперсаливация;
- болезнь Паркинсона;
- отравление солями тяжелых металлов;
- брадикардия;
- проведение стоматологического вмешательства;
- почечные колики;
- атриовентрикулярная блокада;
- ларингоспазм.
Препарат используют при выполнении рентгенологических исследований ЖКТ, для премедикации перед хирургическими операциями и в ходе офтальмологической диагностики. В столичных аптеках Атропин в форме 1% глазных капель стоит примерно 55 руб. за флакон объемом 5 мл.
Прозерин
Синтетический М-холиномиметик, восстанавливающий передачу нервно-мышечных импульсов, уменьшающий частоту сердечных сокращений, активизирующий секреторные функции желез. Производится в пероральных таблетках, в виде инъекционного раствора для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения.
М-холиномиметики, механизм действия которых базируется на способности неостигмина метилсульфата вызывать паралич аккомодации, используются при проведении офтальмологических операций и диагностических исследований. К категории таких препаратов относится Прозерин. Медикамент отличается повышенной токсичностью и имеет большое количество противопоказаний.
Синтетический ингибитор холинэстеразы не применяется при:
- склонности пациента к эпилептическим припадкам;
- нарушениях сердечной деятельности – аритмии, бради- и стенокардии, ишемии;
- выраженном атеросклерозе;
- гиперкинезах;
- тиреотоксикозе;
- хроническом бронхите;
- острой фазе инфекционных заболеваний;
- злокачественных и доброкачественных новообразованиях предстательной железы;
- механической обструкции органов пищеварения;
- воспалениях мочевыводящих каналов;
- перитоните;
Расчет дозировки и само назначение Прозерина – исключительная врачебная компетенция. Антихолинергическое лекарство способно вызывать большое количество побочных эффектов. Ампульный медикамент с концентрацией действующего вещества 0,5% для внутримышечного введения стоит около 110 руб. за упаковку из 10 шт. по 1 мл.
Пилокарпин
Офтальмологический препарат прямого холиномиметического воздействия. Выпускается в форме 1% глазных капель в специальных дозирующих флаконах объемом 1, 2 и 5 мл. Лекарственное средство отличается выраженными миотическими и противоглаукомными свойствами.
Пилокарпин в форме гидрохлорида вызывает паралич цилиарной мышцы, оттягивает корень радужной оболочки, повышает проницаемость трабекулярного сегмента зрительного органа. Его применяют для быстрого снижения внутриглазного давления, улучшения оттока слезной жидкости.
Инсталляция 1% раствора эффективна при первичной глаукоме открытоугольного типа. Внутриглазное давление при курсовом приеме лекарственного средства снижается на 25% от первоначального показателя. Пилокарпин назначают при конъюнктивите, абсцессе роговичного элемента, пигментной дегенерации сетчатки.
Нельзя принимать препарат:
- пациентам с иритом и иридоциклитом;
- несовершеннолетним лицам;
- при почечной недостаточности;
- в период беременности и лактации.
Дозировку и кратность применения офтальмолог рассчитывает индивидуально. Антагонистами Пилокарпина считаются Атропин и другие ингибиторы мускариновых холинорецепторов.
Лекарство в аптеках стоит примерно 70 руб. за флакон объемом 1 мл. К категории М-холиномиметиков относится Ацеклидин – офтальмологический препарат, механизм действия которого обусловлен способностью основного активного компонента вызвать миотический эффект.
Видео о холиномиметиках
Базисная фармакология холиномиметиков:
Холиномиметики — средства, стимулирующие холинорецепторы.
Холиномиметики. Классификация
М-, Н-холиномиметические средства (стимуляция рецепторов)
М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ – пилокарпин, ацеклидин, мускарин)
- обратимого действия (прозерин, физостигмин, галантамин)
- необратимого действия (фосфакол, хлорофос, карбофос, дихлофос, фунгициды,зарин, заман, табун)
Н-холиномиметики (цититон, лобелин, никотин)
М-, Н- Холиномиметики
К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.
В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.
Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц. В связи со сказанным, в дальнейшем основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам.
М — Холиномиметики обратимого действия
Антихолинэстеразные средства (АХЭ) – это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на Ми Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механзим действия антихолинэстеразных средств. Следует добавить, что данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М, Н-холинорецепторы.
Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолинэстеразой, их подразделяют на 2 группы:
- АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.
- АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).
Холиномиметики. Физостигмин
Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭ средств является Физостигмин – природный алкалоид из калабарских бобов, т. е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева Physotigma venenosum. В нашей стране чаще используется Прозерин (таблетки по 0, 015; ампулы по 1 мл 0, 05%, в глазной практике – 0, 5%; Proserinum), являющийся, как и другие средства этой группы (галантамин, оксазил, эдрофоний и др. ), синтетическим соединением. Прозерин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина. В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов у них будут практически общие эффекты.
Значительный практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции:
- глаза;
- тонус и моторику ЖКТ;
- нервно-мышечную передачу;
- мочевого пузыря;
- ЦНС
Холиномиметики. Прозерин
Эффекты прозерина, связанные с его воздействием на М-холинорецепторы. Антихолинэстразные средства, в частности прозерин, влияют на глаз следующим образом:
- вызывают сужение зрачка (миоз – от греческого – myosis – закрывание), что связано сопосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы;
- снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.
- прозерин, как все АХЭ, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М -холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). Исходя из сказанного, становится понятным, почему прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день).
Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. Одним словом, АХЭ, в частности прозерин, усиливают тонус всех гладкомышечных органов. Кроме того, прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.
Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД. Использование прозерина в клинической практике связано с перечисленными его фармакологическими эффектами. Благодаря тонизирующему его влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря препарат используется для устранения послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают в виде таблеток или инъекции под кожу.
Эффекты прозерина на никотиновые рецепторы проявляются в облегчении:
- нервно-мышечной передачи
- передачи возбуждения в вегетативных ганглиях В результате этого прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому показан к применению у больных с миастенией.
Miasthenia gravis – нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:
- а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);
- б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов).
Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0, 05% р-ра) например d-тубокурарином. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности (раньше чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.
Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).
Холиномиметики. Галантамин
Алкалоид подснежника кавказкого – имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.
Для резорбтивного действия назначают (то есть действия после всасывания) Пиридостигмин и Оксазил, влияние которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезн, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.
М — Холиномиметики необратимого действия
Вторая группа антихолинэстерзных средства – средства «необратимого» типа действия. Здесь, по-существу, одно лекарство, фосфорорганическое соединение – органический эфир фосфорной кислоты — Фосакол. Phosphacolum – флаконы по 10 мл 0, 013% и 0, 02% растворов. Высочайшая токсичность свойственна препарату, поэтому используется только местно в отфальмологической практике. Отсюда и показания к применению:
- острая и хроническая глаукома;
- при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз).
Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. Следует сказать, что в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола в настоящее время используются редко.
Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые отравления ФОС требуют безотлагательной помощи.
Отравления антихолинэстеразными средствами имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается:
- спазм зрачка (миоз);
- сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);
- тяжелый спазм бронхов, удушье;
- гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких – булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка);
- кожа мокрая, холодная, липкая.
Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.
Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.
Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на М-холинопецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений.
Отравление мускарином дает такую же клиническую картину и фармакологические эффекты, как и АХЭ средствами. Отличие одно – здесь действие на М-рецепторы прямое. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз – круговая мышца зрачка сокращается), снижается внутриглазное давление, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.
Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; глазные капли 1-2% раствор во флаконах по 5 и 10 мл, мазь глазная – 1% и 2%, глазные пленки, содержащие по 2, 7 мг пилокарпина), Ацеклидин (Aceclidinum) – aмп. – по 1 и 2 мл 0, 2% р-ра; 3% и 5% – глазная мазь.
Пилокарпин является алкалоидом из кустарника Pilocarpus microphyllus, (Южная Америка). В настоящее время получен синтетически. Оказывает прямое М-холиномиметическое действие.
Стимулируя эффекторные органы, получающие холинергическую иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных колинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.
Ацеклидин (Aceclidinum) – синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атомии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.
Н- Холиномиметики
К этой группе относятся алкалоиды: никотин, лобелин и цитизин (цититон).
Так как никотин терапевтической ценности не представляет, остановим свое внимание на 2-х последних Н-холиномиметиках (лобелине и цитизине).
Холиномиметики. Цититон и лобелин
Цититон (амп. пор 1 мл), представляющий 0, 15% раствор цит