Противопротозойные средства побочное действие

21.  Противопротозойные средства, классификация.
Фармакологическая характеристика противомалярийных средств. Средства для
лечения амебиаза (классификация, механизм действия, применение, побочные
эффекты). Средства, применяемые при других протозойных инфекциях.

Для лечения заболеваний, вызываемых патогенными простейшими,
предло­жено значительное число противопротозойных препаратов.

1. Средства,
применяемые для профилактики и лечения малярии

Хингамин  
Примахин

Хлоридин   Хинин

Сульфаниламиды и сульфоны        Мефлохин

2.
Средства, применяемые при лечении амебиаза

 Метронидазол
Хингамин

Эметина гидрохлорид  
Тетрациклины Хиниофон

3. Средства, применяемые при
лечении лямблиоза

 Метронидазол     Фуразолидон    Акрихин

4. Средства, применяемые при лечении трихомоноза

 Метронидазол   
Тинидазол    Трихомонацид    Фуразолидон

5. Средства, применяемые при
лечении токсоплазмоза

Хлоридин   
Сульфадимезин

6. Средства, применяемые при
лечении балантидиаза

Тетрациклины   
Мономицин    Хиниофон

7. Средства, применяемые при
лечении лейшманиозов

Солюсурьмин   
Натрия стибоглюконат   
Метронидазол

ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МАЛЯРИИ

Возбудителями малярии являются плазмодии. Наиболее
частыми возбудителями малярии являются P. vivax и P. falciparum. Малярийный
плазмодий имеет два цикла развития. Бесполый цикл (шизогония) проходит в
организме человека, половой (спорогония) — в теле комара.

По химическому строению противомалярийные средства
подразделяют на сле­дующие группы.

А. Производные хинолина 4-замещенные хинолины

Хингамин (хлорохин)  
Хинин   Мефлохин 8-аминохинолины

Примахин

 Б. Производные пиримидина

Хлоридин (пириметамин)

Противомалярийные средства отличаются друг от друга
тропностью в отно­шении определенных форм развития плазмодия в организме
человека . В связи с этим различают:

1) гематошизотропные средства (влияют на эритроцитарные
шизонты);

2) гистошизотропные средства (влияют на тканевые
шизонты);

а) влияющие на преэритроцитарные (первичные тканевые)
формы;

б) влияющие на параэритроцитарные (вторичные тканевые)
формы;

3) гамонтотропные средства (влияют на половые формы).

Гематошизотропные

Особенно широко применяется хингамин (хлорохин, делагил, резохин). Он является производным
4-аминохинолина. Главное в его противомалярийном эф­фекте — гематошизотропное
действие, направленное на эритроцитарные формы плазмодиев. В этом отношении он
превосходит все другие противомалярийные препараты. В небольшой степени влияет
на половые клетки P. vivax.
Устойчивость
плазмодиев к хингамину развивается сравнительно медленно1.

Хингамин оказывает также амебицидное действие. Кроме
того, у него имеют­ся иммунодепрессивные и противоаритмические свойства.

Из желудочно-кишечного тракта хингамин всасывается
быстро и почти пол­ностью. При этом пути введения препарат накапливается в
плазме крови в мак­симальных концентрациях через 1—2 ч. Около половины вещества
вступает в связь с белками плазмы. В больших концентрациях хингамин
обнаруживается и в тканях. Выделяется из организма медленно. Для снижения его
концентрации в плазме на 50% требуется около 3 дней. Основной путь выведения
хингамина и его метаболитов — через почки. Около 70% препарата выделяется в
неизмененном виде. Скорость элиминации возрастает в кислой среде и снижается
при щелоч­ной реакции мочи.

Применяют хингамин при всех видах малярии, а также при
внекишечном аме-биазе. Кроме того, он эффективен (очевидно, вследствие
иммунодепрессивных свойств) при коллагенозах (например, при ревматизме и
ревматоидном артрите). Назначают его также профилактически при нарушениях ритма
сердца и при ами-лоидозе. Вводят хингамин обычно внутрь, иногда —
парентерально.

При лечении малярии хингамин переносится хорошо. Побочные
эффекты воз­никают главным образом при длительном его применении в больших
дозах (при лечении коллагенозов). Они проявляются в виде дерматита,
диспепсических яв­лений, головокружений. Тяжелым осложнением являются нарушения
зрения (включая ретинопатию). Редко отмечаются лейкопения, угнетение функции пе­чени.
При длительном применении хингамина требуется контроль за состоянием зрения,
функцией печени и кроветворением.

К гематошизотропным средствам принадлежит также хлоридин (пиримет-амин). Он, являясь
ингибитором дигидрофолатредуктазы, относится к веществам, нарушающим обмен
дигидрофолиевой кислоты1. Характеризуется выраженным депонированием
в тканях (но меньшим, чем у хингамина) и продолжительным эффектом. В связи с
медленно развивающимся действием хлоридин применяют в основном с целью личной
профилактики малярии. Устойчивость малярийных плазмодиев к данному препарату
развивается довольно быстро. При тропичес­кой малярии, устойчивой к хингамину,
комбинируют хлоридин с сульфанилами­дами. Применяют хлоридин в сочетании с
сульфаниламидами не только при ма­лярии, но и при лечении токсоплазмоза.

Губительное действие на эритроцитарные шизонты
оказывает алкалоид коры хинного дерева хинин.
Он обладает сравнительно низкой противомалярийной активностью. Большим
преимуществом хинина является быстрое развитие эф­фекта. Хинин характеризуется
значительной токсичностью. При его применении часто наблюдаются разнообразные
побочные эффекты (головокружение, нару­шение слуха и зрения, угнетение функции
почек, тошнота, рвота, диарея, аллер­гические реакции).

Наибольший интерес хинин представляет для купирования и
лечения тропи­ческой малярии, устойчивой к хингамину, а также при множественной
устой­чивости2.

В качестве лекарственных препаратов используют хинина
сульфат, гидрохло­рид и дигидрохлорид.

Гистошизотропные

К препаратам, подавляющим преэритроцитарные формы
плазмодиев, относит­ся  хлоридин.

На параэритроцитарные формы плазмодиев оказывает губительное влияние
производное 8-аминохинолина при махин.
Он действует также на половые фор­мы плазмодиев (гамонтоцидное действие). Из
желудочно-кишечного тракта вса­сывается хорошо. Максимальная концентрация в
плазме достигается через 2 ч. В организме препарат быстро подвергается
химическим превращениям. Выделя­ется почками, преимущественно в виде
метаболитов (в течение 1-х суток).

Основным показанием к применению являются
предупреждение отдаленных рецидивов трехдневной малярии, а также
распространения малярии через пере­носчика (вследствие гамонтотропного
действия).

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления,
метгемоглобин-урия, лейкопения, иногда агранулоцитоз. У лиц с определенным
видом генети­ческой энзимопатии (с недостаточностью
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эрит­роцитов) наступают острый гемолиз и
гемоглобинурия.

Примахин можно сочетать с другими препаратами (одновременно и
последо­вательно).

Гамантотропные

Препараты, влияющие на половые клетки, могут оказывать
как гамонтоцид­ное (примахин), так и гамонтостатическое (хлоридин) действие.
При воздей­ствии гамонтоцидных средств половые клетки плазмодиев гибнут в
организме че­ловека. Гамонтостатические средства лишь повреждают половые
клетки, в результате чего нарушается процесс спорогонии (на разных стадиях).

ПРИ ЛЕЧЕНИИ АМЕБИАЗА

Возбудителем амебиаза, имеющего очень широкое
распространение в странах с жарким климатом, является Entamoeba histolytica. Амебиаз чаще всего поражает
толстую кишку (амебная дизентерия). При этом амебы находятся как в просвете
кишечника, так и в его стенке. Однако возможен и системный амебиаз с
внекишечными очагами поражения. Распространяясь из кишечника по системе ворот­ной
вены, амебы могут вызывать гепатит и абсцессы печени. Иногда отмечаются
абсцессы легких и других органов.

В зависимости от локализации возбудителя амебиаза
требуются те или иные противоамебные средства. Они могут быть представлены
следующими основны­ми группами1.

Амебициды, эффективные при любой локализации
патологического процесса Метронидазол

Амебициды прямого действия, эффективные преимущественно
при локализации амеб в просвете кишечника Хиниофон

Амебициды непрямого действия, эффективные при
локализации амеб в просвете и в стенке кишечника Тетрациклины

Тканевые амебициды, действующие на амеб в стенке
кишечника и в печени Эметина гидрохлорид

Тканевые амебициды, эффективные преимущественно при
локализации амеб в печени

Хингамин

 Универсальным  средством, эффективным при кишечном и
внекишечном амебиазе, является метронидазол.
Наименее эффективен он в отношении амеб, находящихся в просвете кишечника.
Поэтому при амебной дизентерии его обычно сочетают с хиниофоном или
йодохинолом. На цисты метронидазол не действует.

Хиниофон (ятрен)действует на амеб в
просвете кишечника,  всасывается из
желудочно-кишечного тракта лишь на 10— 15%, поэтому в кишечнике создаются
высокие концентрации вещества, необхо­димые для амебицидного действия.

Препарат малотоксичен. Из побочных эффектов типична
диарея. Возможен неврит зрительного нерва.

Аналогичным хиниофону по структуре и направленности
действия препара­том является йодохинол.

Довольно широкое распространение при лечении амебиаза
получил алкалоид корня ипекакуаны (Cephaelis ipecacuanha) эметин. В качестве лекарственного
пре­парата используют эметина гидрохлорид. Вводят его внутримышечно, так как
при приеме внутрь он вызывает сильное раздражение слизистой оболочки желу­дочно-кишечного
тракта (при этом нередко возникает рвота рефлекторного про­исхождения).

Действует эметин на амеб, локализованных как внекишечно
(например, в печени, где вещество накапливается в высоких концентрациях), так и
в стенке кишечника. На амеб, находящихся в просвете кишечника, препарат не
влияет.

Выделяется эметин почками в течение длительного времени
(более 1 мес). В связи с этим он кумулирует, что является основной причиной
передозировки и развития токсических эффектов.

Побочные эффекты касаются сердечно-сосудистой системы
(тахикардия, сер­дечные аритмии, боли в области сердца, гипотония),
желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, рвота), нервно-мышечной системы
(мышечная слабость, тремор, невралгия). Возможны нарушения со стороны почек и
печени, поэтому во время лечения эметином обязателен периодический контроль
функций сердца, почек и печени. При органических заболеваниях сердца и почек
препарат противопоказан.

С целью воздействия на амебы, локализованные в печени,
с успехом исполь­зуют хингамин ,
который накапливается в ткани пе­чени в высоких концентрациях.

Непрямое действие оказывают тетрациклины (подавляя
нормальную микрофлору кишечника, тетрациклины нарушают условия существования
дизентерийных амеб).

ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЯМБЛИОЗА

Возбудителем лямблиоза является Giardia (lamblia) intestinalis. При наличии лямблий в кишечнике наблюдается его
дисфункция (дуоденит, энтерит). Для лечения лямблиоза применяют метронидазол,
аминохинол и фуразолидон

Аминохинол является производным хинолина. Он эффективен при
лямблиозе, токсоплазмозе, кожном лейшманиозе, а также при некоторых
колла-генозах. В большинстве случаев препарат переносится хорошо. Может вы­зывать
диспепсические нарушения, головную боль, шум в ушах, аллергичес­кие реакции.

ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРИХОМОНОЗА

При трихомонозе, вызываемом Trichomonas vaginalis (проявляется кольпитом и
вульвовагинитом у женщин, уретритом у мужчин), препаратом выбора являет­ся
метронидазол.

Метронидазол (флагил, клион, трихопол, вагимид) —
производное нитроимидазола . Он оказывает губительное влияние не только на
трихомонад, но также на амеб и лямблий. Кроме того, метронидазол эффективен в
отношении неспорообразующих анаэробов1.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. В
организме в значи­тельной степени подвергается химическим превращениям.
Выводятся метрони­дазол, его метаболиты и конъюгаты в основном почками.
Небольшие количества препарата выделяются слюнными железами, кишечником, а в
период лактации -молочными железами.

Назначают метронидазол внутрь, местно (интравагинально)2
и внутривенно3. Переносится препарат обычно хорошо. Из побочных
эффектов чаще всего отме­чаются диспепсические явления (нарушение аппетита,
металлический привкус во рту, тошнота, диарея). Описаны нарушения со стороны
ЦНС (тремор, наруше­ние координации), при появлении которых препарат отменяют.
Возможны пора­жения кожи, слизистых оболочек.

ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТОКСОПЛАЗМОЗА

Возбудителем токсоплазмоза является Toxoplasma gondii. Имеются разные формы
заболевания, которые сопровождаются поражением лимфатических уз­лов, кишечника,
легких и других внутренних органов, глаз, ЦНС. Заражение токсоплаз.мами может
быть причиной преждевременных родов, самопроизволь­ных абортов, уродств.
Основными препаратами, которые применяют при этом заболевании, являются
хлоридин  и сульфанила­миды  Фталазол из кишечника всасывается плохо и
создает высокие концентрации.

Следует учитывать, что хлоридин, угнетающий переход
дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, не следует назначать в первой
половине беременности (оказывает отрицательное влияние на плод). В этой ситуа­ции
с целью предупреждения инфицирования плода используют сульфа­ниламиды.

При токсоплазмозе применяют также пентамидин.

ПРИ ЛЕЧЕНИИ БАЛАНТИДИАЗА

Возбудителем балантидиаза является инфузория Balantidium coli, поражающая толстую кишку.

Лечение балантидиаза осуществляется в основном с
помощью мономицина , тетрациклинов, хиниофона

ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕЙШМАНИОЗОВ

Различают
висцеральный лейшманиоз (вызывается Leishmania donovani) и кожный лейшманиоз
(вызывается L.
tropica).
При обеих формах лейшманиоза применяют препараты сурьмы — натрия
стибоглюконат (солюсурьмин; вводят внутривенно), меглумин и пен-тамидин
(вводят внутримышечно).

Побочные
эффекты препаратов сурьмы: тошнота, рвота, боли в животе, нарушения функций
печени, почек, миалгии, кашель, боли за грудиной.

При кожном лейшманиозе местно применяют мепакрин (акрихин),
внутримышечно и местно — мономицин.

ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРИПАНОСОМОЗА

Возбудителями трипаносомоза являются Tripanosoma gambiense и Tripanosoma rhodesiense, вызывающие сонную болезнь, а
также Tripanosoma cruzi,
с которой
связана болезнь Чагаса.

Из органических препаратов мышьяка при сонной болезни
(распространена в Южной Африке) применяют меларсопрол, который хорошо проникает
через ге­матоэнцефалический барьер и является препаратом выбора при лечении
этого за­болевания. Кроме того, используют ароматический диамидин пентамидин и
полианионное соединение сурам ин. Однако последние два препарата не проникают в
мозг, и поэтому их применяют на ранних стадиях болезни, когда в процесс еще не
во­влечена ЦНС. Препараты довольно токсичны и вызывают мною побочных эффектов.

При болезни Чагаса (Южная Америка) применяют примахин,
антибиотик пуромицин и ряд других препаратов.