Пульс терапия метипредом побочное действие

Солу-Медрол(Метилпреднизолон (Methylprednisolone)) —  синтетический аналог гормона коры надпочечников (глюкокортикоид), который обладает противовоспалительной,   иммуносупрессивной (подавляющей иммунитет) активностью, влияет на углеводный и белковый обмен. Больнымрассеянным склерозом он назначается в высоких дозах, внутривенно  с целью лечения тяжелых обострений заболевания.

И с точки зрения клинической эффективности, и по отзывам пациентов пульс-терапию Солу-Медролом в период  лечения обострения можно назвать в большинстве случаев чудодейственной. Действительно, за короткий промежуток времени происходит если не полное , то, по крайней мере, весьма ощутимое восстановление утраченных функций. Однако, не будем скрывать, что у фармакологического действия препарата есть и обратная сторона: побочные действия, которые, порой, доставляют весьма значительные неудобства. Их список может впечатлить и «бывалых РС-ников».

Перечислять все побочные эффекты, которые могут проявить себя в период (и после) терапии Солу-Медролом наверняка нет смысла, остановимся на наиболее часто встречающихся: увеличение массы тела, акне, остеопороз и тревожность.

Повышение массы тела

О том, что стрелка на шкале весов после курса пульс-терапии начинает неуклонно ползти вверх знают многие пациенты, получавшие гормональную терапию. Примечательно, что, к сожалению, большого количества клинических исследований, целью которых было бы изучение причин, анализ статистических данных связанных с изменениями веса у пациентов, получавших пульс-терапию Солу-Медролом не проводилось. Чаще всего и практикующие врачи, и фармацевты относят повышение массы тела после подобной терапии к «мягким побочным эффектам» (за исключением синдрома Иценко-Кушинга, который, к счастью, развивается очень редко).

В одном небольшом клиническом исследовании (не связанном с РС) приводилась информация о том, что среди пациентов получивших высокодозную терапию метилпреднизилоном (Солу-Медрол), в течение первого года после курса пульс-терапии отмечалось:

•  увеличение массы тела в среднем на 13,5% у 24% участников исследования;

• увеличение массы тела было более значительным у пациентов, которые ранее не получали пульс-терапии метилпреднизолоном и менее значимым у пациентов, которые проходили курс лечения высокими дозами глюкокортикоидов повторно;
• после 2 лет наблюдений, у пациентов, у которых отмечалось увеличение массы тела в течение первых 6 месяцев после лечения, масса тела не снижалась, даже если они не получали повторного курса пульс-терапии.

Причины, по которым у некоторых пациентов   происходит увеличение массы тела после пульс-терапии Солу-Медролом (Метилпреднизилоном) до конца не изучены. Специалисты связывают появление данного побочного эффекта и со стимуляцией аппетита, и с изменениями в эндокринной системе, и с задержкой жидкости в организме в период лечения и т.д.

Исходя из этого, рекомендации, которые можно услышать от специалистов относительно способов возможного предупреждения появления такого побочного действия пульс-терапии как увеличение массы тела сводятся к следующим:

• Постарайтесь пересмотреть свой рацион питания и выберите диету с ограничением натрия (поваренной соли), повышенным содержанием калия и ограничением потребления сахара и простых углеводов;
• Уточните у лечащего врача рекомендации относительно назначения лекарственных препаратов, действие которых направлено на защиту ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), нормализацию электролитного баланса.

Акне

Еще одним неприятным для большинства пациентов (особенно женщин) побочным действием Солу-Медрола является акне (угри), или попросту говоря, появление прыщей.  Порой в первые дни лечения можно заметить высыпания на лице, спине, иногда и на груди.  Как ни парадоксально, но синтетические  глюкокортикоиды (как компонент обладающий противовоспалительным действием) входят в состав некоторых кремов и мазей, которые применяются местно для лечения тяжелых форм акне. Правда стоит заметить, что дозы, применяемые в дерматологии, несравнимо меньше, чем дозы, которые получают пациенты во время пульс-терапии.

Помимо появления акне, в период терапии Солу-Медролом (Метилпреднизолоном), могут  отмечаться точечные кровоизлияния под кожу или слизистые оболочки (петехии), хрупкость и  истончение   кожи.  Поэтому в период и после лечения препаратом:

• постарайтесь не использовать скрабы и не проводить  косметологических процедур во время которых оказывается агрессивное воздействие на кожу (например, пилинг, абразивная чистка и т.п.);
• защищайте кожу солнцезащитными и увлажняющими кремами;
• наберитесь немного терпения: как правило, в течение нескольких недель после пульс-терапии кожа вернется в нормальное состояние.

Тревожность и стресс

Солу-Медрол может усугублять  эмоциональную нестабильность, которая вполне закономерно появляется почти у каждого больного рассеянным склерозом в период обострения заболевания. Физический дискомфорт, стресс и ограничения, неопределенность, усталость и т.д.  которые являются спутниками любой атаки РС, вызывают страх и тревогу. В свою очередь, синтетические  глюкокортикоиды вызывают определенные изменения в специфических нейронах, тем самым усиливая эти чувства. Поэтому в период лечения постарайтесь:

• избегать ситуаций, которые могут спровоцировать стресс. Эта рекомендация касается не только собственно процесса лечения. К примеру,  даже не разложившийся пасьянс в компьютерной игре или мигающие рекламные щиты  могут потенциально спровоцировать стресс;
• избегать принятия серьезных решений: тревожность, нестабильное эмоциональное состояние не лучшие союзники в таких ситуациях;
• предупредить ваших близких о том, что вы можете испытывать излишнее, на их взгляд, беспокойство и перепады настроения. Постарайтесь объяснить им, что это может быть проявлением побочного действия кортикостероидов;
• не стесняйтесь обращаться за помощью. Потребность в помощи не является проявлением слабости.

Источник: Milligan DM, Newcombe R, Compston DA. A double-blind controlled trial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis:  J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1987;50(5):511-6

К Читателям!

Я думаю, что с различными проявлениями побочного действия метилпреднизолона (Солу-Медрола) сталкивались все мы. Я и читатели сайта будут благодарны Вам за комментарии, в которых Вы поделитесь своим опытом!

… внутривенное введение сверхвысоких, ударных доз глюкокортикостероидных гормонов.

Внутривенное введение сверхвысоких, ударных доз глюкокортикостероидных гормонов, или пульс-терапия, получило наибольшее распространение в медицине критических состояний – септический шок, астматический статус, острый инфаркт миокарда с развитием синдрома Дресслера, отек Квинке, отек мозга, синдром Лайела, рассеянный склероз и др. Стандартным считается применение пульс-терапии для профилактики и купирования криза отторжения трансплантата. Именно успешное применение пульс-терапии у больных с кризом отторжения, в основе которого лежит целый ряд иммунных нарушений, послужило основой для использования пульс-терапии у больных с аутоиммунными ревматическими заболеваниями.

Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз глюкокортикоидов является их способность активно взаимодействовать с системой иммунитета и подавлять воспалительные реакции. Одним из важнейших эффектов пульс-терапии является подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать транзиторную перераспределительную лимфопению. Благодаря тормозящему воздействию пулс-терапии на В-лимфоциты происходит достаточно стойкое снижение продукции иммуноглобулинов с последующим уменьшением образования аутоантител и ЦИК (циркулирующих иммунных комплексов).

Противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты ударных доз глюкокортикоидов в значительной степени определяются воздействием на систему цитокинов. Пульс-терапия оказывает выраженное тормозящее влияние на синтез противовоспалительных интерлейкинов-1, -6, -8 (ИЛ) и фактор некроза опухоли (ФНО), подавляет транскрипцию и усиливает деградацию генов, контролирующих синтез ИЛ-2-рецептлоров, занимающих центральное место в развитии иммунного ответа, через влияние на синтез липокортина и металлопротеиназ, участвующих в механизмах разрушения хряща, реализуется антидеструктивный и противовоспалительный эффекты пульс-терапии глюкокортикоидами.

До определенного времени оставался дискутабельным вопрос о дозировках, способах введения и препарате выбора для проведения пульс-терапии. В многочисленных исследованиях 80-90-х гг. убедительно доказано, что именно внутривенное введение ударных доз обладает перечисленными выше противовоспалительными и иммуносупрессивными эффектами и значительно превосходит по эффективности пероральное назначение глюкокортикоидов в аналогичных дозировках.

Препаратом выбора до настоящего времени, безусловно, является 6-метилпреднизолон, обладающий минимальной минералокортикоидной активностью и мощным противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. В отличие от других глюкокортикоидных препаратов 6-метилпреднизолон обладает сбалансированным геномным и негеномными эффектами.

Концентрация метилпреднизолона в крови пропорциональна дозе вводимого препарата, связывание с белками плазмы носит линейный характер, 77% связывается с альбумином. Длительность действия метилпреднизолона составляет 24-72 часа после инфузии, через 24 часа 99% препарата выводится, и длительность эффекта обеспечивается влиянием на функцию лимфоцитов. Иммуносупрессивная и противовоспалительная активность пульс-терапии зависит от дозы, так внутривенное введение 1000 мг метилпреднизолона и более приводит к взаимодействию со всеми глюкокортикоидными рецепторами, их перезагрузке и экспрессии, что повышает эффективность лечения.

Преднизолон, как средство для проведения пульс-терапии, уступает по клинической эффективности метипреду (метилпреднизолону) в несколько раз, не обладает столь выраженным иммуномодулирующим эффектом и часто вызывает такие негативные минералокортикоидные эффекты, как задержка жидкости и артериальная гипертензия. Дексаметазон способен оказывать быстрый и выраженный антиаллергический эффект. Его назначение может быть целесообразным у больных с аллергическим васкулитом и поражением центральный нервной системы, сопровождающимся отеком мозга.

«Классической» методикой проведения пульс-терапии является внутривенное введение метипреда, ежедневно, в течение 3 последовательных дней, из расчета 15-20 мг на 1 кг веса больного в день (или 1000 мг на 1 м2 поверхности тела), что составляет в эквиваленте около 1200 мг преднизолона внутрь. Препарат разводят в 100-250 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и вводят в течение 35-45 минут. Более медленное введение существенно снижает клиническую эффективность, в основном за счет снижения иммуносупрессивного эффекта. Быстрое введение, за 10-15 минут, может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности.

Более медленное введение (около 3 часов) с уменьшением дозы до 10 мг на 1 кг веса целесообразно у больных с сердечно-сосудистой патологией. Только в случае наличия показаний в капельницу добавляют гепарин (у больных с ДВС-синдромом, тромбозом), седативные препараты, панангин и сердечные гликозиды. Стимуляция фуросемидом через 15-20 минут после пульс-терапии допускается только в случае анурии или олигоанурии.

Комбинированное применение пульс-терапии метипредом и циклофосфаном состоит из классической 3-дневной пульс-терапии с добавлением циклофосфана во 2-й день, из расчета 15-20 мг/кг веса больного (или 1000 мг на м2 поверхности тела). Циклофосфан разводят в одном флаконе с метипредом в физиологическом растворе или глюкозе и вводят внтривенно капельно в течение 35-45 минут. Для уменьшения токсического воздействия циклофосфана возможно назначение боль ному обильного питья. В ряде случаев 1000 мг метипреда и 1000 мг циклофосфана назначается ежемесячно.

Побочные явления пульс-терапии метилпреднизолоном обычно ограничиваются тахикардией и гиперемией лица, которые в той или иной степени наблюдаются у большинства больных как непосредственно во время инфузии, так и несколько часов спустя (в редких случаях до 2 суток). У подростков и у лиц с предрасположенностью к тахикардии профилактически назначается седативные средства (например, оксазепам 5-10 мг). Тахикардия обычно легко купируется назначением 50 мг атенолола.

Значительно более редкими побочными эффектами являются эмоциональное возбуждение (бессонница), брадикардия и гипотония. Назначение седативных и снотворных препаратов быстро приводит к нормализации эмоционального статуса и сна. Брадикардия и гипотония наблюдаются не более чем в 1-2% случаев проведения пульс-терапии и обычно отмечаются во время инфузии метилпреднизолоном или в первые 1,5-2 часов после ее окончания. При первых симптомах развития гипотонии и брадикардии – слабости, головокружения, тошноты, нарушения зрения, необходимо немедленно начать терапию кардиотониками, в тяжелых случаях применять дексаметазон (от 16 до 40 мг внутривенно).

Среди осложнений пуль-терапии на первом месте стоит частое развитие интеркуррентных инфекций (бактериальных и вирусных), обычно наблюдается у ослабленных больных, при тяжелом обострении СКВ, при программном назначении пульс-терапии в комбинации с циклофосфаном. реальной профилактики не существует. Однако больные должны быть информированы о возможности развития инфекций и принять меры, направленные на предотвращение инфицирования.
Икота очень редко наблюдается после проведения пульс-терапии, однако в некоторых случаях может приобретать затяжной характер (от нескольких часов до нескольких суток), купируется подкожным введением атропина. Артрит коленных суставов, обычно коленных, наблюдается менее чем у 1% больных. артрит, как правило, развивается через несколько часов, реже суток, после инфузии, купируется назначением 100-150 мг индометацина или диклофенака.

Анафилаксия и внезапная смерть описаны в литературе как единичные случаи. Профилактикой анафилаксии является тщательный сбор аллергологического анамнеза, при ее развитии производят незамедлительное внутривенное введение 16-40 мг дексаметазона, норадреналина. Известны несколько случаев внезапной смерти больных, получавших пульс-терапию. летальный исход наблюдается на фоне развившейся желудочковой аритмии, которая, вероятно, была обусловлена острыми метаболическими нарушениями в миокарде.

Не рекомендуется назначение пулс-теапии при развитии ИБС, сердечной недостаточности, тяжелых аритмий и неконтролируемой артериальной гипертензии. С особой острожностью необходимо проводит пульс-терапию у лиц пожилого и старческого возраста. Для уменьшения риска кардиальных осложнений запрещается проведение пульс-терапии и петлевых диуретиков – фуросемида.

На фоне пульс-терапии с целью профилактики ульцерогенного действия обязательно назначение антацидных средств, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, для профилактики гипокалиемии — препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, для профилактики вторичных бактериальных осложнений — антибактериальных препаратов. В связи с возможным развитием побочных действий пульс-терапии (периферических отеков, глюкозурии, нейропсихических нарушений, дискомфорта в желудке, инфекционных заболеваний кожи и мочеполовой системы, эпилептических припадков, колебаний артериального давления) рекомендуем ее проведение в условиях стационара, под наблюдением специалиста в течение 3-7 дней, дальнейшая терапия может проводиться амбулаторно. После окончания курса кортикостероидов рекомендуем прием препаратов, стимулирующих выработку собственных стероидов надпочечниками, — глицирам 0,05-0,1 от 2 до 6 раз в день за 30 минут до еды или сироп (или отвар) солодки длительностью от 3 до 6 месяцев.

Рассмотрим применение пульс-терапии при ревматоидном артрите и рассеянном склерозе.

Пульс-терапия у больных с ревматоидным артритом. Основным показанием для назначения пульс-терапии у больных ревматоидным артритом является развитие системных проявлений или так называемого ревматоидного васкулита. Появление стойкого лихорадочного синдрома, ревматоидных узелков, потери веса и прогрессирующей амиотрофии, распространенной лимфаденопатии – является веским основанием для назначения «классической» пульс-терапии. Трехдневная пульс-терапия метипредом высокоэффективна у больных с синдромом Стилла у взрослых и при синдроме Фелти. Выявление у больных ревматоидным артритом дигитального васкулита, выраженных сосудистых и трофических расстройств (язвы нижних конечностей, гангрена), полинейропатии и нефрита, требует проведения комбинированной пульс-терапии метипредом и циклофосфаном.

Пульс-терапия метипредом обычно оказывает быстрое положительное воздействие на суставной синдром у больных ревматоидным артритом. Уже на 2-3 день от начала лечения наблюдается значительная регрессия полиартрита, утренней скованности, увеличивается мышечная сила и функциональная активность. К сожалению, длительность клинического улучшения после пульс-терапии недостаточно продолжительна – от нескольких дней до 2-3 месяцев. Именно по этой причине пульс-терапия у больных ревматоидным артритом нельзя рассматривать как основное, «базисное», средство лечения.

Однако назначение пульс-теаприи у больных ревматоидным артритом с преимущественным поражением суставов может быть целесообразным в случае прогрессирующего течения и неэффективности базисных средств и НПВП. У больных с торпидным течением, быстрым прогрессированием деструкций суставов и неэффективностью (непереносимостью) базисных средств обоснованным представляется назначение комбинированной терапии с использованием плазмафереза, пульс-теаприи и больших доз метотрексата (20-40мг) внутривенно.

Пульс-терапия у больных с рассеянным склерозом. Основным стандартным методом терапии тяжелых обострений рассеянного склероза признано использование схем внутривенного введения кортикостероидов в пульс-дозах, что убедительно подтверждено рандомизированными исследованиями с использованием двойного слепого метода и результатами динамически проведенной МРТ, причем длительность обострений и выраженность остаточного неврологического дефицита зависят от своевременного проведенного курса именно такой терапии. Назначая кортикостероиды, прежде всего рассчитывают на мощное противоотечное, противовоспалительное и мембраностабилизирующее действие. Поэтому их использование целесообразно тогда, когда обострение проявляется тяжелыми симптомами (поражения спинного мозга, ствола мозга, мозжечка) и быстрое купирование отека и воспаления может способствовать более полному регрессу симптомов.

МРТ признана одним из основных методов постановки как диагноза, так и критериев в выборе тактики терапии, контроля за лечением. Однако в ряде случаев степень выраженности клинического обострения РС по данным МРТ не подтверждается появлением новых очагов или увеличением старых, накапливающих контраст, что, видимо, связано с декомпенсацией старых очагов и нарушением проведения импульса из-за неспецифических изменений гомеостаза. Применение в таких ситуациях кортикостероидов в пульс-дозах приводит к феномену быстрого клинического улучшения. Поэтому считаем, что в выборе тактики терапевтического воздействия при рассеянном склерозе все же ведущей должна оставаться степень тяжести клинических проявлений, а данные МРТ — только дополнительными.

В случае же нерезко выраженных признаков обострения рассеянного склероза, но с выявленим «активных» очагов на МРТ, накапливающих контраст (магневист), либо появление дополнительных очагов при исследовании вызванных потенциалов являются абсолютным показанием для проведения пульс-терапии с переходом после окончания ее на препараты с нейропротекторным действием, а лучше на препараты пролонгированной модифицирующей терапии. Не количество очагов является основополагающим для проведения интенсивной терапии, а подтверждение активности очагов демиелинизации. Достаточно одного демиелинизирующего очага, но активного и плюс выраженная клиника — и это уже основание для проведения кортикостероидной пульс-терапии.

Метилпреднизолон (метипред, солу-медрол) вводится по 500-1000 мг в 200-400 мл физраствора в/в капельно по 25-30 капель в минуту 1 раз в день в первой половине суток, 3-7 дней в зависимости от тяжести обострения. Использование дозы 1000 мг мы рекомендуем больным с выраженными поражениями ствола мозга, атаксией, потерей зрения. При преобладании нарушений пирамидной и чувствительной сферы препарат показан в суточной дозе 500 мг. Увеличение инвалидизации по шкале EDSS даже в одной из оцениваемых систем более чем на 1 балл, даже в виде моносимптома (например, снижение слуха, атаксия, парез лицевого нерва), требует обязательного проведения пульс-терапии.