Топические гкс побочные действия

Глюкокортикостероиды (ГКС) на протяжении многих десятилетий остаются одними из наиболее широко применяемых лекарственных средств в различных областях медицины. Это обусловлено многообразием механизмов действия и клинических эффектов данной группы препаратов.

Однако, наряду с благоприятным терапевтическим действием, позволяющим во многих случаях спасти жизнь больного, для глюкокортикостероидов характерны тяжелейшие побочные эффекты, связанные с их влиянием на все виды обмена веществ — белковый, углеводный, жировой и водно-электролитный. Часто эти побочные эффекты резко ограничивают применение препаратов системного действия.

Поэтому разработку лекарственных форм глюкокортикостероидов для местного применения, обладающих низкой биодоступностью, избирательностью действия в отношении определенных органов и тканей, а также характеризующихся гораздо меньшим риском развития системных побочных эффектов, можно рассматривать как революцию в ряде областей медицины, в частности дерматологии.

Начиная с 1950-х гг. топические кортикостероиды (ТКС) заняли важное место в дерматологической практике, превратившись в одну из основных групп препаратов, используемых у больных с кожными заболеваниями. И это не случайно, поскольку топические кортикостероиды обладают целым рядом фармакологических эффектов, полезных для данной категории больных:

• противовоспалительным,
• антиэкссудативным,
• антиаллергическим,
• иммуносупрессивным,
• сосудосуживающим,
• противозудным
• и десенсибилизирующим.

Механизм действия этих препаратов весьма сложен. Кортикостероиды, проникая в ядра эпидермальных клеток, усиливают синтез липокортинов, ингибирующих активность фософолипазы А2, что ведет к снижению синтеза медиаторов воспаления (простагландинов и лейкотриенов) из фосфолипидов (арахиданатов). Одновременно снижается синтез мукополисахаридов (глюкозаминогликанов), коллагена и эластина. Уменьшается количество антигенпрезентирующих и тучных клеток. Снижается активность гиалуронидазы и лизосомальных ферментов, что ведет к уменьшению проницаемости сосудистой стенки и уменьшению отека. В результате активации гистаминазы понижается уровень гистамина в очаге воспаления. Антигистаминное действие этих препаратов связано и со снижением чувствительности нервных окончаний к гистамину. Кроме того, замедляется миграция нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов в зону воспаления. Местные кортикостероиды оказывают и иммуносупрессивный эффект, обусловленный торможением синтеза ДНК в кератиноцитах и фибробластах дермы.

Все вышеуказанные положительные качества местных кортикостероидов обусловливают их широкое применение в дерматологической практике при самых различных заболеваниях, к числу которых относятся островоспалительные дерматозы, характеризующиеся хроническим воспалением кожи, зудящие и пролиферативные дерматозы.

Эффективность и переносимость местной терапии зависят не только от выбора препарата, но и его лекарственной формы. В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется несколько десятков препаратов глюкокортикостероидов для наружного применения, выпускаемых в различных лекарственных формах, что позволяет осуществлять рациональный выбор при разных формах дерматозов с учетом стадии заболевания и индивидуальных особенностей пациента.

В острой стадии, сопровождающейся острым воспалением и мокнутием, применяют лосьоны, аэрозоли и гели. Они уменьшают отечность, экссудацию, мокнутие, снимают чувство жжения кожи. Лосьоны оказывают охлаждающий эффект, их преимущества перед мазями или кремами, в первую очередь, проявляются при лечении поражений на волосистых участках кожи. Гели содержат большое количество воды и особенно показаны для аппликаций на лицо и волосистую часть кожи головы.

В более спокойной стадии воспалительной реакции используются кремы. Они хорошо всасываются с поверхности кожи, имеют косметические преимущества перед мазями, отличаясь от последних меньшей жирностью. Кремы можно наносить на влажные и мокнущие поверхности.

Для лечения хронических очагов, характеризующихся лихенизацией, выраженной инфильтрацией и гиперкератотической реакцией, применяют мази, которые более глубоко проникают в кожу и, следовательно, обладают более выраженным рассасывающим действием. По сравнению с кремами они также создают более выраженный окклюзионный эффект. Средние дозы глюкокортикостероидов, рекомендуемые для аппликаций на различные участки тела в Британском национальном формуляре, представлены в таблице.

Таблица.
Средние дозы кортикостероидов

Примечание: *для взрослых пациентов при применении 2 раза в сутки в течение 1 недели.

Арсенал топических кортикостероидов постоянно расширяется. При разработке новых препаратов в течение многих лет основной целью было повышение специфической, прежде всего противовоспалительной, активности и, следовательно, терапевтической эффективности. Появились эстерифицированные и топические кортикостероиды, противовоспалительная активность которых на несколько порядков превышала таковую естественного гидрокортизона. Однако с увеличением активности этих лекарственных средств возрастали частота и степень выраженности их нежелательных побочных эффектов, особенно при длительном использовании, поэтому разработчики наиболее новых препаратов IV поколения ставили перед собой задачу повышения безопасности при сохранении сопоставимой активности с препаратами III поколения — галогенизированными кортикостероидами.

Несмотря на то что топические кортикостероиды отличаются от системных значительно большей безопасностью, они также способны вызывать многочисленные побочные эффекты. Частота и выраженность этих эффектов сопряжены с силой противовоспалительного действия. Глюкокортикоиды со слабой и умеренной активностью вызывают побочные эффекты значительно реже, чем препараты более мощного действия. Топические кортикостероиды с высокой активностью следует применять под тщательным мониторингом, так как при всасывании с обширных участков кожи они могут вызывать угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и синдром Иценко-Кушинга. Частота развития этих побочных эффектов зависит от локализации поражений и продолжительности лечения. Максимальное всасывание топических кортикостероидов наблюдается на участках с тонкой кожей, влажных и опрелых поверхностях.

К местным побочным эффектам топических кортикостероидов относятся, прежде всего, атрофия эпидермиса и дермы, эритема и телеангиоэктазии, стрии (линии растяжения кожи), пурпурозные высыпания, гипертрихоз, угревидная сыпь. Их развитие обусловлено торможением пролиферации фибробластов и синтеза коллагена, а также подавлением под влиянием кортикостероидов пролиферативной активности кератиноцитов и фибробластов. Истончение кожи (особенно на лице и сгибательных поверхностях рук) может восстановиться через некоторое время после прекращения лечения, однако структура кожи восстанавливается не всегда. Атрофические стрии и телеангиэктазии носят, как правило, необратимый характер.

Системные осложнения топических кортикостероидов, помимо выше указанных синдрома Кушинга и гипокортицизма, проявляются стероидным диабетом, артериальной гипертензией, катарактой, глаукомой, пиодермией, микотической инфекцией. Развитие системных осложнений связано с попаданием кортикостероидов в кровяное русло, где они связываются с белком — транскортином. Концентрация свободной (активной) фракции у препаратов с высокой степенью связывания с транскортином по сравнению с препаратами с низкой степенью связывания меньше, поэтому их побочные эффекты обычно менее выражены. Кроме того, степень выраженности побочных эффектов зависит от скорости метаболизма препарата. При снижении скорости метаболизма риск развития побочных эффектов возрастает.

Таким образом, при выборе конкретного препарата следует ориентироваться не только на его эффективность, но и на переносимость. Также необходимо подобрать лекарственную форму, адекватную степени воспаления (мокнутие, острое или хроническое воспаление). При влажных мокнущих поражениях обычно применяют кремы на водной основе. В случае сухих, лишаеподобных, шелушащихся поражений или при необходимости окклюзии предпочтение отдают мазям.

Согласно Европейской классификации, в зависимости от фармакотерапевтической активности все топические кортикостероиды подразделяют на 4 группы:

1. слабые (гидрокортизона ацетат);
2. средней силы (преднизолон, предникарбат, флуокортолон, алклометазона дипропионат);
3. сильные (бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, будесонид, мометазона фуорат, гидрокортизона бутират, дексаметазон, триамциналона ацетонид, метилпреднизолона ацетонат, флуметазона пивалат, флуцинолона ацетонид, флутиказона пропионат);
4. очень сильные (клобетазола пропионат, хальцинонид).

К сожалению, самые активные препараты потенциально наиболее опасны с точки зрения развития осложнений. Особенно нежелательно применение галогенизированных топических средств в детской практике. Галогеносодержащие глюкокортикоиды — алклометазон (содержит хлор), клобетазол (содержит фтор), триамцинолон (содержит фтор), флутиказон (содержит фтор), флуметазон (содержит фтор), флуоцинолона ацетонид (содержит фтор), бетаметазон (содержит фтор), мометазон (содержит хлор) — не должны использоваться длительное время. Их следует назначать для купирования острого воспаления или для лечения «застарелых» инфильтратов, когда терапия менее сильными кортикостероидами не дает эффекта, после уменьшения воспалительной реакции желательно переходить на индифферентные средства. В течение всего курса лечения необходимо применять сильнодействующие негалогенизированные кортикостероиды (например, гидрокортизона бутират) или кортикостероидные мази, не содержащие галогенов, такие как гидрокортизон, метилпреднизолон, предникарбат, мазипредон. Следует избегать аппликаций высокоактивных топических кортикостероидов на лицо.

Для аппликаций на кожу лица и сгибательных поверхностей конечностей рекомендуют глюкокортикоиды со слабой активностью, например гидрокортизона ацетат в концентрации не выше 1% на период не более 4 недель.

В настоящее время на российском и белорусском фармацевтическом рынке, наряду с гидрокортизона ацетатом, имеется препарат гидрокортизона бутирата (латикорт).

Гидрокортизона бутират относится к негалогенизированным топическим кортикостероидам IV поколения, которые наиболее удачно сочетают в себе положительные свойства представителей предыдущих поколений. Эффективность гидрокортизона бутирата близка к таковой фторированных глюкокортикоидов, а с точки зрения благоприятного профиля безопасности он сопоставим с гидрокортизона ацетатом. Сродство к кортикостероидным рецепторам кожи гидрокортизона бутирата значительно превосходит таковое гидрокортизона ацетата. Поэтому по силе действия гидрокортизона бутират относится к сильной группе. В то же время особенности фармакокинетики препарата, а именно — быстрый метаболизм и элиминация из организма, сводят на минимум риск побочных реакций.

Препарат выпускается в трех лекарственных формах: лосьон, крем, мазь, — что позволяет использовать его при различных фазах воспалительного процесса (острая, подострая, хроническая). Латикорт можно применять при различных локализациях воспалительной реакции: лицо, шея, волосистая часть головы, туловище, конечности. Удобным для пациента является и способ применения латикорта, когда после недельного использования в виде аппликаций 2-3 раза в сутки он в последующем, до полного разрешения воспалительной реакции, используется в виде однократных ежедневных аппликаций.

Латикорт тормозит реакции гиперчувствительности, пролиферативные и экссудативные процессы, протекающие в соединительной ткани в очагах воспаления, уменьшает гиперемию, снижает температуру кожи. Он с успехом используется для лечения контактного, аллергического, себорейного, атопического дерматитов, псориаза (в том числе при локализации высыпаний на волосистой части головы), а также других дерматозов.

Высокая терапевтическая эффективность и хорошая переносимость латикорта отмечены как у взрослых пациентов, так и у детей. В отличие от галогенизированных препаратов, он обладает относительно низкой системной биодоступностью, поэтому его можно накладывать на обширные участки воспаленной кожи. Вероятность развития системных побочных реакций при его применении очень низка. Однако следует помнить, что площадь нанесения препарата не должна превышать 20% поверхности кожного покрова. Минимален при использовании латикорта и риск местных побочных эффектов, в том числе при его нанесении на чувствительные участки кожного покрова (лицо, шея, грудь).

В российском исследовании, включавшем 96 больных в возрасте от 14 до 78 лет с различными стероид-чувствительными дерматозами, комплексная терапия с использованием латикорта позволяла достичь клинической ремиссии или значительного улучшения состояния у большей части больных. Побочных реакций не было отмечено ни у одного из наблюдавшихся пациентов, в том числе при применении препарата на кожу лица. Наилучшие результаты были получены у больных с аллергическим дерматитом и экземой.

Результаты проведенных исследований позволяют придти к заключению, что применение у больных с аллергодерматозами и атопическим дерматитом латикорта позволяет получить более выраженный клинический эффект и сократить сроки лечения примерно на 3-5 дней по сравнению с классическими формами местной терапии (примочки, присыпки, взбалтываемые взвеси, пасты и мази). Латикорт по степени выраженности терапевтического воздействия значительно превосходит не только препараты гидрокортизона ацетата и преднизолона для наружного применения, но и флуметазон.

Более того, латикорт имел преимущества и перед высокоактивными фторсодержащими топическими кортикостероидами. В связи с риском возникновения побочных реакций последние обычно наносились на ограниченные участки пораженной кожи, поэтому при их применении стойкое разрешение всех исходно имевшихся патологических элементов нередко происходило в более поздние сроки, чем у больных, получавших местную терапию латикортом. Необходимо также подчеркнуть, что фторсодержащие кортикостероиды не использовались при локализации очагов поражения на «проблемных» участках кожи: лицо, область половых органов и крупные складки. Исследователи пришли к выводу, что латикорт существенно расширяет возможности лечения аллергодерматозов и атопического дерматита и благодаря выгодному соотношению эффективность/безопасность может рассматриваться при этих заболеваниях в качестве препарата выбора.

К достоинствам современных топических кортикостероидов относится и их хорошая совместимость с атимикробными, антибактериальными и антимикотическими препаратами. Это расширяет показания к применению топических кортикостероидов в дерматологической практике и позволяет использовать их при различных дерматозах, осложненных пиококковой или микотической инфекцией. Ниже мы приводим наиболее широко применяемые комбинированные препараты.

Топические глюкокортикоиды в сочетании с антимикробными средствами:

• бетадерм (бетаметазон + гентамицин),
• синалар К (флуоцинолон +клиохинол),
• дермозолон (преднизолон + клиохинол),
• лоринден С (флуметазон + клиохинол),
• белогент (бетаметазон + гентамицин),
• гиоксизон (окситетрациклин + гидрокортизон),
• оксикорт (окситетрациклин + гидрокортизон),
• софрадекс (дексаметазон + фрамицетин),
• оксициклозоль (преднизолон + окситетрациклин),
• полькортолон ТС (триамцинолон + тетрациклин).

Топические глюкокортикоиды в комбинации с антимикотиками:

• лотридерм (бетаметазон + клотримазол),
• травокорт (дифлукортолон + изоконазол),
• микозолон (мазипредон + миконазол).

Топические глюкокортикоиды в комбинации с антимикотиками и антимикробными средствами:

• тридерм (бетаметазон + клотримазол + гентамицин),
• пимафукорт (гидрокортизон + натамицин + неомицин).

Таким образом, топические кортикостероиды — это мощные средства для лечения самых разных дерматозов. Внедрение в медицинскую практику местных глюкокортикоидов расширило терапевтические возможности и значительно повысило эффективность проводимого лечения. Однако использование топических кортикостероидов должно быть строго индивидуальным. Выбор препаратов и лекарственных форм должен осуществляться с учетом возраста, клинической формы дерматоза, площади и степени воспалительной реакции. Правильный выбор и рациональное применение топических кортикостероидов позволяет значительно повысить безопасность терапии, снизить и даже полностью избежать побочных явлений при использовании этих мощных терапевтических средств.

Суколин Г. И., Плахова К. И., Имаева Н. А., Суколина О. Г. ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, Москва.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 5, май 2006 года.