Укажите абсолютное противопоказание к применению нитратов
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость (аллергия, гиперчувствительность), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, острый ИМ с вовлечением ПЖ, выраженные тахикардия или брадикардия при остром ИМ, неустранённая гиповолемия, недавний приём ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (как минимум 24 ч после приёма силденафила или варденафила, как минимум 48 ч после приёма тадалафила). К относительным противопоказаниям относят легочное сердце и артериальную гипоксемию, тампонаду сердца, констриктивный перикардит, выраженный митральный стеноз, тяжёлый стеноз устья аорты, тяжелую анемию, внутричерепное кровоизлияние или недавнюю травму головы.
Побочные эффекты
Основной побочный эффект — головная боль. Поскольку толерантность к вазодилатирующему действию нитратов в артериальном сосудистом русле наступает быстрее, чем венозном, при продолжении лечения головная боль может уменьшиться или исчезнуть без утраты антиангинального эффекта. головная боль часто уменьшается при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты. Возможно покраснение лица.
Наиболее серьезным побочным эффектом бывает артериальная гипотензия. Ее возникновению способствуют нормальное или пониженное давление заполнения желудочков сердца, гиповолемия, применение других вазодилататоров, нахождение в вертикальном положении, прием алкоголя. Иногда снижение АД отмечают при приеме нитратов до еды или вскоре после неё. Для устранения артериальной гилотензии обычно достаточно перейти в горизонтальное положение, в более тяжелых случаях может потребоваться придание ногам возвышенного положения, а также внутривенное введение жидкости и кратковременная инфузия вазопрессорных препаратов.
Рефлекторная активация симпатической нервной системы может способствовать усугублению ишемии миокарда. Этому эффекту противодействует одновременное использование β-адреноблокаторов. Не исключено также возникновение выраженной брадикардии, возможно связанной с активацией рефлекса Бецольда-Яриша. Уменьшение давления заполнения ПЖ, вовлечённого в зону ИМ, может приводить к выраженному снижению сердечного выброса. Аналогичное осложнение может возникнуть при нарушенном диастолическом заполнении желудочков сердца (тампонада сердца, констриктивный перикардит, тяжёлый митральный стеноз). Применение нитратов при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии способствует усугублению обструкции выносящего тракта ЛЖ, утяжелению митральной регургитации и иногда приводит к обмороку. При тяжёлом стенозе устья аорты существует опасность обморока и утяжеления стенокардии.
Применение сублингвальных лекарственных форм может способствовать появлению неприятного запаха изо рта. Иногда возникает затуманенность зрения, сухость во рту.
Расширение артериол в сосудах малого круга кровообращения в отдельных случаях приводит к усугублению вентиляционно-перфузионных нарушений и нарастанию гипоксемии у больных с лёгочными заболеваниями. При острой патологии в полости черепа (кровоизлияние, недавняя травма головы) нитраты могут способствовать повышению внутричерепного давления. У больных глаукомой возможно повышение внутриглазного давления.
При длительном применении высоких доз нитратов в редких случаях отмечают выраженную метгемоглобинемию, возникающую из-за окисления Нb. Её риск повышен при тяжёлом нарушении функций печени. Для лечения этого осложнения назначают внутривенное введение метиленового синего (1-2 мг/кг за 5 мин).
Клинически значимые взаимодействия
Сочетание с β-адреноблокаторами и/или блокаторами медленных кальциевых каналов способствует увеличению антиангинального действия.
Одновременное применение β-адреноблокаторов и вазодилататоров (блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы АПФ) увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии. Одновременное назначение нитратов и артериальных вазодилататоров может способствовать рефлекторной активации симпатической нервной системы и возникновению тахикардии. β-Адреноблокаторы препятствуют возникновению рефлекторной тахикардии в ответ на вазодилатирующее действие нитратов и увеличивают их антиангинальный эффект.
При одновременном назначении с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 существует опасность развития выраженной артериальной гипотензии, при развитии которой необходимо введение норэпинефрина.
Хотя нитраты способны уменьшать агрегацию тромбоцитов, их использование не может заменить антиагреганты с доказанной клинической эффективностью.
Внутривенное введение растворов с высокой концентрацией нитроглицерина, содержащих пропиленгликоль, бывает причиной резистентности к действию гепарина натрия, в результате чего необходимо увеличение дозы последнего во время инфузии нитроглицерина и ее снижение после прекращения введения нитрата.
Опубликовал Константин Моканов
- Нитраты и нитратоподобные средства в комбинациях
Препараты подгрупп
исключены.
Включить
Описание
Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.
Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.
Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.
Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД, измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ, а также по субъективной переносимости.
Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8–12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.
Препараты
Препаратов —
1123; Торговых названий —
82; Действующих веществ —
6
А.Г. ЕВДОКИМОВА, д.м.н., профессор, В.В. ЕВДОКИМОВ, к.м.н., Н.А. КОЖИНА, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы
Нитраты широко применяются в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) около 150 лет. Однако до настоящего времени целесообразность и безопасность применения нитратов в кардиологии является предметом дискуссий. Среди ССЗ именно ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения остаются основной причиной смертности и инвалидизации. Так, в России в 2006 г. смертность от болезней системы кровообращения составила 56,5% в общей структуре летальных исходов, причем около половины случаев приходится на смертность от ИБС [1]. Наиболее частую клиническую форму ИБС представляет стабильная стенокардия.
По данным Фрамингемского исследования, стенокардия напряжения является первым проявлением ИБС у мужчин в 40,7% случаев, а у женщин — в 56,5% случаев. Кроме того, установлено, что смертность больных со стабильной стенокардией составляет 2% в год, а у 2—3% ежегодно развивается нефатальный инфаркт миокарда [1—3, 7].
Канадская классификация стабильной стенокардии
Класс 1. Обычная физическая активность (ходьба, подъем по лестнице) не вызывает стенокардии. Стенокардия возникает только при выраженной, быстрой или продолжительной физической активности во время работы или активного отдыха.
Класс 2. Небольшое снижение физической активности. Стенокардия возникает при быстрой ходьбе или быстром подъеме по лестнице, ходьбе в гору, ходьбе или подъеме по лестнице после еды, в холодную, ветреную погоду, после эмоционального стресса, вскоре после пробуждения. Больной может пройти в обычном темпе более 2 кварталов и может подняться более чем на 1 этаж обычной лестницы.
Класс 3. Выраженное снижение физической активности. Стенокардия возникает при ходьбе в обычном темпе менее чем через 2 квартала или при подъеме на 1 этаж.
Класс 4. Невозможность выполнять любую физическую активность без возникновения приступа или дискомфорта. Приступы стенокардии могут возникать в покое.
После того, как 120 лет спустя после применения нитроглицерина была изучена фармакодинамика и открыт эндотелийзависимый фактор релаксации (ЭЗФР), нитраты были включены в базисную терапию коронарных заболеваний. В 1998 г. ЭЗФР был идентифицирован как оксид азота(NO), за открытие ключевой роли которого в сердечно-сосудистом континууме была присуждена Нобелевская премия R. Furchgott, L. Jgnarro et F. Murad. Оксид азота обладает ангиопротективными свойствами и вазодилатирующим эффектом, подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, агрегацию и адгезию тромбоцитов, оказывает антиоксидантное, антиатерогенное и противовоспалительное действие.
Классификация нитратов
В настоящее время доступны три формы препаратов из группы нитратов: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат (ИС-5-МН). Это создает определенные трудности у практикующего врача при выборе оптимального препарата, особенно у больных ИБС в наиболее частом сочетании с другими заболеваниями: артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом (СД), хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), хроническими заболеваниями печени (ХЗП) и хронической болезнью почек (ХБП). Сравнительная характеристика нитратов представлена в таблице 1.
Существуют разные лекарственные формы нитратов: для приема внутрь, внутривенного введения, накожного применения и всасывающиеся через слизистую оболочку полости рта. По продолжительности действия и характеру применения различаются следующие нитраты:
1) препараты короткого действия (менее 1 ч): сублингвальные таблетки нитроглицерина и изосорбида динитрата, спреи;
2) препараты умеренно пролонгированного действия (1—6 ч): таблетки нитроглицерина с замедленным высвобождением для приема внутрь, буккальные формы нитратов, таблетки изосорбида моно- и динитрата для приема внутрь;
3) препараты значительного пролонгированного действия (6—24 ч): специальные ретардированные формы изосорбида моно- и динитрата, пластыри с нитроглицерином.
Для купирования ангинозного приступа обычно применяются быстродействующие формы нитратов, назначаемых под язык или в аэрозолях. Для профилактики приступов стенокардии применяются препараты с замедленным высвобождением лекарственного вещества: лечебная концентрация препарата в крови достигается обычно в течение 1—2 ч, а затем поддерживается на терапевтическом уровне в течение 24 ч.
Показания к применению нитратов
Нитраты применяют:
• для быстрого купирования и профилактики приступов стенокардии при стабильном течении ИБС;
• для уменьшения болевого синдрома при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда (ИМ);
• при стенокардии у больных ХСН и сердечной недостаточности, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка;
• при лечении острой левожелудочковой недостаточности: сердечной астме и альвеолярном кардиогенном отеке легких;
• при лечении изолированной систолической артериальной гипертонии;
• безболевой ишемии миокарда;
• при коморбидных заболеваниях, когда имеет место эндотелиальная дисфункция (ИБС + хроническая обструктивная болезнь легких, ИБС + сахарный диабет, ИБС + хроническая болезнь почек, ИБС + цирроз печени (для уменьшения явлений портальной гипертензии и снижения риска кровотечений)). Перечисленные клинические эффекты неоднократно описывались в текущих научных изданиях и основаны на доказательной медицине [4, 7, 8].
Многие факторы риска ИБС: АГ, дислипопротеидемия (ДЛП), СД, курение и другие приводят к развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД). Под ЭД понимают дисбаланс между эндотелиальными факторами релаксации (оксид азота — NO), эндотелиальный фактор гиперполяризации, простациклин, С-тип натрийуретического пептида) и вазоконстрикторными медиаторами (эндотелин-1, супероксиданион, тромбоксан А2, простагландин F2, ингибитор активатора тканевого плазминогена). Ведущим фактором вазодилатации является оксид азота, который образуется в клетках эндотелия из аминокислоты аргинина под действием фермента NO-синтетазы (NOS). NOS-механизм образования NO протекает в присутствии кислорода. При гипоксии активность NOS-механизма снижается и повышается активность нитритредуктазных систем с образованием нитритных и нитратных ионов, оказывающих токсическое действие на организм в целом. Таким образом, при развитии ЭД снижается выработка NO, дефицит которого способствует развитию миокардиальной ишемии. Источником для образования NO в клетках эндотелия являются нитраты.
Механизм действия нитратов
Органические нитраты с современных позиций называют донаторами экзогенного NO. Поступление органических нитратов в организм подвергается биотранформации путем денитрозирования с последующим высвобождением NO через промежуточное образование нитрозотиола (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Образовавшийся NO стимулирует гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках с повышением синтеза ГМФ, что сопровождается снижением цитозольной концентрации ионов кальция, и, следовательно, релаксации мышц и вазодилатации. По таким же биологическим законам происходят биохимические реакции в тромбоцитах, что и приводит к уменьшению их функциональной активности: снижению агрегации и адгезии тромбоцитов и уменьшению угрозы тромбообразования.
С современных позиций ведущие кардиологи и клинические фармакологи в области кардиологии постулируют, что механизм действия органических нитратов объясняется их эффектом, подобным ЭЗФР (NO), и не зависит от состояния эндотелия. При многих ССЗ наблюдается ЭД с уменьшением синтеза оксида азота, что требует назначения нитратов. Ведущими механизмами в развитии антиишемического эффекта являются:
• NO-заместительная роль при ЭД;
• вазодилатирующий гемодинамический эффект со снижением пред- и постнагрузки [3].
Место нитратов в лечении ишемической болезни сердца
В 1965 г. ИБС была выделена ВОЗ как самостоятельное заболевание в связи с ростом частоты патологии и как определяющий фактор в прогрессировании развития хронической сердечной недостаточности, приводящей к ухудшению качества жизни и прогнозу. У больных ИБС клинические проявления ишемии миокарда развиваются вследствие дисбаланса между потреблением миокардом кислорода и его доставкой. Такой дисбаланс обычно развивается при коронароспазме и если в одном или нескольких коронарных сосудах имеется сужение просвета на 50—70%, т. е. когда стеноз становится гемодинамически значимым. Следует отметить, что коронароспазм крайне редко развивается в интактных артериях.
На потребление миокардом кислорода влияют: уровень систолического артериального давления (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС), сократительная способность миокарда и внутримиокардиальное напряжение, диастолическое наполнение, во время которого и происходит кровоснабжение ЛЖ — доставка кислорода. Увеличение ЧСС, повышение АД, уменьшение времени диастолы приводят к повышению потребности в кислороде сердцем, что и наблюдается при атеросклерозе коронарных артерий. На этом фоне повышается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), а значит, растет постнагрузка и повышается сопротивление сердечному выбросу, и повышается потребление АТФ — продукта конечного этапа окислительного фосфорилирования в митохондриях кардиомиоцитов после поступления в них кислорода.
Современное лечение хронических форм ИБС должно включать: нитраты, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, ингибиторы селективных каналов ионов калия, блокатор поздних Na-каналов, антиагреганты, цитопротекторы [1].
При ИБС применение ограничения физической нагрузки и назначение медикаментозной терапии способствует адаптации пациента с хронической коронарной недостаточностью, механизмы которой перечислены ниже.
1. Ограничение физической активности снижает потребность миокарда в O2 и одновременно уменьшает:
• активность пируватдегидрогеназы;
• перенос глюкозы через мембрану;
• активность Ca2+ насоса СПР.
2. Нитраты снижают:
• пред- и постнагрузку;
• вазоспастический компонент;
• перераспределяют внутрикардиальный кровоток в пользу ишемизированных зон;
• дисфункцию эндотелия.
3. Блокаторы β-адренорецепторов:
• снижают потребность миокарда в кислороде (за счет уменьшения ЧСС, АД, удлинения диастолы);
• улучшают коллатеральное кровоснабжение зон ишемии (за счет блокирования пародоксальной вазоконстрикции коронарных сосудов в зоне ишемии);
• ослабляют цитотоксическое и аритмогенное действие катехоламинов на кардиомиоцит при ишемии, стрессе и физической нагрузке;
• умеренно уменьшают вязкость крови.
4. Ингибиторы Ca-каналов снижают энергозатраты миокарда за счет:
• снижения ОПСС;
• снижения сопротивления коронарных артерий;
• увеличения диастолической растяжимости;
• снижения потребления кислорода миокардом.
5. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента снижают энергозатраты, уменьшая концентрацию ангиотензина II.
6. Дезагреганты:
• уменьшают агрегацию клеток и тромбоцитов;
• понижают вязкость крови;
• улучшают микроциркуляцию.
7. Статины.
8. Цитопротекторы.
9. Реваскуляризация миокарда.
Нитраты до настоящего времени являются одними из основных ЛС антиангинальной терапии у больных ИБС. Они увеличивают дилатацию вен и артериол, устраняют спазм коронарных артерий, расширяют субэпикардиальные артерии, перераспределяют кровоток, усиливая перфузию ишемизированных зон миокарда, снижают давление заклинивания в легочных капиллярах, легочное венозное давление, давление в правом предсердии, пред- и постнагрузку. На клеточном уровне вазодилатирующий эффект органических нитратов реализуется за счет метаболической трансформации их в NO [5].
При ИБС применение нитратов приводит к следующим положительным эффектам:
• снижение потребления О2 за счет уменьшения пред- и постнагрузки за счет расширения системных артерий и вен,
• увеличение и перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного миокарда за счет уменьшения внутримиокардиального напряжения и снятия ишемической контрактуры миокарда,
• улучшение физиологической активности эндотелиоцитов и заместительное восполнение дефицита NO,
• улучшение реологических свойств крови за счет увеличения подвижности и деформируемости эритроцитов и нормализации тромбоцитарного звена гемостаза,
• торможение процессов атерогенеза, препятствие проникновению клеток воспаления и уменьшение диффузии атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в интиму сосудов,
• цитопротективный противовоспалительный и антиоксидантный эффект за счет вступления NO во взаимосвязь со свободными радикалами кислорода и их нейтрализация [4—6].
Нитраты широко применяются в мировой практике. Так, в составе комбинированной терапии у больных ИБС в России нитраты применяются в 87,3% случаев, в США — в 61% [5].
Следует подчеркнуть, что по-прежнему в клинической практике имеет особую значимость применение аэрозольных форм нитратов, в частности Изокет спрея (изосорбида динитрат), для купирования приступов стенокардии или для их профилактики перед вызываемой физической нагрузкой, при острой левожелудочковой недостаточности, инфаркте миокарда и в постинфарктном периоде. Назначение аэрозольной формы имеет свои преимущества:
• при нанесении на слизистую оболочку полости рта препарат быстро всасывается и начинает действовать через 1 мин. Большая площадь нанесения и хорошая абсорбция обеспечивают его большую биодоступность, по сравнению с таблетированной формой;
• возможно длительно применять точное дозирование, в отличие от таблеток, активность которых может снижаться после вскрытия упаковки из-за утраты части активного нитроглицерина;
• эффективность спрея не снижается даже при сухости слизистой полости рта;
• аэрозоль может быть применен, если у больного нет возможности принять таблетку, контакт с больным затруднен или у пациента нарушено сознание;
• при использовании спрея происходит быстрое купирование боли за 2—3 мин; продолжительность действия при этом не менее 2 ч.
Аэрозольная форма нитросорбида-динитрата высокоэффективна при купировании стенокардии независимо от ее функционального класса. Положительные эффекты отмечают у 100% больных. Кроме того, отмечено, что Изокет спрей в большей степени повышает сердечный выброс и быстрее снижает давление заклинивания легочных капилляров и давление в правом желудочке по сравнению с приемом таблетированных форм. По мнению А.А. Кириченко и соавт. (2005), у больных со значительным ограничением физической активности из-за стенокардии (III—IV фк) применение спрея Изокет в большей степени улучшает купирование болевых приступов и повышает толерантность к физической нагрузке, что благоприятно влияет и на их эмоциональное состояние.
При применении нитратов возможно развитие толерантности, под которой понимают уменьшение продолжительности и выраженности их эффектов. Предполагается, что причиной развития толерантности являются: уменьшение образования оксида азота, ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз, повышение образования эндотелина-1 как вазоконстрикторного фактора, снижение доступности сульфгидрильных SH-групп, необходимых для реализации эффектов NO. Кроме того, на фоне венодилатации, снижения почечного кровотока активизируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система с образованием ангиотензина-II, мощного вазоконстриктора, вызывающего повышение потребности миокардом кислорода. Это позволило рекомендовать применение ингибиторов АПФ в сочетании с ретардными формами нитратов для преодоления развития толерантности в комплексной терапии больных ИБС.
Чтобы избежать привыкания к нитратам, рекомендуется использовать ретардированные формы ди- и мононитратов, что позволяет добиться выраженного клинического эффекта и минимизировать риск развития лекарственно-обусловленных осложнений. На фоне применения этих препаратов синдром отмены развивается редко, т. к. при их использовании не происходит резкого спада концентрации препарата в крови.
Ниже перечислены противопоказания к назначению нитратов.
Абсолютные противопоказания:
• повышенная чувствительность к нитратам;
• выраженная артериальная гипотензия;
• гиповолемия;
• левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в левом желудочке;
• констриктивный перикардит;
• геморрагический инсульт.
Относительные противопоказания:
• ортостатическая артериальная гипотензия;
• гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока;
• выраженный стеноз аорты или левого атриовентрикулярного отверстия;
• повышение внутричерепного давления;
• закрытоугольная глаукома.
Кроме того, надо помнить, что при применении нитратов одновременно с ингибиторами фосфодиэстеразы, которые используются при эректильной дисфункции (силденафил, варденафил, тардалафил), может развиться выраженная гипотония, вплоть до летального исхода. Поэтому использование нитратов следует избегать в течение 24—48 ч после применения указанных препаратов.
Нитраты можно комбинировать со многими антиангинальными и антиишемическими препаратами (β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, миокардиальные цитопротекторы). При комбинированной терапии необходим тщательный контроль АД, особенно на ранних этапах их назначения. Желательно поддерживать оптимальный уровень АД на уровне 139—130/80—89 мм рт. ст., а ЧСС — 60—65/мин.
Заключение
Наличие выраженного и быстрого антиангинального и антиишемического эффектов у изосорбида динитрата (Изокет спрей) позволяет широко применять эту форму для купирования приступов стенокардии, профилактики развития приступов перед вызываемой физической нагрузкой, в составе комбинированной терапии у больных с различными формами ИБС, что приводит к улучшению клинического состояния и качества жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Национальные клинические рекомендации ВНОК. М., 2010.
2. Кириченко А.А. Применение различных форм нитратов в лечении стенокардии. CONSILIUM MEDICUM (Кардиология), 2012, 14(5): 64-66.
3. Шилов А.М., Осия А.О., Еремина И.В. Место нитратов и нитратоподобных препаратов в лечении пациентов с ИБС. CONSILIUM MEDICUM (Кардиология), 2011, 13 (5): 99-101.
4. Лупанов В.П. Применение нитратов у больных хронической ИБС. Мед. совет, 2011, 1-2: 25-29.
5. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Радзевич А.Э., Ольхин В.А. Место нитратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний; научные доказательства и клиническая практика. Справочник поликлинического врача, 2013, 4: 24-29.
6. Сторожаков Г.И. Стенокардия у пациентов с нормальными коронарными артериями. Журнал Сердечная недостаточность, 2008, 9 (6 (50)): 308-312.
7. Евдокимова А.Г. Изосорбид-5-мононитрат у больных кардиопульмональной патологией. Справочник поликлинического врача, 2008, 3: 28-31.
8. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Сметанин А.В., Леоненко Н.В. Оптимизация лечения ИБС и артериальной гипертонии. CONSILIUM MEDICUM, (Кардиология), 2011, 13 (5): 57-61.