Внутрипузырная химиотерапия побочное действие
Внутрипузырная химиотерапия используется для лечения рака мочевого пузыря. От обычной химии эта процедура отличается тем, что лекарство поступает прямо в мочевой пузырь через специальный катетер. Чаще всего такой вид лечения назначают после удаления поверхностной опухоли. Параллельно с химией часто проводят и поддерживающую иммунотерапию, вводя лекарства тем же самым образом. Если уже есть множественные очаги злокачественного образования – такая процедура не назначается.
Суть и эффективность метода
При обнаружении рака мочевого пузыря в первую очередь врачи проводят трансуретральную резекцию органа. Но даже при качественном удалении опухоли рецидивов избежать удается достаточно редко. Болезнь возвращается в 60 – 70% случаев. Для того, чтобы снизить этот процент используется внутрипузырная химиотерапия, при которой препараты вводятся непосредственно в орган и прямо там воздействуют на злокачественные клетки.
Внутрипузырная химиотерапия – метод при котором, препараты вводятся непосредственно в орган
Данный метод эффективен, если опухоль удалось обнаружить вовремя, и она еще е развилась далее первой стадии. В противном случае пациенту будет рекомендована системная, а не местная химиотерапия. Но все же последний вид лечения гораздо более безопасен для организма, так как вводимые ядовитые препараты практически не всасываются в кровь. Поэтому, если есть шанс, что внутрипузырная терапия будет эффективной – специалисты назначают именно ее.
Показания к проведению внутрипузырной химиотерапии
Внутрипузырная терапия при раке мочевого пузыря проводится для образований с неблагоприятным прогнозом и служит для того, чтобы предотвратить рост опухоли или снизить риск рецидива после проведения операции по ее удалению.
Как правило, внутрипузырную химиотерапию используют при нулевой или первой стадиях развития опухоли без метастазов. При этом выполняется она для пациентов, которые уже перенесли операцию по удалению злокачественного образования. При более поздних стадиях рака уже показное проведение системной химии.
Сделать выбор в пользу местной или системной химии может только специалист. Он будет учитывать такие факторы как общее состояние пациента, возможные риски рецидива, результаты анализов и диагностических исследований, разновидность опухоли, риск рецидива и многое другое.
Особенности и правила проведения процедуры
В данном случае лекарственные средства будут вводиться непосредственно в мочевой пузырь через катетер. Считается, что такая локализованная химиотерапия нанесет меньше вреда организму и это действительно так. Ведь все средства, использующиеся для проведения химии, ядовиты и убивают не только злокачественные клетки, но и здоровые, которые обладают способностью делиться так же быстро, как и раковые. Преимущество внутрипузырной терапии в том, что все лекарства вводятся непосредственно в орган, а потому практически не всасываются в кровь, то есть воздействие на здоровые клетки будет минимальным и проявится только локально – в области мочевого пузыря.
Для максимально эффективности лечения следует правильно готовиться к каждому сеансу. Накануне не следует пить мочегонные напитки и лекарства, а также необходимо ограничить потребление жидкости. Это позволит достичь максимально концентрации вводимого препарата в органе.
Само по себе проведение процедуры выглядит следующим образом:
- Больному вводится специальный уретральный катетер;
- Через катетер вводят назначенный химиопрепарат, а затем катетер удаляют;
- После процедуры пациенту говорят, какой срок ему нельзя ходить по малой нужде. Как правило препарат должен находиться в организме около двух часов;
- Затем введенное лекарство покидает организм естественным путем вместе с мочой.
Как проводят внутрипузырную химиотерапию
Основные преимущества данного метода в том, что использующиеся химиопрепараты почти не попадают в кровь, то есть сама процедура наносит организму гораздо меньше вреда, а шанс возникновения побочных эффектов вроде выпадения волос существенно сокращается.
Схемы и препараты лечения
Существует довольно большое количество препаратов, использующихся для лечения химиотерапии:
- ТиоТЭФ. Согласно статистике, прием данного лекарственного средства снижает вероятность рецидива опухоли на 16%. Это единственное средство из использующихся в химии, которое одобрено ассоциацией Продуктов питания и лекарств в США;
- Доксорубицин. Это одно из наиболее распространенных лекарств, применяющееся при лечении большинства разновидностей злокачественных опухолей. Средство является антрациклиновым антибиотиком с широким спектром действия, также на 16% уменьшает вероятность того, что опухоль появится снова;
- Митомицин С. Участвует в коротких курсах химиотерапии, снижая вероятность рецидива примерно на 12%. Использование средства в длинном курсе не оказывает существенного влияния на результаты лечения;
- Этоглюцид. Алкилирующий химиопрепарат, который более эффективен при внутримышечном введении. В среднем снижает вероятность рецидива на 31%;
- Эпирубицин. Часто назначается однократно после проведения операции, снижает вероятность рецидива примерно на 26%.
Варианты лечения могут быть разными. Возможно однократное введение препарата сразу после операции, а также проведение первичной химии спустя 2 – 3 недели после резекции и остальных процедур курсами в течение года или поддерживающая химиотерапия. Важно понимать, что, когда говорится о частоте снижения рецидивов – речь идет о периоде в первые 2 – 3 года после операции. Влияние проведенной химиотерапии в более долгие сроки изучено не до конца.
Эпирубицин – препарат для внутрипузырной химиотерапии
Больным, перенесшим операцию и последующую химию, необходимо с определённой периодичностью (раз в 3 – 6 месяцев) приходить на прием к врачу, сдавать анализы и проходить различные диагностические мероприятия для того, чтобы вовремя выявить возможный рецидив опухоли или убедиться в том, что все в порядке. В течение двух-трех лет после операции, да и в более поздние сроки специалист, исходя из результатов анализов и диагностических исследований может порекомендовать пациенту пройти повторный курс химиотерапии. При этом специалист не только подберёт подходящий препарат, но еще рассчитает необходимую дозировку и длительность назначаемого курса лечения.
Параллельно с химией используется также и поддерживающая терапия, чтобы снизить последствия для пациента. Чаще всего в нее входят фитопрепараты и биорегулятор. В частности, популярен препараты канефрон и витапрост, которые используются для того, чтобы ускорить процесс восстановления мочевого пузыря, если он не был удален полностью.
Количество необходимых курсов химии и их длительность определяет лечащий врач, основываясь на состоянии пациента и результатах анализов, которые в процессе всего курса лечения необходимо сдавать с определенной периодичностью.
Помимо химии при раке мочевого пузыря часто применяют внутрипузырную иммунотерапию БЦЖ. Она заключается в том, что пациенту в пораженный орган вводятся в небольшом количестве туберкулезные палочки. В таком количестве они не способны вызвать заболевание, зато активируют иммунную систему, которая начинает бороться самостоятельно в том числе и со злокачественными клетками. Перед проведением такой терапии специалист точно должен знать, что пациент не страдал туберкулезом ранее, иначе риск навредить превысит возможную пользу от проведения процедуры.
Противопоказания
В данном случае противопоказаний значительно меньше, чем для системной химиотерапии. К ним можно отнести сильное общее истощение организма и первый триместр беременности. Однако, еще есть случаи, при которых внутрипузырную химию не проводят. Так как это нецелесообразно. В данном случае речь идет о стадиях рака выше первой. Если случай не очень запущенный, то пациенту предлагают сначала трансутретральную резекцию, а затем системную химиотерапию. В запущенных случаях остается только паллиативная помощь, направленная на уменьшение выраженности проявляющихся симптомов, чтобы облегчить страдания пациента.
Поэтому важно определить рак как можно раньше, от скорости диагностирования онкологии, быстроты и качества ее лечения зависит жизнь человека.
Следует знать, что одним из первых признаков рака мочевого пузыря являются частички крови в моче. Их наличие всегда (исключая периоды менструаций у женщин) говорят о каком-то заболевании, но если при этом нет болей и каких-либо других симптомов, то высока вероятность того, что кровоточит именно злокачественная опухоль.
Побочные эффекты
По сравнению с системной химией данный вид лечения гораздо более безопасен и имеет меньше последствий. Однако, суть не меняется – в организм человека вводятся ядовитые препараты, обладающие определённой токсичностью, которые будут воздействовать не только на раковые клетки, но и на здоровые. При местном введении этот эффект менее заметен, но он все равно будет.
Внутрипузырную химиотерапию пациенты переносят легче, чем системную, но побочные эффекты все-таки проявляются. Так, у людей, получающих процедуру, в качестве осложнения могут проявляться регулярные обострения цистита, особенно если пациент страдал этим заболеванием раньше или имеет хронический цистит в анамнезе. В этом случае пациентам назначается симптоматическое лечение. А вот тошнота, рвота и выпадение волос при проведении внутрипузырной химии исключены. Если они проявляются, то спровоцированы вероятнее всего другими факторами.
Показания для внутрипузырной химиотерапии
Результаты хирургического лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (РМП) являются неудовлетворительными.
В течение первых 6-12 мес в 41-83% случаев после трансуретральной резекции (ТУР) происходит развитие рецидива, в 12-26% случаев заболевание переходит в мышечно-инвазивную форму.
Такое положение вещей обусловлено биологическими особенностями опухоли, поскольку РМП — заболевание всего переходноклеточного эпителия мочевых путей.
В идеале для профилактики рецидива необходимо воздействие на всю слизистую оболочку.
Использование лечебных приемов, которые позволят уменьшить частоту прогрессирования и рецидивирования, было основой научных исследований по мышечно-неинвазивному раку мочевого пузыря начиная с 50-х годов XX в. Таким образом, основным показанием внутрипузырной химиотерапии (ВПХТ) было применение ее в адъювантном режиме.
Привлекательность ВПХТ была обусловлена следующими факторами:
• Локально создается высокая концентрация лекарственного вещества.
• Системное действие препарата ограничено за счет невысокой всасываемости стенкой мочевого пузыря (МП).
• внутрипузырная химиотерапия позволяет действовать на субклинические очаги поражения.
• За счет разности биологических свойств опухоли действие химиопрепарата выше на опухолевую ткань, чем на неизмененную, здоровую слизистую оболочку.
• Возможно неоднократное внутрипузырное введение химиопрепаратов.
• В большинстве случаев внутрипузырное введение химиопрепарата является удобным для врача.
Задачами ВПХП являются следующие:
• Снижение частоты рецидивов и прогрессии после хирургического лечения.
• Разрушение субклинических опухолевых очагов.
• Получение лечебного эффекта с минимальной частотой осложнений и побочных эффектов.
• Профилактика имплантации опeхолевых клеток после ТУР.
Показания для проведения внутрипузырной химиотерапии на основании распределения больных по группам риска
Вся когорта больных мышечно-неинвазивным РМП является разнородной. Для определения показаний и агрессивности адъювантной терапии производится распределение больных по группам риска. Для этого оцениваются следующие клинические и морфологические признаки: стадия, степень дифференцировки, размер и количество опухолей, частота рецидивов, ассоциация с раком in silu.
На основании этого больных традиционно разделяют на следующие группы:
• Группа низкого риска: стадия рТа, дифференцировка G1 или G2, единичная опухоль, безрецидивный период не менее 3 мес после трансуретральной резекции. В данной группе достаточно однократного введения химиопрепарата после ТУР.
• Группа промежуточного риска: pTG2, множественные опухоли рТ, с множественными рецидивами, pTG4, адъювантная ВПХТ показана всем больным.
• Группа высокого риска: pT,G3; рТг множественные опухоли; рТ1 при возникновении рецидива в течение 6 мес после операции; рТis, диффузный характер. Эти больные прогностически наиболее неблагоприятны. Однозначно требуется проведение адъювантной терапии. Более эффективна БЦЖ-терапия. В том случае, если принято решение о внутрипузырной химиотерапии, стоит выбирать более длительную схему лечения. Важно отметить, что при неэффективности органосохранного лечения данная категория больных является первым кандидатом для органоуносящей операции.
Европейское общество урологов провело метаанализ результатов лечения 2596 пациентов Тa-Т1 в крупных рандомизированных исследованиях. На основании этого была разработана шкала оценки риска развития прогрессии и рецидивиро-вания и более точная стратификация больных (табл. 3.5-3.7).
Таблица 3.5. Подсчет баллов риска прогрессирования и рецидивирования у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря
Таблица 3.6. Распределение больных по группам риска рецидива
Таблица 3.7. Распределение больных по группам риска прогрессии
Однократное непосредственное введение химиопрепаратов показано всем больным после трансуретральной резекции. На основании метаанализа 7 рандомизированных исследований отмечалось снижение частоты рецидивов на 12%. Однократное введение также показано у всех больных после ТУР-биопсии МП с подозрением на рак. При невозможности проведения ВПХТ непосредственно после трансуретральной резекции введение химиопрепара-та должно проводиться в течение первых 24 ч, в противном случае риск рецидива увеличивается вдвое. Существенных различий при использовании митомицина, эпирубицина и доксорубицина не получено.
В основном профилактическое влияние интравезикальной терапии реализуется непосредственно после ее проведения. Поэтому в случаях отсутствия развития рецидива более чем через 6 мес после вмешательства дальнейшее применение внутрипузырной терапии не показано.
К сожалению, в настоящее время применение ВПХТ только снижает частоту рецидивов, однако не отмечено влияния на прогрессию.
Продолжительность и интенсивность схем проведения схем внутрипузырной химиотерапии в настоящее время не определены вследствие противоречивости данных. Ниже будут приведены наиболее принятые в России схемы.
Общие принципы проведения внутрипузырной химиотерапии
Абсолютным противопоказанием является внутри- и экстраперитонеальная перфорация. Относительные противопоказания к проведению ВПХТ — выраженная макрогематурия, тяжелая дизурия.
Химиопрепарат разводится, как правило перед введением в мочевой пузырь, соответствующим растворителем. Катетеризируется МП с соблюдением правил асептики и антисептики тонким уретральным катетером или специальным катетером для внутрипузырной химиотерапии. Препарат вводится внутрипузырно, после чего уретральный катетер удаляется.
Пациенту рекомендуют не мочиться в течение необходимого для экспозиции времени, а также периодически изменять положение тела с целью равномерного воздействия химиопрепарата на все стенки мочевого пузыря. Для соблюдения необходимой концентрации непосредственно в МП больному рекомендуется ограничить потребление жидкости за несколько часов до процедуры.
При выработке тактики лечения у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря требуется точная оценка факторов риска для правильной стратификации больных по группам прогноза. Это позволит избежать наиболее частых клинических ошибок при ВПХТ: больным групп умеренного и высокого риска не проводится адъювантная терапия, проведение адъювантной химиотерапии целесообразно у больных с хорошим прогнозом. Важно соблюдать правильные дозу, концентрацию и время экспозиции препарата, а также количество введений препарата.
Схемы проведения внутрипузырной химиотерапии
В качестве внутрипузырно го химиопрепарата было предложено несколько десятков различных химических соединений. Широкое распространение получили порядка десяти химиотерапевтических препаратов. Ниже представлены самые распространенные.
Митомицин — противоопухолевый антибиотик. Принцип действия: при проникновении внутрь клетки проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента, за счет чего избирательно ингибирует синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). В высоких концентрациях вызывает супрессию клеточной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и синтез белка, в большей степени в фазе G1 и S. Разовая доза 40 мг. Препарат растворяется в 40 мл изотонического раствора натрия хлорида. Первая инсталляция — в день выполнения ТУР, далее 1 раз в неделю интравезикально 6-10 доз. Экспозиция — 1-2 ч. Частота рецидива после комбинированного лечения — 7-67% (табл. 3.8).
Таблица 3.8. Сравнение эффективности только трансуретральной резекции и трансуретральной резекции + митомицин С у больных поверхностным раком мочевого пузыря (результаты рандомизированных исследований)
Тиофосфамид — трифункциональное алкилирующее цисклоспецифическое соединение из группы этилениминов, нарушающее обмен нуклеиновых кислот, блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Вводится по 20-60 мг 1-2 раза в неделю инравезикально. Экспозиция — до 2 ч, курсовая доза — 200-220 мг. Частота рецидива (трансуретральная резекция + химиотерапия) составляет 39-58%. Недостатком является хорошая проницаемость через стенку МП, что вызывает системные побочные эффекты (лейко-, тромбоцитопении).
Доксорубицин — противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Механизм действия основан на образовании свободных радикалов при взаимодействии с ДНК, непосредственном воздействии на мембрану клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, ингибировании топоизомеразы II. Схема введения: 30-50 мг ежедневно № 10, либо 20-50 мг 2-3 раза в неделю. Частота рецидива — 25-56%.
Эпирубицин — также противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, за счет интеркаляции между основными нуклеотидными парами в ДНК, приводит к нарушению ДНК, РНК и белков. Схема введения: 30-80 мг ежедневно № 3, перерыв 4 дня, еще 3 инсталляции. Экспозиция — 1-2 ч. Частота рецидива после адъювантной химиотерапии составляет 25-56%.
Гемцитабин — антиметаболит группы аналогов пиримидина, циклоспецифичен к фазе SfGyS. Схема введения: 1000-3000 мг 1-2 раза в неделю. Экспозиция — 1-2 ч. Частота полного ответа — 22-56%.
Говорить о каком-либо препарате как о «золотом стандарте» пока не представляется возможным, так как не накоплен достаточный клинический материал, на основании которого можно сделать такой смелый вывод. Тем более что эффективность ВПХТ в целом оставляет желать лучшего.
Возможные пути развития внутрипузырной химиотерапии
Представленные ниже направления в настоящее время находятся на уровне клинических исследований.
Применение молекулярно-биологических маркеров. Успехи молекулярной медицины, по-видимому, позволяют более точно распределить больных по группам риска развития рецидива и прогнозировать чувствительность к тому или иному химиопрепарату.
ВПХТ + фотодинамическая терапия (ФДТ): целью данной комбинации является потенцирование эффектов обоих лечебных приемов за счет лучшего проникновения химиопрепарата в опухолевую ткань.
ВПХТ + ультразвуковая (УЗ) терапия: под воздействием ультразвука увеличивается проницаемость клеточной мембраны. Таким образом, увеличивается биодоступность препарата в стенку МП.
ВПХТ + гипертермическая терапия: раствор химиопрепарата, введенный внутрипузырно, подогревают с использованием специального оборудования. В результате увеличивается проникновение химиопрепарата в ткани, однако повышается токсичность.
Электрохимиотерапия: отдельные исследования показали большую эффективность по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапии и увеличение безрецидивной выживаемости.
Как было сказано ранее, внутрипузырная химиотерапия не влияет на прогрессирование опухоли. Возможно, многочисленные исследования по внутрипузырной иммунотерапии позволят ограничить распространение ВПХТ. По мере накопления клинического материала можно надеяться на выработку «золотого стандарта» внутрипузырной химиотерапии. Наверное, это станет возможным за счет выработки точных показаний по интенсивности и продолжительности химиотерапии, либо за счет разработки новых химиопрепаратов.
В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков
Опубликовал Константин Моканов