Желтуха как побочное действие

Впервые холестатическая лекарственная желтуха описана в 1940 г. Наngera, Gutman при лечении органическими соединениями мышьяка. В настоящее время, по данным Sherlock, известно около 200 лекарственных средств, вызывающих желтуху интрахолестатического типа.

По Haubrich, лекарства этой группы, называемые еще печеночными «аллергенами», вызывают поражения печени, отличающиеся следующими особенностями:

1. Они редко вызывают поражения клеток печени.

2. Ими нельзя воспроизвести у опытных животных поражений печени, подобных наблюдаемым у людей.

3. Частота и тяжесть поражений печени не зависят от дозы принимаемого лекарства.

4. Наблюдаемые поражения печени весьма разнообразны и напоминают аллергические реакции.

5. Промежуток времени от приема лекарства до возникновения поражения печени колеблется в очень широких границах.

Pirotte делит лекарственные желтухи с интрагепатальным холестазом на две группы:

 

а. Холестатический гепатит вследствие токсического поражения, например, при лечении анаболическими стероидами. Патогистологически обнаруживают внутри печеночный застой желчи без воспалительной инфильтрации.

б. Холестатический гепатит вследствие повышенной чувствительности к данному лекарственному средству, например, при применении хлорпромазина, карбутамида и пр. Патогистологически в перипортальных пространствах обнаруживают скопление воспалительных элементов и разрастание соединительной ткани.

Чистый лекарственный интрагепатальный холестаз встречается сравнительно редко: обычно обнаруживают и поражения печеночных клеток.

Лекарственная холестатическая желтуха чаще наступает на второй или третьей неделе от начала лечения, но может появиться уже при приеме первых доз вредящего лекарства, а также и спустя несколько дней или недель после прекращения лечения.

Клиническая картина при этой группе лекарственных поражений печени характеризуется желтухой, темной мочой, светлым калом, зудом, иногда тошнотой и рвотой, тупой болью в правом подреберье, слабым увеличением печени и, очень редко, увеличением селезенки. Иногда в начале заболевания наблюдается высокая температура, кореподобная сыпь или крапивница.

Из лабораторных анализов обнаруживают, что уровень билирубина несколько повышен за счет связанного билирубина. Особенно характерным является частое и значительное повышение концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке. При более продолжительном течении заболевания повышается содержание холестерина и остальных липидов в сыворотке, что может привести к ксантоматозу. У 50% больных наблюдается эозинофилия в периферической крови. Сывороточные трансаминазы часто в норме, но могут оказаться повышенными до 200-300 ЕД, а в отдельных случаях и до более высоких величин. Demenlenaere считает обязательным исследовать и наличие лактатдегидрогеназы в сыворотке. Флокуляционные пробы обычно в норме. Редко наступает картина полной закупорки общего желчного протока с отсутствием уробилиногена в моче. При неполной закупорке (наподобие экстрагепатальной механической желтухи) могут наблюдаться нарушения в факторах свертывания крови.

Большое значение для диагноза имеет лапароскопия. Лапароскопически печень характеризуется гладкой поверхностью, коричневато-зеленоватым цветом; желчный пузырь слабо наполнен или пуст. Прицельная пункционная биопсия печени, чтобы доказать отсутствие экстрагепатального холестаза, имеет большое значение для диагноза и дифференциального диагноза лекарственных желтух. Менее значительна роль в постановке диагноза слепой пункционной биопсии печени по Menghini но, по мнению некоторых авторов (мы придерживаемся противоположного мнения — и здесь возможен билиарный перитонит), ее можно использовать и в случаях экстрагепатального холестаза. Большое значение для диагноза имеет лапароскопическая холецистохолангиография, которая позволяет измерить давление в желчных путях и установить место закупорки.

 

Гистологически не всегда возможно отличить лекарственную желтуху от вирусного гепатита.

Для желтухи характерны центролобулярный холестаз, перипортальное воспаление и эозинофилия печени. Преобладание очаговых некрозов, не имеющих отношения к застою желчи, и обнаружение ацидофильных телец говорят в пользу вирусного гепатита.

По данным Popper, при электронно-микроскопическом исследовании обнаруживают сообщения между желчными каналами и пространствами Disse по причине нарушения мембран клеток печени и изменений микроворсинок.

Холестатическая лекарственная желтуха при благоприятном течении обычно заканчивается выздоровлением и нормализацией лабораторных проб в течение 2-3 недель. Однако наблюдаются и случаи затяжного течения — процесс длится месяцами, — когда отграничение от первичного билиарного цирроза довольно затруднительно. При затяжных случаях наблюдается желтуха с зудом, темной мочой, светлым калом, сильно повышенным уровнем фосфатазы и липидов, в особенности холестерина, в сыворотке; последний может достигнуть исключительно высокого уровня. Вследствие продолжительного холестаза возникает стеаторея, гиповитаминоз К и гипопротромбинемия. Несмотря на продолжительное течение и при этой форме возможно окончательное излечение с полным клиническим восстановлением и нормализацией биологических показателей. Лекарственный затяжной интрагепатальный холестаз может перейти и в первичный цирроз печени.

Лекарственный интрагепатальный холестаз следует в первую очередь дифференцировать от механической желтухи. При этом большое значение имеет анамнез. Если будет установлено, что у больного в прошлом были желчные кризы или доказанная желчнокаменная болезнь, то это направит мысль на холедохолитиаз. Если боль приблизительно на 48 часов предшествовала появлению желтухи, то следует думать о механической желтухе. Коликообразные боли после появления желтухи говорят против механической желтухи: одинаково возможны при этом положении эпидемический гепатит, холедохолитиаз, лекарственная желтуха и рак печени. Желтуха в сочетании со значительными повышениями температуры, ознобом и приступами боли характерна для желчнокаменной болезни. Перемежающаяся желтуха типичнее для холедохолитиаза, чем для эпидемического гепатита. «Голая желтуха» — только желтуха без иных симптомов — в 80% случаев обусловлена наличием карциномы (Hess). Обычно такого же происхождения очень резко выраженная желтуха (с количеством билирубина выше 20-30 мг%).

При лекарственных интрагепатальных холестазах зуд может предшествовать появлению желтухи (однако такая картина может наблюдаться и при закупорке внепеченочных желчных путей опухолью).

Если отсутствуют приступы боли, а имеются сведения о применении лекарств, то можно предположить наличие лекарственной желтухи (хотя и редко, при последней тоже наблюдаются боли в правом подреберье). Обнаружение увеличения желчного пузыря говорит против лекарственной желтухи. Для нее характерно слабое или умеренное увеличение печени; селезенка бывает увеличенной исключительно редко.

 

Появление в ходе лечения медикаментами кожных высыпаний, увеличения лимфатических узлов, артралгий, поражений почек и костного мозга при заболеваниях печени указывают на лекарственное поражение,

Эозинофилия в периферической крови — частое явление при лекарственных холестатических желтухах, печеночные функциональные тесты обычно отрицательны или слабо положительны, уровень щелочной фосфатазы и общего холестерина сильно повышен. При лекарственном холестазе отмечается слабое до умеренного повышение (не выше 200 ЕД) количества трансаминаз, которые являются важным лабораторным признакам для дифференцирования эпидемического гепатита от лекарственных желтух. Бромсульфофталеиновая проба является важным тестом для обнаружения токсического поражения печени лекарственной этиологии.

Дифференцирование лекарственных желтух от эпидемического гепатита с интрагепатальным холестазом имеет небольшое практическое значение, поскольку в обоих случаях не ставится на обсуждение необходимость оперативного лечения, а консервативная терапия одна и та же. Важно выяснить из анамнеза наличие контакта с больными эпидемическим гепатитом или возможности возникновения инокуляционного гепатита. При обнаружении повышения уровня альдолазы и сывороточных трансаминаз, в особенности в течение первых 8 дней, следует думать главным образом об эпидемическом гепатите.

Дифференциальный диагноз лекарственного интрагепатального холестаза следует ставить и в отношении рецидивирующего интрагепатального холестаза неизвестной этиологии, имеющего чаще всего семейный характер. Этот интрагепатальный холестаз не обладает типичной клинико-лабораторной характеристикой и о нем следует думать при исключении остальных причин интра- и экстрагепатального холестаза.

Лекарственные интрагепатальные желтухи следует отграничивать и от рецидивирующей интрагепатальной желтухи беременных. Наличие беременности и не обнаружение иных причин холестаза должны направить мысль на интрагепатальную желтуху беременных. Последняя наблюдается обычно в течение последних 4 месяцев беременности, чаще всего при второй и последующих беременностях, и у женщин с предшествовавшим hyperemesis gravidarum. Она протекает афебрильно, сопровождается зудом, слабым увеличением печени; билирубин между 3 и 6 мг; повышен уровень щелочной фосфатазы и понижен протромбина. Не наблюдается поражений плода. После родов желтуха исчезает.

Синдром Dubin — Johnson и синдром Rotor также могут протекать с картиной интрагепатального холестаза. На эти синдромы указывают отрицательная холецистография, нарушение бромсульфофталеиновой пробы (позднее повышение уровня бромсульфофталеина в крови вслед за его понижением на 25-й минуте после введения красителя) и, в отношении обнаружения синдрома Dubin — Jahnson, характерного, несодержащего железа пигмента (меланина или липофусцина) в клетках печени. Этот синдром встречается редко (0,3% всех желтух) и имеет семейный характер. Он протекает с умеренной гепатоспленомегалией, с повышенным уровнем прямого и непрямого билирубина в сыворотке крови. Наблюдаются наличие желчных пигментов в моче, нормальные флокуляционные пробы, повышенный уровень щелочной фосфатазы, нормальный — трансаминаз и сывороточного железа и увеличенное выделение копропорфиринов.

 

Первичный билиарный цирроз в начале сильно напоминает лекарственный интрагепатальный холестаз. По наблюдениям Schmidt и Kalk, интрагепатальный холестаз может быть обусловлен и приемом ряда лекарств (хлорпромазин, арсфенамин, неосальварсан и др.).

По Schmidt, соотношения между обусловленными применением лекарств желтухами и первичным билиарным циррозом остаются невыясненными по ряду причин.

1. Для лекарственных холестатических гепатозов характерно острое начало в отличие от первичного билиарного цирроза.

2. Лекарственные холестатические гепатозы редко имеют хроническое течение. Встречающиеся затяжные случаи почти никогда не приводят к перестройке печеночной структуры, как это наблюдается при первичном билиарном циррозе.

Хронически протекающие лекарственные интрагепатальные холестазы нельзя отличить от первичного билиарного цирроза и при помощи пункционной биопсии.

В начале чрезвычайно трудно отличить первичный билиарный цирроз от лекарственных холестатических желтух. При последних в первую очередь наблюдается центроацинозный холестаз; перипортально редко обнаруживаются плазмоциты, но часто эозинофильные лейкоциты.

У новорожденных дифференциальный диагноз следует проводить с семейной гипербилирубинемией Crigler — Najjar, — редким заболеванием, наступающим при рождении, протекающим с тяжелой желтухой и картиной ядерной желтухи с увеличением печени и селезенки с летальным исходом в течение первых недель жизни. Отличается гипербилирубинемией (увеличение количества свободного билирубина вследствие врожденного отсутствия глюкуронилтрансферазы), нормальными флокуляционными пробами и отсутствием гемолиза. Гистологическая картина характерна для интрагепатального холестаза.

Основное требование при лечении лекарственных поражений печени — это прекращение применения вредного лекарства и создание условий для скорейшего восстановления пораженного органа. Чем раньше прекращен прием лекарства, тем легче полученные поражения печени и тем быстрее наступить излечение.

Весьма важно уложить больного в постель еще до установления причины и степени поражения печени. Соблюдение строгого постельного режима абсолютно необходимое условие для уменьшения количества общего билирубина ниже 3 мг.

Лечение лекарственного поражения печени с преобладанием интрагепатального холестаза неспецифично. Существует спор о том, следует ли соблюдать постельный режим. Большинство авторов не назначает какой-либо определенной диеты. Составление диетического режима зависит скорее от аппетита больного. Рекомендуют высококалорийный режим, богатую витаминами, но не особенно богатую белками пищу.

Известно, что бедная белками пища способствует развитию поражений печени, но прав и Haubrich, говоря, что предохранительное действие диетического режима — это одно, а лечебное действие — другое.

Если больной не в состоянии принимать пищу, ему вводят глюкозу, электролиты и витамины группы В парентерально в зависимости от потребностей.

 

Мнения относительно эффективности лечения кортикостероидами противоречивы: одни авторы считают, что они неэффективны, а другие сообщают об удовлетворительных лечебных результатах; встречаются и сообщения об ухудшении состояния больных в результате лечения кортикостероидами. Большие дозы преднизона (150 мг в сутки в течение 5-6 дней) могут ослабить действие лекарства, оказавшего в прошлом вредное действие на больного. Однако этот благоприятный лечебный эффект наблюдается не у всех больных. В экспериментальных условиях кортикостероиды оказывают небольшое протективное действие при токсическом поражении печени. Следует предположить, что при лекарственных поражениях печени, сопровождаемых и явлениями аллергических реакций, кортикостероиды оказали бы благоприятное действие. По данным Hatibrich кортикостероиды оказались неэффективными в случаях интрагепатального холестаза и аллергических реакций. В легких и среднетяжелых случаях лекарственных поражений печени лечение кортикостероидами не обязательно.

Hollister считает желчегонные средства противопоказанными вследствие затрудненного оттока желчи. Дегидрохолат натрия также не применяется. Антигистаминные препараты оказались неэффективными.

Десенсибилизацию проводили с успехом при поражении печени противотуберкулезными средствами.

Можно попытаться применить активную спазмолитическую терапию эуфиллином (в вену, под кожу) и др., но обычно она не дает эффекта.

Оперативное лечение не показано. Применять симпатэктомию a. hepatica или вставление Т-образного дренажа в d. choledochus не рекомендуется, так как больные интрагепатальным холестазом трудно переносят хирургические вмешательства. При продолжительном лекарственном интрагепатальном холестазе серьезным лечебным вопросом является ликвидация зуда. В этих случаях удовлетворительные результаты отмечаются при применении нортендралона (нилевара). Действие метилтестостерона оказалось неодинаковым в различных случаях. С успехом применяют и лечение холестирамином и низорексом.

В случаях хронического холестаза часто отмечают нарушенное всасывание жирорастворимых витаминов и обеднение организма калием. В таких случаях необходимо соответствующее корригирующее лечение.