Адельфан и побочные действия

дельфан-Эзидрекс представляет собой комбинацию трех антигипертензивных компонентов, имеющих различные точки приложения своего действия и взаимно дополняющих антигипертензивные эффекты друг друга.

Резерпин вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических нервов и в ЦНС. Вследствие этого способность депонировать катехоламины нарушается на довольно продолжительный период времени. Истощение запасов катехоламинов приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное АД и ЧСС. Кроме того, резерпин вызывает седативный эффект. Резерпин истощает и запасы других нейромедиаторов, в т.ч. серотонина, допамина, нейропептидов и адреналина в центральных и периферических нейронах. Эти эффекты резерпина могут играть роль в реализации его фармакологических эффектов и антигипертензивного действия.

После приема резерпина внутрь его антигипертензивный эффект развивается медленно; максимум действия достигается только через 2-3 недели и поддерживается в течение длительного времени.

Дигидралазина сульфат — артериальный вазодилататор, снижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (преимущественно артериол) и уменьшает ОПСС. Механизм этого действия на клеточном уровне остается неясным. В большей степени сосудистое сопротивление снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени — в сосудах кожи и скелетных мышц. Если снижение АД не носит выраженного характера, кровоток в расширенном кровеносном русле в целом усиливается. Преимущественное расширение артериол, а не венул, уменьшает выраженность ортостатической гипотензии и способствует повышению сердечного выброса.

Расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в большей степени диастолического, чем систолического), сопровождается рефлекторным увеличением ЧСС, ударного объема и сердечного выброса. Рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса может быть нивелировано за счет комбинирования дигидралазина с резерпином, который подавляет симпатическую нервную систему.

Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик — действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na+Cl-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода.

У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного применения гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг. Увеличение экскреции с мочой натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение калийуреза зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приема препарата внутрь диуретический и натрийуретический эффекты начинаются через 1-2 ч, достигают максимума через 4-6 ч и продолжаются в течение 10-12 ч. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объема циркулирующей плазмы, сердечного выброса и системного АД. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счет уменьшения ОПСС. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объема плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Всасывание

Резерпин быстро всасывается после приема внутрь. Системная биодоступность составляет 50%.

Дигидралазин быстро всасывается после приема внутрь. В плазме крови дигидралазин находится преимущественно в форме неизмененного дигидралазина и гидразоновых веществ, образующихся в результате метаболизма основного вещества. Примерно 10% дигидралазина находится в плазме крови в форме гидралазина.

Гидрохлоротиазид после приема внутрь всасывается на 60-80%. Tmax в плазме крови — 1.5-3 ч. Изменения всасывания под влиянием приема пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приеме дигидралазина его фармакокинетика не изменяется.

Распределение

Относительный Vd резерпина составляет в среднем 9.1 л/кг (колебания от 6.4 до 11.8 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет более 96% (альбумины и липопротеины).

Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40-70%. Vd в конечной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Метаболизм

Резерпин метаболизируется в кишечнике и печени. Основными метаболитами являются метилрезерпат и триметоксибензойная кислота.

Дигидралазин метаболизируется в значительной степени путем окисления (с образованием гидразонов) и ацетилирования.

Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.

Выведение

Выведение резерпина и его метаболитов из плазмы крови происходит в две фазы: T1/2 в α-фазе составляет 4.5 ч; T1/2 в β-фазе — 271 ч. Среднее значение T1/2 неизмененного вещества составляет 33 ч. Общий клиренс резерпина составляет в среднем 245 мл/мин. В течение первых 96 ч после приема внутрь 8% дозы выводится почками, главным образом в виде метаболитов, и 62% — через кишечник, преимущественно в неизмененном виде.

T1/2 неизмененного дигидралазина составляет в среднем 4 ч. Общий клиренс составляет в среднем 1450 мл/мин. После приема внутрь около 46% принятой дозы выводятся в течение 24 ч, преимущественно в виде метаболитов, в основном через кишечник. Около 0.5% принятой дозы обнаруживается в моче в виде неизмененного вещества.

Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: T1/2 в α-фазе составляет 2 ч, T1/2 в β-фазе — около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых больных и больных с нарушением функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано со снижением функции почек. У больных циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается. У пожилых больных и больных с нарушением функции почек средние терапевтические дозы Адельфана-Эзидрекс могут быть ниже, чем у более молодых больных с нормальной функцией почек.

У больных с нарушениями функции почек и/или печени может наблюдаться кумуляция дигидралазина. У больных с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что однако компенсируется увеличением его выведения через кишечник. В этих случаях во избежание кумуляции резерпина в организме требуется коррекция разовой дозы Адельфана-Эзидрекс или увеличение интервалов между приемами, с учетом динамики АД и переносимости.

Повышенная чувствительность к резерпину и подобным веществам, к дигидралазину или к другим гидразинофталазинам, гидрохлортиазиду или к другим сульфонамидным производным, или к любому из вспомогательных веществ.

Депрессия (очевидная или в анамнезе), болезнь Паркинсона, эпилепсия, электросудорожная терапия.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, язвенный колит; феохромоцитома, сопутствующее или недавнее лечение ингибиторами МАО.

Системная красная волчанка (идиопатическая). Выраженная тахикардия и сердечная недостаточность на фоне высокого сердечного выброса (например, при тиреотоксикозе). Сердечная недостаточность вследствие механического препятствия (например, наличие аортального или митрального стеноза или констриктивного перикардита). Изолированная правожелудочковая недостаточность вследствие легочной гипертензии («легочное сердце»), расслаивающаяся аневризма аорты.

Анурия, артериальная гипертензия в период беременности.

Не проводилось исследований относительно изучения влияния Адельфана-Эзидрекс на репродуктивность у животных. Препарат противопоказан в период беременности. Резерпин, дигидралазин и гидрохлортиазид проникают через плаценту. Гидрохлортиазид накапливается в амниотической жидкости, где его концентрации достигают значений, которые в 19 раз превышают его концентрацию в плазме крови пупочной вены.

Резерпин, в случае его назначения перед родами, может вызвать у новорожденного выраженную сонливость, отечность слизистой оболочки носа и анорексию. Внутриматочное воздействие тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлортиазида, приводило к возникновению у плода и новорожденного тромбоцитопении. Поскольку тиазидные диуретики не предотвращают возникновения и никак не влияют на выраженность проявлений токсикоза беременных (отеки, протеинурия, артериальная гипертония), их не следует назначать по этим показаниям.

Резерпин, дигидралазин и гидрохлортиазид проникают в грудное молоко. У новорожденного резерпин может вызвать описанные выше реакции. Гидрохлортиазид может угнетать лактацию.

Применять Адельфан-Эзидрекс в период кормления грудью не рекомендуется.

При отравлении, связанном с передозировкой Адельфана- Эзидрекс возможны такие симптомы: головная боль, головокружение, сонливость, экстрапирамидные расстройства, судороги, парестезии, тошнота, рвота, диарея. Сообщалось также о возникновении тахикардии, артериальной гипотензии, коллапса; иногда — об ишемии миокарда с такими проявлениями, как стенокардия и аритмии. Могут возникнуть угнетение дыхания, нарушение водно-электролитного баланса, мышечная слабость, судороги мышц (особенно икроножных), олигурия и гипотермия.

Гипотензивный эффект Адельфана- Эзидрекс усиливается при одновременном приеме других антигипертензивных препаратов: гуанетидина, альфа-метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилататоров, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АПФ. Возможен также ряд взаимодействий, связанных с отдельными компонентами препарата.

Резерпин. Необходимо отменить ингибиторы МАО по меньшей мере за 14 дней до начала терапии резерпином. Если планируется назначить ингибиторы МАО пациенту, который получает резерпин, аналогичным образом должно пройти не менее 14 дней после отмены резерпина. В ином случае возможно развитие тяжелых проявлений взаимодействия резерпина и ингибиторов МАО, таких как гиперактивность и гипертонический криз.

Резерпин усиливает угнетающее влияние на ЦНС этанола, средств для наркоза, некоторых антигистаминных препаратов, барбитуратов и трициклических антидепрессантов. Резерпин ослабляет действие леводопы. Одновременное применение резерпина и трициклических антидепрессантов может ослаблять гипотензивное действие резерпина.

Резерпин необходимо отменить за несколько дней до проведения плановой операции во избежание чрезмерного снижения артериального давления во время наркоза. Назначение резерпина в сочетании с антиаритмическими препаратами или препаратами наперстянки может привести к возникновению синусовой брадикардии.

Резерпин может усиливать эффекты адреналина или других симпатомиметических веществ (следует соблюдать осторожность при одновременном применении с противокашлевыми средствами, каплями в нос, глазными каплями).

Применение резерпина влияет на результаты определения в моче 17-кетостероидов и 17- гидроксикортикостероидов колориметрическим методом, приводя к занижению этих результатов.

Резерпин может изменить концентрации субстратов р-гликопротеина в сыворотке крови, таких как колхицин, дабигатран, этексилат, ривароксабан, силодозин, топотекан. Необходимо избегать совместного применения препарата Адельфан-Эзидрекс с субстратами р- гликопротеина.

Совместное применение препарата Адельфан-Эзидрекс с препаратом Иобенгуан сульфат I 131 инъекции может привести к ложноотрицательным результатам испытаний.

Дигидралазин. Одновременное применение трициклических антидепрессантов, нейролептических средств, а также этанолсодержащих препаратов может усиливать гипотензивное действие дигидралазина. Назначение дигидралазина незадолго до или сразу после назначения диазоксида может вызвать выраженное снижение артериального давления. Необходимо придерживаться особой осторожности при назначении ингибиторов МАО пациентам, которые получают дигидралазин.

Гидрохлортиазид. При одновременном применении гидрохлортиазида и препаратов лития возможно повышение концентрации лития в крови, поэтому в этом случае необходим систематический контроль уровня лития в крови. В случаях, когда препараты лития вызывают полиурию, гидрохлортиазид может вызвать парадоксальный антидиуретиеский эффект.

Гидрохлортиазид может усиливать эффекты недеполяризирующих миорелаксантов.

Гипокалиемический эффект диуретиков может быть усилен при совместном применении с кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G, производными салициловой кислоты или антиаритмическими средствами

Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений сердечного ритма у больных, получающих сердечные гликозиды.

При применении гидрохлортиазида больным с сахарным диабетом может понадобится коррекция доз инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов.

Одновременное назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (например, производное салициловой кислоты, индометацина) может ослаблять диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты гидрохлортиазида. Есть отдельные сообщения об ухудшении функции почек у предрасположенных к этому больных.

Всасывание гидрохлортиазида нарушается в присутствии анионообменных смол. Всасывание гидрохлортиазида из желудочно-кишечного тракта при одновременном назначении разовых доз холестирамина и холестипола уменьшается на 85 % и 43 % соответственно вследствие связывания с этими соединениями.

Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлортиазида, может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности на аллопуринол, увеличивать риск побочного действия амантадина, усиливать гипергликемический эффект диазоксида, снижать почечную экскрецию цитотоксических средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивное действие. Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлортиазида, что связано со снижением двигательной активности ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Одновременный прием гидрохлортиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к повышению уровня кальция в крови.

Одновременный прием циклоспорина может увеличивать риск гиперурикемии и подагры. Имеются сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном приеме гидрохлортиазида и препаратов метилдопы.

Гипонатриемический эффект диуретиков может быть усилен при совместном применении с некоторыми лекарственными средствами, такими как антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства, противоэпилептические средства, карбамазепин и т.д. Рекомендуется соблюдать осторожность при долгосрочном применении этих лекарственных средств. Пациентов необходимо предупреждать о возможности развития гипонатриемической реакции и рекомендовать осуществление соответствующего мониторинга.

Совместное применение тиазидных диуретиков с алкоголем, барбитуратами или наркотическими средствами может потенцировать ортостатическую гипотензию. Гидрохлоротиазид может снизить ответ на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническая значимость такого эффекта является сомнительной и не достаточной, чтобы препятствовать их совместному применению.