Алкилирующие лс механизм действия основные побочные эффекты

Описание

Одними из первых в качестве противоопухолевых средств стали применять производные бис-(бета-хлорэтил)амина.

Поводом к использованию этих соединений послужили данные, полученные в 40-х годах XX в. во время второй мировой войны, когда подробно изучалось влияние на организм боевых отравляющих веществ: иприта (или бис-бета-хлорэтилсульфида) и азотистого иприта (или трихлорэтиламина). Уже ранее, в 1919 г., установили, что азотистый иприт вызывает выраженную лейкопению и аплазию костного мозга. Дальнейшие исследования показали, что азотистый иприт оказывает специфическое цитотоксическое влияние на лимфоидные ткани и обладает противоопухолевой активностью при лимфосаркоме у мышей. Клинические испытания трихлорэтиламина были начаты в 1942 г., что явилось началом эры современной химиотерапии опухолей.

В настоящее время в медицинской практике используются менее токсичные производные бис-(бета-хлорэтил)амина (сарколизин, хлорамбуцил, циклофосфамид, эмбихин и др.). Вслед за бис-(бета-хлорэтил)аминами были получены цитостатические алкилирующие соединения других химических групп: этиленимины и этилендиамины (тиофосфамид), алкилированные сульфонаты, производные метансульфоновой кислоты (бусульфан), триазены, препараты платины, нитрозомочевины (ломустин, кармустин, фотемустин, нитрозометилмочевина) и др.

В основе механизма действия алкилирующих веществ лежит образование в нейтральных или щелочных растворах высокореактивных четвертичных аммониевых (или им подобных) катионов, образующих ковалентные связи с нуклеофильными соединениями, в т.ч. с такими биологически важными группами, как фосфатные, аминные, сульфгидрильные, имидазольные и др. Цитотоксическое действие алкилирующих соединений обусловлено, в первую очередь, алкилированием структурных элементов ДНК (пуринов, пиримидинов) и РНК (в меньшей степени), в результате чего нарушается стабильность, вязкость, целостность нитей ДНК и РНК, жизнедеятельность клеток, блокируется участие различных групп в метаболических реакциях, нарушается митотическое деление и репликация клеток. Клетки при воздействии алкилирующих соединений останавливаются в G1 фазе и не входят в S-фазу. Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани.

Большая часть хлорэтиламинов применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). Одним из первых препаратов данной группы, синтезированных на заре химиотерапии, является сарколизин, который активно использовался в 60-х годах прошлого века при метастатической семиноме, саркоме Юинга, миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах. В настоящее время из группы хлорэтиламинов наиболее широко применяются циклофосфамид и ифосфамид. Эти лекарственные средства нашли свое место при ряде солидных новообразований — раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе.

Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф, Имифос и др.) по механизму действия близки к производным бис-(бета-хлорэтил)амина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Область применения этих лекарственных средств в связи с появлением новых противоопухолевых препаратов несколько сократилась. Уже вышли из клинической практики отдельные препараты этой группы — тиодипин и дийодбензотэф. В настоящее время из производных этиленимина в основном используется тиотепа (рак яичников, молочной железы, опухолевые серозиты).

Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток.

Производные платины не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют в фазе G0, на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК.

Появление платиновых производных в конце 70-х годов прошлого века значительно изменило представление о возможностях химиотерапии злокачественных новообразований.

Лекарственные средства из группы производных нитрозомочевины также обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки. Отличительной особенностью препаратов данной группы является их способность проходить через ГЭБ и отсутствие перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга.

Производные метансульфоновой кислоты (бусульфан и др.), применяемые при обострениях хронического миелолейкоза, подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимина, способного прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на клеточные структуры. Действуют в первой половине фазы G1, в начале и в конце S и G2 фаз, синхронизируя фазы клеточного цикла раковых клеток. Высокореактивные группы бусульфана образуют с нуклеофильными центрами ДНК и РНК прочные ковалентные связи. При этом сшиваются витки и спирали ДНК, утрачивается возможность ее репликации, происходят разрывы цепей, наступают митотические блоки, учащаются мутации.

Наряду со специфическим тормозящим влиянием на опухоли, алкилирующие соединения, как и другие противоопухолевые средства, действуют на другие ткани и системы организма, что обусловливает их побочные эффекты. Одним из основных побочных эффектов является угнетающее влияние на кроветворение в результате взаимодействия с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей. Возникает лейкопения, тромбоцитопения, анемия, что требует специального внимания и точного регулирования доз и режима применения препаратов. С целью повышения эффективности и переносимости противоопухолевых препаратов используют дополнительные лекарственные средства. Так для стимуляции кроветворения применяют цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. Необходимо учитывать, что угнетение гемопоэза усиливается при комбинированных схемах лечения — сочетании нескольких противоопухолевых препаратов, лучевой терапии и др.

При применении хлорэтиламинов, платиновых производных часто наблюдается тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея. Для купирования данных эффектов используют антагонисты серотониновых 5-HT3рецепторов и блокаторы дофаминовых D2рецепторов. При попадании на кожу и слизистые оболочки возможно раздражающее действие и развитие абсцессов, при введении растворов под кожу возможна некротизация тканей.

Одной из характерных особенностей противоопухолевых препаратов является их иммунодепрессивное действие, которое может ослабить защитные силы организма и облегчить развитие инфекционных осложнений. Для предупреждения возможных инфекций, обусловленных подавлением иммунитета, возможно использование антибиотиков.

Следует отметить, что применение алкилирующих соединений, как и других противоопухолевых препаратов, осуществляется только по назначению врача-онколога и в специализированном лечебном учреждении. В зависимости от особенностей заболевания, его течения, эффективности и переносимости применяемых противоопухолевых препаратов могут меняться схема их применения, дозы, сочетание с другими препаратами.

Препараты

Препаратов —
1949; Торговых названий —
106; Действующих веществ —
23

Источник

Механизм действия алкилирующих препаратов

Механизм действия алкилирующих препаратов основан на их способности присоединять алкильную группу к ДНК раковой клетки. При этом структура ДНК нарушается и злокачественная клетка теряет способность к митозу, то есть, она не может делиться. Это запускает в патологически изменённой клетке механизм апоптоза.

Апоптоз представляет собой процесс программируемой гибели клетки, в результате которого последняя распадается на отдельные апоптотические тельца. Фрагменты клетки, которая погибла, фагоцитируются соседними клетками или же макрофагами, пропуская фазу воспаления.

Злокачественные клетки обладают большей скоростью деления, чем нормальные неповреждённые клетки. Они становятся более чувствительными к разного рода повреждениям ДНК. Ввиду этого алкилирующие антинеопластические агенты можно успешно использовать для лечения многих видов злокачественных опухолей.

Алкилирующие препараты и их токсическое воздействие

Алкилирующие препараты воздействуют токсически и на здоровые клетки. Особой чувствительностью к повреждающему воздействию алкилирующих агентов обладают лабильные клетки тканей, которые и в норме обладают высокой скоростью митоза. К ним относят клетки костного мозга, а также иммунокомпетентных тканей, слизистой пищеварительного тракта, мочевыводящих и дыхательных путей, кожи и её придатков клетки железистой ткани гонад.

Таким образом, при применении алкилирующих препаратов в терапевтических дозах возможны множественные побочные эффекты. Это и облысение, и изменение клеточного состава периферической крови вследствие угнетения кроветворения в костном мозге, и разнообразные повреждения кожи. Применение алкилирующих препаратов в ряде случаев осложняется мукозитом слизистых оболочек (стоматитом, глосситом, хейлитом, эзофагитом, гастритом, дуоденитом, колитом, проктитом, циститом и уретритом).

Токсическое воздействие алкилирующих препаратов на семенники может вызвать снижение фертильности. Токсический гепатит также является осложнением токсического воздействия этой группы цитостатиков. К сожалению, большинство алкилирующих агентов обладают мутагенным и тератогенным действием. При необходимости их применения беременным женщинам вопрос прерывания беременности решается индивидуально.

Для усиления противоопухолевой активности алкилирующих препаратов используют лечебную гипертермию. При повышенной температуре все химические процессы протекают с большей скоростью, в том числе и такие реакции, как алкилирование ДНК. Алкилирующие средства иногда применяют в сочетании с ионизирующим облучением, которое проводится одновременно с терапией цитостатиками. Ионизирующая радиация вызывает массивное образование в раковых клетках свободных радикалов, что приводит не только к повреждению ДНК, но и повышает вероятность процессов алкилирования ДНК препаратом группы алкилирующих цитостатиков, который вводится одновременно с лучевой терапией.

Для предупреждения побочных эффектов алкилирующих препаратов при необходимости корригируют их дозы. Назначение симптоматической терапии позволяет уменьшить нежелательное воздействие этих лекарственных средств.

Алкилирующие препараты, применяемые в химиотерапии злокачественных новообразований

Для лечения пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями, первыми стали применять препараты производные бис — (бета-хлорэтил) амина. К использованию их в качестве цитостатиков учёных подтолкнули полученные в сороковых годах двадцатого столетия данные о влиянии на организм человека боевых отравляющих веществ. Это был, иприт, или бис-бета-хлорэтилсульфид, а также азотистый иприт (или трихлорэтиламин). До этого времени было известно, что в результате воздействия азотистого иприта развивается выраженная лейкопения и аплазия костного мозга.

В результате дальнейших исследований на мышах было установлено, что азотистый иприт может оказывать специфическое цитотоксическое воздействие на лимфоидные ткани, а также обладает противоопухолевой активностью при раке лимфатической ткани (лимфосаркоме). Началом эры химиотерапии злокачественных опухолей стали клинические испытания трихлорэтиламина, которые были начаты в 1942 году.

В настоящее время получены и используются в медицинской практике менее токсичные производные бис-(бета-хлорэтил)амина (циклофосфамид, сарколизин, эмбихин, хлорамбуцил и другие). Позднее были получены цитостатические алкилирующие средства других химических групп, такие как этиленимины, этилендиамины (тиофосфамид), производные метансульфоновой кислоты (бусульфан), триазены, алкилированные сульфонаты, препараты платины и производные нитрозомочевины (ломустин, фотемустин, кармустин, нитрозометилмочевина) и прочие.

Действие алкилирующих веществ основано на образовании в нейтральных или щелочных растворах четвертичных аммониевых катионов, которые образуют ковалентные связи с нуклеофильными соединениями. Цитотоксическая активность алкилирующих соединений обусловлена, в первую очередь, способностью алкилировать структурные элементы ДНК (пурины, пиримидины) и в меньшей степени РНК. При этом нарушается устойчивость, вязкость и целостность нитей как ДНК, так и РНК, ухудшается жизнедеятельность клеток, происходит блокировка участия различных активных групп в реакциях метаболизма.

Также происходит нарушение митотического деления и репликации клеток. При воздействии алкилирующих соединений клетки останавливаются в G1 фазе митоза и не входят в его S-фазу. Особо высокой чувствительностью к этим соединениям обладают ядра клеток гиперплазированных тканей, а также лимфоидной ткани.

Показания к применению алкилирующих препаратов

Хлоэтиламины применяются при гемобластозах (лимфогранулематозе, лимфосаркоме и ретикулосаркоме, хронической лейкемии). Одним из первых химических препаратов данной группы, который использовали в клинической практике, является сарколизин. Его применяли в шестидесятых годах прошлого столетия для лечения таких заболеваний, как метастатическая семинома, саркома Юинга, миеломная болезнь, лимфосаркома и ретикулосаркомы.

В настоящее время из этой группы цитостатических препаратов наиболее широкое применение имеют циклофосфамид и фосфамид. Эти фармацевтические средства назначают в схемах химиотерапии солидных новообразований (рака яичника, молочной железы, саркомы мягких тканей, мелкоклеточного рака лёгких). Циклофосфамид также используют при гемобластозах (множественной миеломе и остром лимфоидном лейкозе).

К препаратам производным бис — (бета-хлорэтил)амина близки по механизму действия этиленимины (дипин, тиотепа, бензотэф, имифос). Они останавливают митотическое деление опухолевых клеток, образуя при этом поперечные связи между параллельными цепями молекулы ДНК. Это препятствует её репликации. В настоящее время из средств этой группы в основном используют только тиотеп. Он показан при наличии рака молочной железы и яичников, а также опухолевых серозитов.

Производные платины (цисплатин, карбоплатин) способны бифункционально алкилировать нити ДНК. Это способствует подавлению на протяжении продолжительного времени биосинтеза нуклеиновых кислот и неминучей гибели клеток. Эти соединения не обладают специфичностью в отношении фаз клеточного цикла. Они работают только в фазе G0. На первом этапе происходит торможение синтеза ДНК, РНК и белков, а на втором же этапе образуются продукты метаболизма, которые подавляют синтез ДНК.

Широким спектром цитотоксической активности обладают лекарственные средства группы производных нитрозомочевины. Их противоопухолевый эффект обусловлен способностью переносить алкильные группы на нуклеофильные центры ДНК, РНК, а также белков. Они также алкилируют их молекулы, что приводит к гибели раковой клетки. Производные нитрозомочевины способны проникать проходить через гематоэнцефалический барьер. У них отсутствует перекрестная резистентность с производными этилениминов и хлорэтиламинов. Эти алкилирующие препараты показаны при первичных опухолях головного и спинного мозга и метастазах в мозг рака иной локализации.

При обострениях такого заболевания, как хронический миелолейкоз, показаны производные метансульфоновой кислоты. Они подвержены процессам внутримолекулярной циклизации, которая происходит с образованием иона этиленимина. Последний обладает способностью прямо или посредственно, через образование карбокатиона, переносить на клеточные структуры алкильную группу. Эти химиотерапевтические средства действуют в первой половине фазы деления G1, а также в начале и в конце S и G2 фаз.

Они синхронизируют фазы клеточного цикла злокачественных клеток. Группы бусульфана обладают высокой реактивностью и образуют прочные ковалентные связи с нуклеофильными центрами ДНК и РНК. Витки и спирали ДНК при этом сшиваются. Теряется возможность её репликации, разрываются цепи, наступает блок митотических процессов, учащаются мутации.

Алкилирующие препараты назначает врач-онколог. Их принимают под наблюдением специалиста. Побочные эффекты устраняют, меняя дозировки или применяя симптоматическое лечение.

Ð§Ð¸ÑÐ°ÐµÑÐµ ÑÐ°ÐºÐ¶Ðµ

31 Ð¼Ð°Ñ 2016, 17:10
ÐÐ¸Ð¾ÑÐ°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð°
ÐÐ¸Ð¾ÑÐ°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð° â Ð·Ð»Ð¾ÐºÐ°ÑÐµÑÑÐ²ÐµÐ½Ð½Ð¾Ðµ Ð½Ð¾Ð²Ð¾Ð¾Ð±ÑÐ°Ð·Ð¾Ð²Ð°Ð½Ð¸Ðµ, ÑÐ°Ð·Ð²Ð¸Ð²Ð°ÑÑÐµÐµÑÑ Ð¸Ð· ÐºÐ»ÐµÑÐ¾Ðº Ð¼ÑÑÐµÑÐ½Ð¾Ð¹ ÑÐºÐ°Ð½Ð¸. ÐÐ¿ÑÑÐ¾Ð»Ñ Ð¼Ð¾Ð¶ÐµÑ ÑÐ°Ð·Ð²Ð¸Ð²Ð°ÑÑÑÑ ÐºÐ°Ðº Ð¸Ð· Ð³Ð»Ð°Ð´ÐºÐ¾Ð¹,…
26 ÑÐµÐ²ÑÐ°Ð»Ñ 2016, 17:34
Ð¡Ð°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð° Ð¼Ð°ÑÐºÐ¸
Ð¡Ð°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð° Ð¼Ð°ÑÐºÐ¸ Ð¾ÑÐ½Ð¾ÑÐ¸ÑÑÑ Ðº ÑÐ°Ðº Ð½Ð°Ð·ÑÐ²Ð°ÐµÐ¼ÑÐ¼ Â«Ð½ÐµÐ¼ÑÐ¼Â» Ð¾Ð¿ÑÑÐ¾Ð»ÑÐ¼, Ð´Ð»Ð¸ÑÐµÐ»ÑÐ½Ð¾Ðµ Ð²ÑÐµÐ¼Ñ Ð½Ð¸ÐºÐ°Ðº ÑÐµÐ±Ñ Ð½Ðµ Ð¿ÑÐ¾ÑÐ²Ð»ÑÑÑÐ¸Ð¼. ÐÑÐ¾…
26 ÑÐµÐ²ÑÐ°Ð»Ñ 2016, 17:30
Ð¡Ð°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð° ÐºÐ¾ÑÑÐ¸
ÐÐ´Ð½Ð¸Ð¼ Ð¸Ð· Ð²Ð¸Ð´Ð¾Ð² Ð·Ð»Ð¾ÐºÐ°ÑÐµÑÑÐ²ÐµÐ½Ð½ÑÑ Ð½Ð¾Ð²Ð¾Ð¾Ð±ÑÐ°Ð·Ð¾Ð²Ð°Ð½Ð¸Ð¹, Ð¿Ð¾ÑÐ°Ð¶Ð°ÑÑÐ¸Ñ ÐºÐ¾ÑÑÐ¸ ÑÐºÐµÐ»ÐµÑÐ°, ÑÐ²Ð»ÑÐµÑÑÑ ÑÐ°ÑÐºÐ¾Ð¼Ð°. ÐÑÐ¾ Ð·Ð°Ð±Ð¾Ð»ÐµÐ²Ð°Ð½Ð¸Ðµ ÑÐ°ÑÐ°ÐºÑÐµÑÐ¸Ð·ÑÐµÑÑÑ Ð±ÑÑÑÑÑÐ¼ ÑÐµÑÐµÐ½Ð¸ÐµÐ¼…

Источник

L01AАлкилирующие препараты

Алкилирующие лекарственные средства – соединения различных химических групп (хлорэтиламины, этиленимины, триазины, алкилсульфокислоты, нитрозоалкилмочевины, комплексные соединения платины), обладающих противоопухолевым действием.

Противоопухолевый эффект алкилирующих препаратов обусловлен взаимодействием алкилирующих групп с азотистыми основаниями ДНК (чаще всего с молекулой гуанина в положениях N7 и О6), в результате чего происходит изменение их структуры с последующей модификацией ДНК. Специфические ферменты (эндонуклеазы) «вырезают» алкилированный (дефектный) фрагмент с образованием разрыва ДНК. В результате действия алкилирующих агентов могут возникать и другие повреждения ДНК, так называемые сшивки – дополнительные связи между основаниями в одной нити ДНК (внутрицепочечные сшивки) или между двумя нитями спирали ДНК (межцепочечные сшивки), что препятствует их разделению в процессе репликации. Количество сшивок зависит от способности клетки отрывать алкильную группу от гуанина с образованием сшивки. Данный процесс происходит при помощи специфического фермента алкилтрансферазы, в результате чего алкильная группа переносится с ДНК на остаток цистеина в молекуле фермента с последующей инактивацией. Существует обратная корреляция между активностью алкилтрансферазы и цитотоксичностью алкилирующих агентов: чем выше активность фермента, тем меньше цитотоксичность. Ингибирование активности алкилтрансферазы – одно из направлений повышения противоопухолевой эффективности алкилирующих препаратов, а определение активности фермента – маркер резистентности к ним.

Существует другой механизм репарации повреждений, вызываемых алкилированием оснований в молекуле ДНК – эксцизионный механизм. Специфические ферменты алкилгликозилазы способны разрывать гликозидную связь между атомами азота алкилированного основания и атомами углерода дезоксирибозы. В результате образуются участки ДНК, лишенные оснований и распознаваемые ферментом эндонуклеазой, которая удаляет эти участки вместе с прилегающими к ним несколькими нуклеотидами. Образовавшиеся разрывы нити ДНК заполняются с помощью ДНК-полимеразы, вследствие чего происходит репарация поврежденных участков.

Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию подразделяются на:

Хлорэтиламины (эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин);
Этиленимины (тиофосфамид);
Производное метанеульфоновой кислоты (миелосан);
Производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин);
Триазины и метилгидразины (дакарбазин, прокарбазин, темозоламид);
Соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин).

Хлорэтиламины применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). Среди них наиболее широко используют циклофосфамид и ифосфамид — при раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе. Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф и др.) по механизму действия близки к производным бисамина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Производные платины не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют в фазе G0, на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК. Лекарственные средства из группы производных нитрозомочевины также обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки.

Отличительной особенностью препаратов данной группы является их способность проходить через гематоэнцефалический барьер и отсутствие перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга. Производные метансульфоновой кислоты (бусульфан и др.), применяемые при обострениях хронического миелолейкоза, подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимина, способного прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на клеточные структуры. Действуют в первой половине фазы G1, в начале и в конце S и G2 фаз, синхронизируя фазы клеточного цикла раковых клеток. Высокореактивные группы бусульфана образуют с нуклеофильными центрами ДНК и РНК прочные ковалентные связи. При этом сшиваются витки и спирали ДНК, утрачивается возможность ее репликации, происходят разрывы цепей, наступают митотические блоки, учащаются мутации.

Этиленимины применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы), гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз). Вводят их парентерально — внутривенно, внутримышечно. Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичные показания имеет миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану. Производные нитрозомочевины кармустин и ломустин эффективны при опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах, фотемустин (мюстофоран) – при лечении злокачественной меланомы. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов. Цитотоксические средства из группы триазенов и гидразинов – дакарбазин, прокарбазин (натулан) и др. обладают наибольшей эффективностью в лечении меланомы.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-конфигурации. Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками. Применяют в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке легких, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лимфомах. Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции. К этой группе относятся также менее токсичные карбоплатин и ряд других препаратов платины, в том числе оксалиплатин, используемый в комбинированной терапии колоректального рака.

Применение алкилирующих препаратов способно вызывать угнетение кроветворения. Развиваются лейкопения, тромбоцитопения, анемия. В зависимости от степени их выраженности дозу препаратов следует уменьшать или прекращать введение. Для стимуляции кроветворения применяют цитокины – гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. При применении хлорэтиламинов и производных платины часто наблюдается тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея. Для купирования этих эффектов используют антагонисты серотониновых 5-HT3-рецепторов и блокаторы дофаминовых D2-рецепторов. Для профилактики развития возможных инфекций, индуцированных подавлением иммунитета, возможно использование антибиотиков.

Ограничениями к применению препаратов являются:

Острые инфекционно-воспалительные заболевания;
Детский и пожилой возраст;
Метастазы в костный мозг;

Противопоказания

гиперчувствительность к препарату;
угнетение костномозгового кроветворения;
тяжелые нарушения функций печени;
беременность и лактация (эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное действие). Возможно применение ифосфамида по жизненным показаниям в II-III триместре беременности;
сердечно-сосудистая недостаточность.

Кроме того, ограничено использование:

Алтретамина, бусульфана – в детском возрасте
Оксалиплатина – при наличии сенсорной и моторной полинейропатия до начала лечения (обладает нейротоксическим действием).
Прокарбазина – при феохромоцитоме (обладает симпатомиметическим эффектом).
Хлорамбуцила — при эпилепсии (понижает порог судорожной готовности).

У пациентов, которые имеют:

Эпилептические, судорожные расстройства — с осторожностью применяют прокарбазин, бусульфан, хлорамбуцил под прикрытием антиконвульсантов.
Для профилактики геморрагического цисцита, микро- и макрогематурии сочетают с местной — ифосфамидом, циклофосфамидом. В случае появления клинической симптоматики следует прекратить курс лечения до нормализации состояния.
Нарушение слуха, полинейропатии — с осторожностью применяют комплексные соединения платины. Следует регулярно проводить неврологическое обследование и при появлении необратимых клинических симптомов прекратить лечение данными ЛС.
Сарколизин — если после приема 0,1-0,15 г эффект лечения отсутствует, дальнейшее применение данного ЛС нецелесообразно.
Препараты группы нитрозомочевины следует с осторожностью назначать при дыхательной недостаточности, а также не ранее 3 нед после последнего введения дакарбазина (вследствие риска развития респираторного дистресс-синдрома). Учитывая кумулятивную гематотоксичность, курсы лечения ЛС данной группы рекомендуют проводить каждые 6 нед.
При лечении эфирами дисульфоновых кислот возможно развитие бронхолегочной дисплазии с пневмосклерозом в течение 8-10 лет после начала лечения, а также стойкой лейкопении с периодом восстановления 12-20 нед.

Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию подразделяются на:

Хлорэтиламины (эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин);
Этиленимины (тиофосфамид);
Производное метанеульфоновой кислоты (миелосан);
Производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин);
Триазины и метилгидразины (дакарбазин, прокарбазин, темозоламид);
Соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин).

Источник