Антибиотики группы тетрациклина противопоказания
Тетрациклины являются одним из ранних классов АМП, первые тетрациклины были получены в конце 40-х годов. В настоящее время в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными НР, которые свойственны этим препаратам, их применение ограничено. Наибольшее клиническое значение тетрациклины (природный тетрациклин и полусинтетический доксициклин) сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, некоторых зоонозах, тяжелой угревой сыпи.
Механизм действия
Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, который связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке.
Спектр активности
Тетрациклины считаются АМП с широким спектром антимикробной активности, однако в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность.
Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен пневмококк (за исключением АРП). В то же время устойчивы более 50% штаммов S.pyogenes, более 70% нозокомиальных штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков. Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки и M.catarrhalis, а многие гонококки резистентны.
Тетрациклины действуют на некоторые грамположительные и грамотрицательные палочки — листерии, H.influenzae, H.ducreyi, иерсинии, кампилобактеры (включая H.pylori), бруцеллы, бартонеллы, вибрионы (включая холерный), возбудителей паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии. Большинство штаммов кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера устойчивы.
Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов, некоторых простейших.
Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии (кроме C.difficile), фузобактерии, P.acnes. Большинство штаммов бактероидов устойчивы.
Фармакокинетика
При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетрациклин. Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина — в 2 раза уменьшается под влиянием пищи. Максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови создаются через 1-3 ч после приема внутрь. При в/в введении быстро достигаются значительно более высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь.
Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Концентрации в СМЖ составляют 10-25% уровня в сыворотке крови, концентрации в желчи в 5-20 раз выше, чем в крови. Тетрациклины обладают высокой способностью проходить через плаценту и проникать в грудное молоко.
Экскреция гидрофильного тетрациклина осуществляется преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности его выведение значительно нарушается. Более липофильный доксициклин выводится не только почками, но и ЖКТ, причем у пациентов с нарушением функции почек этот путь является основным. Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином. При гемодиализе тетрациклин удаляется медленно, а доксициклин не удаляется вообще.
Нежелательные реакции
ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
ЦНС: головокружение, неустойчивость; повышение внутричерепного давления при длительном приеме (синдром псевдоопухоли мозга).
Печень: гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени. Факторы риска: исходные нарушения функции печени, беременность, быстрое в/в введение, почечная недостаточность.
Кости: нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей).
Зубы: дисколорация (желтое или серо-коричневое окрашивание), дефекты эмали.
Метаболические нарушения: нарушение белкового обмена с преобладанием катаболизма, нарастание азотемии у пациентов с почечной недостаточностью.
Фотосенсибилизация: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света, причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей.
Аллергические реакции (перекрестные ко всем тетрациклинам): сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.
Местные реакции: тромбофлебит (при в/в введении).
Другие: глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосочков и почернением языка; эзофагит, эрозии пищевода (чаще при приеме капсул); панкреатит; угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и влагалища, суперинфекция, включая орофарингеальный, кишечный и вагинальный кандидоз, реже C.difficile-ассоциированный колит.
Показания
Хламидийные инфекции (пситтакоз, трахома, уретрит, простатит, цервицит).
Микоплазменные инфекции.
Боррелиозы (болезнь Лайма, возвратный тиф).
Риккетсиозы (Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф).
Бактериальные зоонозы: бруцеллез, лептоспироз, сибирская язва, чума, туляремия (в двух последних случаях — в сочетании со стрептомицином или гентамицином).
Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.
Кишечные инфекции: холера, иерсиниоз.
Гинекологические инфекции: аднексит, сальпингоофорит (при тяжелом течении — в сочетании с β-лактамами, аминогликозидами, метронидазолом).
Угревая сыпь.
Розовые угри.
Раневая инфекция после укусов животных.
ИППП: сифилис (при аллергии к пенициллину), паховая гранулема, венерическая лимфогранулема.
Инфекции глаз.
Актиномикоз.
Бациллярный ангиоматоз.
Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (тетрациклин в сочетании с антисекреторными ЛС, висмута субцитратом и другими АМП).
Профилактика тропической малярии.
Противопоказания
Возраст до 8 лет.
Беременность.
Кормление грудью.
Тяжелая патология печени.
Почечная недостаточность (тетрациклин).
Предупреждения
Аллергия. Перекрестная ко всем тетрациклиновым препаратам.
Беременность. Применение тетрациклинов при беременности не рекомендуется, поскольку они проходят через плаценту и могут вызывать тяжелые нарушения развития костной ткани.
Кормление грудью. Тетрациклины проникают в грудное молоко и могут отрицательно действовать на развитие костей и зубов ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Педиатрия. Нельзя назначать тетрациклины детям до 8 лет (за исключением случаев отсутствия более безопасной альтернативы), так как они могут вызывать замедление роста костей, изменение цвета зубов, гипоплазию эмали. Имеются сообщения о выбухании родничка у маленьких детей, получавших большие дозы тетрациклинов.
Нарушение функции почек. Тетрациклин противопоказан при почечной недостаточности. Доксициклин может использоваться у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку у них основным путем его экскреции является ЖКТ.
Нарушение функции печени. Тетрациклины противопоказаны при тяжелых нарушениях функции печени в связи с риском гепатотоксичности.
Лекарственные взаимодействия
При приеме тетрациклинов внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином может снижаться их биодоступность вследствие образования невсасывающихся комплексов и повышения рН желудочного содержимого. Поэтому между приемами перечисленных препаратов и тетрациклинов необходимо соблюдать интервалы 1-3 ч.
Не рекомендуется сочетать тетрациклины с препаратами железа, поскольку при этом может нарушаться всасывание и тех, и других.
Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и уменьшают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены его на тетрациклин.
При сочетании с тетрациклинами возможно ослабление эффекта эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов.
Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени.
Имеются сообщения о том, что при сочетании тетрациклинов с препаратами витамина А возрастает риск синдрома псевдоопухоли мозга.
Информация для пациентов
Пероральные препараты тетрациклинов необходимо принимать стоя и запивать полным стаканом воды в целях профилактики повреждения пищевода (эзофагит, изъязвление) и раздражения слизистой оболочки ЖКТ.
Тетрациклин следует обязательно принимать натощак — за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
Строго соблюдать предписанный режим назначения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозы.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.
Не принимать антациды, кальцийсодержащие добавки, препараты железа, натрия гидрокарбонат, магнийсодержащие слабительные в течение 1-3 ч до и после приема тетрациклинов внутрь.
В период лечения тетрациклинами не подвергаться прямому воздействию солнечных лучей.
В случае использования эстрогеносодержащих пероральных противозачаточных средств в период лечения тетрациклинами использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции.
Таблица. Препараты группы тетрациклинов.
Основные характеристики и особенности применения
| МНН | Лекформа ЛС | F (внутрь), % | Т½, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|---|
| Тетрациклин | Табл. 0,05 г; 0,1 г; 0,25 г Капс. 0,25 г Мазь 3 % в тубах по 15 г Глаз. мазь 1 % в тубах по 3 г, 7 г и 10 г | 75 | 8* | Внутрь (за 1 ч до еды) Взрослые: 0,3-0,5 г каждые 6 ч Дети старше 8 лет: 25-50 мг/кг/сут (но не более 3 г) в 4 приема Местно Мазь наносят на пораженные участки кожи 4-6 раз в сутки. Глаз. мазь закладывают за веко каждые 2-4 ч | Пища в 2 раза снижает биодоступность. Часто отмечаются НР Местно применяется при угревой сыпи, розовых угрях и бактериальных инфекциях глаз |
| Доксициклин | Капс. 0,05 г и 0,1 г Табл. 0,1 г и 0,2 г Сир. 0,01 г/мл во флак. по 20 мл и 60 мл Р-р д/ин. 0,1 г/5 мл Пор. д/ин. 0,1 г; 0,2 г | 90-100 | 16-24 | Внутрь (независимо от приема пищи) Взрослые: 0,2 г/сут в 1-2 приема Дети старше 8 лет: 5 мг/кг/сут (но не более 0,2 г) в 1-2 приема В/в капельно (за 1 ч) Взрослые: 0,2 г/сут в 1-2 введения Дети старше 8 лет: 5 мг/кг/сут в 2 введения | Более активен в отношении пневмококков. Лучше переносится. Меньше взаимодействует с пищей, антацидами и препаратами железа. Не применяется для эрадикации H.pylori Для профилактики легочной формы сибирской язвы после контакта со спорами может назначаться детям до 8 лет |
* При нормальной функции почек
Тетрациклины — это группа антибиотиков, относящихся к классу поликетидов, близких по химическому строению и биологическим свойствам. Представители данного семейства характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, полной перекрёстной устойчивостью, близкими фармакологическими характеристиками.
Различия касаются некоторых физико-химических свойств, степени антибактериального эффекта, особенностей всасывания, распределения, метаболизма в макроорганизме и переносимости. К антибиотикам группы тетрациклинов относятся природный тетрациклин и полусинтетические препараты доксициклин и миноциклин.
Исторические сведения
- В 1945 году был открыт первый представитель антибиотиков из группы тетрациклины— хлортетрациклин (торговые названия ауреомицин, биомицин), его выделили из культуральной жидкости лучистого гриба Streptomyces aureofaciens. Первые экспериментальные и клинические работы, характеризующие активность, относятся к 1948 г.
- В 1949 году был открыт окситетрациклин (террамицин), его выделили из культуральной жидкости другого актиномицета Streptomyces rimosus. В медицинской практике начали использовать уже в 1950 году.
- В 1952 году был получен полусинтетический антибиотик тетрациклин, путем восстановительного дегалоидирования хлортетрациклина. В 1953 году был выделен из культуральной жидкости Streptomyces aureofaciens.
Общие свойства антибиотиков из группы тетрациклины
Тетрациклины обладают бактериостатическим действием. У них очень широкий спектр активности, но высокий уровень вторичной резистентности многих бактерий.
Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Высокоактивны in vitro в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных бактерий. В высоких концентрациях действуют на некоторых простейших. Мало или совсем неактивны в отношении плесневых грибов. Недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.
Имеют перекрестную устойчивость микроорганизмов ко всем
препаратам группы.
На тетрациклины возникает высокая частота нежелательных реакций и побочных эффектов.
Спектр активности тетрациклинов
- Грамположительные кокки: стафилококки, стрептококки, однако в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков, БГСА и большинства стафилококков.
- Грамположительные палочки: листерии, возбудители сибирской язвы.
- Грамотрицательные кокки: М.catarrhalis.
- Грамотрицательные палочки: иерсинии, кампилобактеры, бруцеллы, H.influenzae, H.ducreyi, холерный вибрион, возбудители чумы, туляремии.
- Анаэробы: клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии.
- Спирохеты.
- Риккетсии.
- Хламидии.
- Микоплазмы.
- Актиномицеты.
- Простейшие: P.falciparum.
Устойчивы
- Многие штаммы E.coli, сальмонелл и шигелл устойчивы.
- Энтерококки устойчивы.
- Гонококки чаще всего устойчивы.
- Большинство штаммов B.fragilis устойчивы.
Побочные эффекты тетрациклинов
- Общее катаболическое действие, угнетение белкового обмена, гиперазотемия.
- Диспептические явления, эзофагит.
- Угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и влагалища; суперинфекции, включая кандидоз ЖКТ и влагалища.
- У детей нарушение образования костной и зубной ткани: изменение окраски зубов, дефекты эмали, замедление продольного роста костей.
- Фотосенсибилизация (чаще доксициклин).
- Гепатотоксичность, вплоть до некроза тканей печени — особенно при патологии печени и быстром внутривенном введении.
- Синдром псевдоопухоли мозга: повышение внутричерепного давления при длительном приеме.
- Нефротоксичность: развитие тубулярного некроза при использовании просроченных препаратов.
Лекарственные взаимодействия с другими препаратами
- Антагонизм. Нерастворимые хелатные соединения тетрациклина (но не доксициклина) образуются при реакции с катионами Са, Mg, Al, которые содержатся в пище, особенно в молочных продуктах, и в антацидах. Поэтому пища и антациды значительно снижают биодоступность тетрациклина.
- Карбамазепин, фенитоин и барбитураты снижают период полувыведения доксициклина почти вдвое вследствие ускорения метаболизма препарата в печени. Сходные изменения периода полувыведения доксициклина также характерны для лиц, часто употребляющих алкоголь.
- Аддитивное действие отмечается при сочетании с некоторыми бактерицидными антибиотиками. Подобные комбинации используют, например, при лечении сальпингитов (сочетание доксициклина с β-лактамами или аминогликозидами).
- Усиление действия наблюдается при сочетании с макролидами и линкозамидами.
Показания к применению тетрациклинов
- Инфекции верхних дыхательных путей — острый синусит (доксициклин).
- Инфекции нижних дыхательных путей — обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (доксициклин).
- Инфекции желчевыводящих путей.
- Ородентальные инфекции — периодонтит и др. (доксициклин).
- Иерсиниоз (доксициклин).
- Эрадикация H.pylori (тетрациклин в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).
- Угревая сыпь, при неэффективности местной терапии.
- Розовые угри.
- Сифилис (при аллергии к пенициллину).
- Негонококковый уретрит, вызванный хламидиями, микоплазмами (доксициклин).
- Тазовые инфекции (в сочетании с β-лактамами, антианаэробными препаратами).
- Риккетсиозы.
- Особо опасные инфекции: чума (в сочетании со стрептомицином), холера (доксициклин).
- Зоонозные инфекции: лептоспироз, бруцеллез, туляремия (в сочетании со стрептомицином), сибирская язва (доксициклин).
Противопоказания к применению тетрациклинов
- Детский возраст до 8 лет (доксициклин разрешён у детей до 8 лет для профилактики сибирской язвы).
- Беременность.
- Кормление грудью.
- Тяжелая патология печени.
- Почечная недостаточность (тетрациклин).
Характеристика препаратов из группы тетрациклинов
Тетрациклин
Биодоступность при приеме внутрь натощак у тетрациклина
составляет до 75%, в присутствии пищи значительно снижается. Период
полувыведения — 8 часов. Тетрациклин часто вызывает побочные эффекты.
Спектр активности тетрациклина
- Грамположительные кокки: стафилококки, стрептококки, однако в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков, БГСА и большинства стафилококков.
- Грамположительные палочки: листерии, возбудители сибирской язвы.
- Грамотрицательные кокки:М.catarrhalis.
- Грамотрицательные палочки: иерсинии, кампилобактеры, бруцеллы, H.influenzae, H.ducreyi, холерный вибрион, возбудители чумы, туляремии.
- Анаэробы: клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии.
- Спирохеты.
- Риккетсии.
- Хламидии.
- Микоплазмы.
- Актиномицеты.
- Простейшие: P.falciparum.
- Многие штаммы E.coli, сальмонелл и шигелл устойчивы.
- Энтерококки устойчивы.
- Гонококки чаще всего устойчивы.
- Большинство штаммов B.fragilis устойчивы.
Показания к применению тетрациклина
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к тетрациклину микроорганизмами.
- Пневмония;
- Бронхит
- Эмпиема плевры.
- Ангина.
- Холецистит.
- Пиелонефрит.
- Кишечные инфекции.
- Эндокардит.
- Эндометрит.
- Простатит.
- Сифилис.
- Гонорея.
- Бруцеллез.
- Риккетсиозы.
- Гнойные инфекции мягких тканей.
- Остеомиелит.
- Трахома.
- Конъюнктивит.
- Блефарит.
- Угри.
- Профилактика послеоперационных инфекций.
Побочные эффекты тетрациклина
- Общее катаболическое действие, угнетение белкового обмена, гиперазотемия.
- Диспептические явления, эзофагит.
- Угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и влагалища; суперинфекции, включая кандидоз ЖКТ и влагалища.
- У детей нарушение образования костной и зубной ткани: изменение окраски зубов, дефекты эмали, замедление продольного роста костей.
- Фотосенсибилизация (чаще доксициклин).
- Гепатотоксичность, вплоть до некроза тканей печени — особенно при патологии печени и быстром внутривенном введении.
- Синдром псевдоопухоли мозга: повышение внутричерепного давления при длительном приеме.
- Нефротоксичность: развитие тубулярного некроза при использовании просроченных препаратов.
Способ применения
Взрослые
Внутрь — по 0,3-0,5 г каждые 6 часов за 1 час до еды.
Наружно применяют несколько раз в сутки, при необходимости накладывают слабую повязку. Местно — 3-5 разв сутки.
Дети старше 8 лет
Внутрь — 25-50 мг на 1 кг массы тела в 4 приёма (не более 2,0 г в сутки).
Доксициклин не применяют у детей до 8 лет, поскольку антибиотики тетрациклины (в т.ч. доксициклин) вызывают долговременное изменение цвета зубов, гипоплазию эмали и замедление продольного роста костей скелета у данной категории пациентов.
Формы выпуска
Выпускается тетрациклин в виде таблеток по 0,05 г, 0,1 г и
0,25 г, капсул по 0,25 г, а также 1% и 3% в виде мази.
Доксициклин (Вибрамицин, Юнидокс солютаб)
Доксициклин лучший на сегодняшний день антибиотик
тетрациклиновой группы. Значительно превосходит тетрациклин по активности
против пневмококков и гораздо лучше переносится.
Доксициклин всасывается лучше, чем тетрациклин,
биодоступность составляет от 90-100%, и практически не зависит от пищи. Высокие
уровни достигаются в бронхиальном секрете, синусах, желчи, предстательной
железе.
Как и другие антибиотики из группы тетрациклины, плохо
проходит через ГЭБ. Практически полностью выводится через желудочно-кишечный
тракт, поэтому, доксициклин в отличие от тетрациклина, может применяться при
почечной недостаточности. Имеет самый длительный среди тетрациклинов период
полувыведения от 15-24 часов.
Спектр активности доксициклина
- Грамположительные кокки: стафилококки, стрептококки, однако в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков, БГСА и большинства стафилококков.
- Грамположительные палочки: листерии, возбудители сибирской язвы.
- Грамотрицательные кокки:М.catarrhalis.
- Грамотрицательные палочки: иерсинии, кампилобактеры, бруцеллы, H.influenzae, H.ducreyi, холерный вибрион, возбудители чумы, туляремии.
- Анаэробы: клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии.
- Спирохеты.
- Риккетсии.
- Хламидии.
- Микоплазмы.
- Актиномицеты.
- Простейшие: P.falciparum.
- Многие штаммы E.coli, сальмонелл и шигелл устойчивы.
- Энтерококки устойчивы.
- Гонококки чаще всего устойчивы.
- Большинство штаммов B.fragilis устойчивы.
Показания к применению доксициклина
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные
чувствительными к доксициклину микроорганизмами.
- Инфекции органов дыхания и ЛОР-органов.
- Инфекции ЖКТ.
- Гнойные инфекции кожи и мягких тканей (угревая сыпь).
- Инфекции органов мочеполовой системы (гонорея, первичный и вторичный сифилис).
- Сыпной тиф.
- Бруцеллез.
- Риккетсиозы.
- Остеомиелит.
- Трахома.
- Хламидиоз.
Побочные эффекты доксициклина
- Общее катаболическое действие, угнетение белкового обмена, гиперазотемия.
- Диспептические явления, эзофагит.
- Угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и влагалища; суперинфекции, включая кандидоз ЖКТ и влагалища.
- У детей нарушение образования костной и зубной ткани: изменение окраски зубов, дефекты эмали, замедление продольного роста костей.
- Фотосенсибилизация (чаще доксициклин).
- Гепатотоксичность, вплоть до некроза тканей печени — особенно при патологии печени и быстром внутривенном введении.
- Синдром псевдоопухоли мозга: повышение внутричерепного давления при длительном приеме.
- Нефротоксичность: развитие тубулярного некроза при использовании просроченных препаратов.
Способ применения
Взрослые
Внутрь и внутривенно (медленно, в течение 1 часа) по 0,2 г каждые 12 часов. Устаревшим является режим дозирования с нагрузочной дозой (0,2 г) в первый день и последующим приемом по 0,1 г в сутки.
Дети старше 8 лет
Внутрь и внутривенно — 5 мг на 1 кг массы тела ребенка (не более 0,2 г в сутки в 1-2 приёма (введения). У детей с массой тела более 45 кг дозы аналогичны взрослым.
Доксициклин не применяют у детей до 8 лет, поскольку антибиотики тетрациклины (в т.ч. доксициклин) вызывают долговременное изменение цвета зубов, гипоплазию эмали и замедление продольного роста костей скелета у данной категории пациентов.
Формы выпуска
Доксициклин выпускается в капсулах и таблетках по 0,05 г и
0,1 г, также в виде сиропа и порошка для приготовления раствора для инфузий во
флаконах по 0,1 г.