Антитиреоидные средства механизм действия побочные эффекты
21. Гормональные препараты щитовидной и паращитовидных
желез: фармакодинамика, применение. Средства терапии и профилактики остеопороза
(гормональные и синтетические). Антитиреоидные средства, механизм действия,
применение.
ПРЕПАРАТЫ
ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Щитовидная
железа продуцирует гормоны L-тироксин (L-тет- райодтиронин) и L-трийодтиронин В
их синтезе принимает участие йод, поступающий с пищей. Йодиды, циркулирующие
поглощаются щитовидной железой, где окисляются до йода, который взаимодействует
с аминокислотой тирозином. При этом образуются монотирозин и дийодтирозин,
являющиеся предшественниками тиреоидных гормонов. Синтезируемые из них тироксин
и трийодтиронин депонируются в фолликулах щитовидной железы в составе белка
тиреоглобулина. Из железы в кровь гормоны поступают при участии
протеолитических ферментов, которые отщепляют их от тиреоглобулина. Поглощение
йодидов железой, синтез гормонов и их высвобождение в кровь регулируются
тиреотропным гормоном передней доли гипофиза.
Типичным
для гормонов щитовидной железы является их стимулирующее влияние на обмен
веществ. Основной обмен повышается, соответственно увеличивается потребление
кислорода большинством тканей, повышается температура тела. Становится более
интенсивным распад белков, углеводов, жиров, снижается содержание в крови
холестерина. Может уменьшаться масса тела. Тиреоидные гормоны усиливают эффекты
адреналина. Одним из проявлений этого действия является тахикардия.
Тиреоидные
гормоны участвуют в регуляции роста и развития организма. Они влияют на
формирование мозга, костной ткани и других органов и систем. При их
недостаточности в детском возрасте развивается кретинизм. У взрослых
недостаточность щитовидной железы проявляется угнетением обменных процессов,
снижением физической и умственной работоспособности, апатией, отеком (мукоидная
инфильтрация) тканей, нарушением деятельности сердца. Эта патология получила
название «микседема»1.
В
медицинской практике применяют следующие препараты гормонов щитовидной
железы: тироксин, трийодтиронина гидрохлорид, тиреоидин.
L-тироксина
натриевая соль синтетический аналог гормон щитовидной железы. назначают внутрь,
реже внутривенно. Действие развивается постепенно,достигает максимума через
8-10 дней. Продолжительность эффекта несколько неделью Повышение основного
обмена в течении 2-4 недель после
однократного введения
трийодтиронина
гидрохлорид синтетический аналог гормон
щитовидной железы, действие быстрее,чем у тироксина( максимум 24-48 часов) и
сохраняется несколько дней. На обмен вещевств влияет в 3-5 сильнее тироксина.
Назначают внутрь.
Тиреоидин представляет
собой препарат высушенных щитовидных желез убойного скота. Содержит смесь
тиреоидных гормонов.
Основным
показанием к применению препаратов тиреоидных гормонов является гипотиреоидизм.
Быстродействующий при острых состояниях(кома,микседема)
Передозировка-
повышенная возбудимость,потливость,тахикардия,тремор,снижение массы тела.
При
гипотиреоидизме, связанном с недостаточностью йода в пище (при так называемом
простом или эндемическом зобе), лечение сводится к добавлению в пищу (обычно к
поваренной соли) йодидов.
ПРЕПАРАТ
ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Паращитовидные
железы секретируют паратгормон. Это полипептид, состоящий из 84 аминокислотных
остатков. Продукция его определяется уровнем ионов кальция в крови.
Основное
проявление действия паратгормона — влияние на обмен кальция и фосфора. Он
вызывает декальцификацию костей и высвобождение ионов кальция в кровь, а также
способствует всасыванию ионов кальция из желудочно-кишечного тракта.
Стимулирующее влияние паратгормона на всасывание ионов кальция из кишечника
связывают не с прямым его действием, а с повышенным образованием под его
влиянием кальцитриола. Последний является наиболее активным метаболитом
витамина D3(холекальциферола). Паратгормон увеличивает обратное всасывание
ионов кальция в канальцах почек (см. рис. 20.3). В итоге содержание ионов кальция
в крови повышается. Содержание в крови
фосфора снижается1, что связано с уменьшением его обратного всасывания в
канальцах почек.
В
практической медицине применяют препарат, получаемый из паращитовидных желез
убойного скота, -паратиреоидин. Его применяют главным образом при
хроническом гипопаратиреозе, спазмофилии2. Острый гипопаратиреоз (тетанию)
целесообразно лечить препаратами кальция (внутривенно) или их сочетанием с
паратиреоидином. Один паратиреоидин в этом случае непригоден вследствие
большого латентного периода действия.
Используют
также активные фрагменты паратгормона (терипаратид; ПТГ 1-34).
Средства
терапии и профилактики остеопороза (гормональные и синтетические)
При
остеопорозе1 происходит уменьшение массы и плотности костей, изменяется также
их микроархитектоника, что приводит к повышению их хрупкости и увеличению риска
переломов (позвонков, шейки бедра и др.) и является нередкой причиной
инвалидизации и преждевременной смерти пожилых людей.
Препараты,
оказывающие благоприятный эффект при остеопорозе, могут быть представлены
следующими группами.
I. Гормоны, их аналоги и производные:
1. Половые
гормоны (эстрогены, андрогены).
2. Кальцитонины.
II. Активные
метаболиты и производные витамина D3 (альфакальцидол, кальцитриол).
III. Комбинированный
препарат животного происхождения (оссеин-гидроксиапатит).
IV. Синтетические
соединения:
1. Бисфосфонаты
(этидронат, памидронат, алендронат и др.).
2. Фториды
(натрия фторид, натрия монофторфосфат).
3. Соли
кальция (кальция карбонат, цитрат и др.).
4. Соли
стронция (стронция ранелат).
5. Анаболические
стероиды (ретаболил, феноболин). Фармакотерапевтическая эффективность
приведенных веществ
Остеопороз
обычно возникает у людей пожилого возраста и связан, как правило, со снижением
продукции половых гормонов. Чаще остеопорозом страдают женщины 50-55 лет и
старше. Обусловлено это дефицитом эстрогенов, наблюдаемым в менопаузе. При
развившемся остеопорозе у 1/3-1/6 женщин возникают переломы. Основным средством
профилактики в данном случае являются эстрогены, которые принимают в
течение 5-10 лет. Эстрогены, оказывающие угнетающее влияние на остеокласты,
уменьшают резорбцию костной ткани.
При
постменопаузальном остеопорозе используют также активные метаболиты витамина
D3, бисфосфонаты, кальцитонин, соли стронция и другие препараты, подавляющие
процесс резорбции костной ткани и(или) стимулирующие ее образование.
Одним
из естественных регуляторов гомеостаза кальция является
гормон кальцитонин, продуцируемый специальными клетками щитовидной
железы (см. главу 20.3.3). Его действие в основном направлено на костную ткань:
он подавляет активность остеокластов и таким путем снижает резорбцию кости.
Созданы различные
препараты
кальцитонина: синтетический кальцитонин человека (сибакальцин), природный
свиной кальцитонин (кальцитрин), синтетический кальцитонин лосося (миакальцик)
, кальцитонин угря (элкатонин). В медицинской практике наиболее часто
применяют миакальцик. Поскольку кальцитонин понижает содержание ионов
кальция в крови, необходимо дополнительно вводить соли кальция. Применяют
миакальцик при постменопаузальном, сенильном, кортикостероидном остеопорозе.
Имеются
данные, что терипаратид (аминокислотный фрагмент паратиреоидного
гормона человека; ПТГ1-34) при прерывистом применении в малых дозах стимулирует
остеобласты и повышает плотность трабекул кости, что оказывает благоприятное
влияние при остеопорозе. Однако эти сведения требуют дополнительных
исследований.
Важная
роль в регуляции кальция принадлежит активным метаболитам и производным
витамина D3(кальцитриол, альфакальцидол). Они способствуют всасыванию в
кишечнике кальция и фосфора, а также реабсорбции кальция в почечных канальцах,
стимулируют мобилизацию кальция и фосфора из костей и поступление их в плазму
крови. При насыщении последней происходит повышение минерализации костей.
Указанные препараты применяют при гипокальциемии, а также при остеопорозе.
При
остеопорозе назначают также комплексный
препарат оссеин-гидроксиапатит (остеогенон) , получаемый из костной
ткани животных.
Снижение
уровня поступающего в организм кальция может приводить к недостаточному
образованию в костной ткани гидроксиапатита, что способствует развитию
остеопороза. Эти нарушения могут быть нивелированы введением препаратов
кальция (используются различные соли — карбонат, цитрат и др.). Их применение
целесообразно в основном с профилактической целью.
Из
синтетических препаратов широкое применение при лечении остеопороза получили
производные пирофосфорной кислоты — бисфосфонаты1 (этидронат,
памидронат, алендронат и др.). Эти вещества прочно связываются с
кристаллами гидроксиапатита кости и благодаря химической и биологической
стабильности сохраняются в костной ткани многие месяцы и годы. При резорбции
кости происходит локальное высвобождение бисфосфонатов. При этом они понижают
активность и число остеокластов и соответственно уменьшают интенсивность
резорбции кости. Бисфосфонаты влияют также на остеобласты, снижая их
стимулирующее влияние на остеокласты.
Наибольший
интерес вызывают бисфосфонаты, практически не подавляющие кальцификацию костей
и не вызывающие остеомаляцию (например, алендронат).
Применяются
бисфосфонаты не только при остеопорозе, но и при костной болезни Педжета1,
гиперкальциемии, гиперпаратиреозе, а также при поражении костей при опухолевых
заболеваниях. Одним из препаратов, применяемых преимущественно при последней
патологии, особенно когда остеолиз сопровождается болями,
является клодронат натрия (бонефос).
Динатрий
памидронат (аредиа) также применяют преимущественно при остеолизе и
гиперкальциемии2, возникающих при ряде злокачественных опухолей, обычно с
метастазированием в костную ткань (при раке грудной железы, дыхательных путей,
при миеломной болезни и др.). Препарат подавляет резорбцию костей и снижает
содержание ионов кальция в плазме крови. Это замедляет прогрессирование опухолевого
поражения костей, уменьшает боли.
Что
касается фторидов, то, несмотря на длительное применение, единого
мнения о целесообразности их использования при остеопорозе до сих пор нет.
Новым
препаратом для лечения остеопороза является стронция ранелат (бивалос).
Он стимулирует процесс образования кости и подавляет ее резорбцию.
Анаболические
стероиды увеличивают массу костной ткани и таким путем задерживают
развитие остеопороза. Однако с ними связаны многие неблагоприятные моменты
(маскулинизирующий эффект, повышение содержания в плазме ЛПНП, снижение уровня
ЛПВП, нарушение функции печени и др.), поэтому их применение ограничено
(особенно у женщин в постменопаузальном периоде).
АНТИТИРЕОИДНЫЕ
СРЕДСТВА
При
гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова болезнь) применяют
препараты следующей направленности действия.
а. Угнетающие
продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза:
Йод
Дийодтирозин.
б. Угнетающие
синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе: Мерказолил
Пропилтиоурацил.
в. Нарушающие
поглощение йода щитовидной железой: Калия перхлорат.
г. Разрушающие
клетки фолликулов щитовидной железы: Радиоактивный йод.
Йод
используют в виде молекулярного йода или йодидов. Он хорошо всасывается из
желудочно-кишечного тракта. Угнетает продукцию тиролиберина, а затем
тиреотропного гормона гипофиза. Соответственно снижается продукция тиреоидных
гормонов. Вызывает уменьшение объема щитовидной железы.
Аналогичное
по механизму угнетение высвобождения тиреотропного гормона наблюдается при
введениидийодтирозина (дитирин).
Мерказолил (метимазол,
метотирин) нарушает синтез тироксина и трийодтиронина непосредственно в
щитовидной железе.
Наиболее
тяжелые побочные эффекты — лейкопения и агранулоцитоз. В связи с этим применять
мерказолил следует под контролем состава крови.
В
качестве антитиреоидных средств, помимо мерказолила, используют ряд других
производных тиомочевины: карбимазол, пропилтиоурацил. По типу
действия они аналогичны мерказолилу. Карбимазол в организме превращается в
мерказолил.
Калия
перхлорат (хлориген ; KClO4), уменьшающий поглощение йода щитовидной
железой, назначают относительно редко, главным образом при тиреотоксикозе
легкой и средней степени. Он также может быть причиной лейкопении и
агранулоцитоза.
При
некоторых формах гипертиреоза применяют радиоактивный йод — 131I
(период полураспада 8 дней) или 132I (период полураспада 2-3 ч).
Деструкция клеток щитовидной железы происходит главным образом под влиянием
β-лучей (90% излучения), в меньшей степени — γ-лучей. Эффект развивается очень
постепенно (через 1-3 мес и позже). У ряда больных в связи с передозировкой
возникают явления микседемы. Назначают препарат внутрь в виде натриевой соли,
дозируют в милликюри (мКи).
Применяют
антитиреоидные препараты для лечения тиреотоксикоза (базедовой болезни), а
также для подготовки больных к хирургическому удалению щитовидной железы (с
целью улучшения их состояния).
КАЛЬЦИТОНИН
(ТИРОКАЛЬЦИТОНИН)
Кальцитонин
в основном продуцируется в щитовидной железе специальными клетками. Это
полипептид, состоящий из 32 аминокислот. Секреция кальцитонина зависит от
содержания ионов кальция в крови. Кальцитонин участвует в регуляции обмена
кальция (рис. 20.3). Основной его эффект — угнетение процесса декальцификации
костей. Следствием этого является снижение содержания ионов кальция в крови. На
всасывание ионов кальция из кишечника и выведение их почками кальцитонин
практически не влияет. Получен синтетический кальцитонин
человека (цибакальцин).
Синтезирован
кальцитонин лосося, выпускаемый под названием миакальцик. По активности
он превосходит кальцитонин человека в 30-40 раз и действует более
продолжительно.
Кальцитонин
содержится также в препарате кальцитрин, получаемом из щитовидных
желез свиней.
Применяют
кальцитонин при остеопорозе (например, при длительной иммобилизации, в
старческом возрасте, при длительном применении глюкокортикоидов), а также при
нефрокальцинозе.
При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова болезнь) применяют препараты следующей направленности действия.
а) Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза (Йод, Дийодтирозин)
б) Угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе (Мерказолил, Пропилтиоурацил)
в) Нарушающие поглощение йода щитовидной железой (Калия перхлорат)
г) Разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (Радиоактивный йод)
Йод угнетает продукцию тиролиберина, а затем тиреотропного гормона гипофиза. Соответственно снижается продукция тиреоидных гормонов. Вызывает уменьшение объема щитовидной железы.
Аналогичное по механизму угнетение высвобождения тиреотропного гормона наблюдается при введении дийодтирозина (дитирин).
Мерказолил нарушает синтез тироксина и трийодтиронина непосредственно в щитовидной железе.
Наиболее тяжелые побочные эффекты — лейкопения и агранулоцитоз. В связи с этим применять мерказолил следует под контролем состава крови. Иногда отмечаются диспепсические явления. Возможен «зобогенный» эффект. Он связан с повышением продукции тиреотропного гормона передней доли гипофиза (реакция на снижение концентрации циркулирующих в крови тиреоидных гормонов). Для предупреждения «зобогенного» действия можно воспользоваться препаратами йода и дийодтирозином.
В качестве антитиреоидных средств, помимо мерказолила, используют ряд других производных тиомочевины: карбимазол, пропилтиоурацил. По типу действия они аналогичны мерказолилу. Карбимазол в организме превращается в мерказолил.
Калия перхлорат, уменьшающий поглощение йода щитовидной железой, назначают при тиреотоксикозе легкой и средней степени. Он также может быть причиной лейкопении и агранулоцитоза.
При некоторых формах гипертиреоза применяют радиоактивный йод. У ряда больных в связи с передозировкой возникают явления микседемы.
Применяют антитиреоидные препараты для лечения тиреотоксикоза (базедовой болезни), а также для подготовки больных к хирургическому удалению щитовидной железы (с целью улучшения их состояния).
Препараты гормонов поджелудочной железы. Влияние на обмен веществ. Препараты инсулина. Источники получения. Методы стандартизации. Классификация. Механизм гипогликемического действия и принципы дозировки. Особенности применения у детей. Побочные эффекты
1. Средства заместительной терапии — Препараты инсулина
2. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина Производные сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид)
3. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани — Бигуаниды (метформин)
4. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину Тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон)
5. Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы а-глюкозидазы) –Акарбоза
Инсулин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- и β-субъединиц. Образующийся комплекс «инсулин + рецептор» посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецептором активируются β-субъединицы, которые обладают тирозинкиназной активностью.
Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и ее утилизацию мышцами, жировой тканью. Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтетазу). В печени и скелетных мышцах он снижает гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Стимулирует синтез белков. Способствует депонированию триглинеридов в жировой ткани.
Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена. Уменьшение содержания глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез (полиурия) и жажду (полидипсия). Следствием нормализации углеводного обмена является нормализация белкового обмена и жирового обмена. Прекращаются исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия), связанные с распадом жиров и интенсивным превращением белков в глюкозу. Инсулин эффективен при сахарном диабете любой степени тяжести.
В настоящее время основным препаратом является рекомбинантный инсулин человека. Однако достаточно широко применяются и препараты, получаемые из тканей животных, главным образом свиной инсулин.
Недостатки. Инъекции инсулина болезненны. Препараты инсулина могут вызывать аллергические реакции. В случае передозировки инсулина развивается гипогликемия. Появляются бледность, потливость, сильное чувство голода, дрожь, сердцебиение, раздражительность, тремор. Может развиться гипог-ликемический шок (потеря сознания, судороги, нарушение деятельности сердца).
Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К+-каналы. Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина. При этом повышается чувствительность В-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимулируют продукцию инсулина. Таким образом, действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию инсулина. Кроме того, они замедляют метаболизм инсулина в печени и повышают стимулирующее влияние инсулина на транспорт глюкозы в клетки (жировые, мышечные).
Одним из первых препаратов этой группы является бутамид. При его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллергические реакции, редко — лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени). Возможно привыкание к бутамиду.
Хлорпропамид отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. Он вызывает разнообразные побочные эффекты. Отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия, диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, холестаз, изредка — угнетение кроветворения.
Глибенкламид и глипизид аналогичны бутамиду и хлорпропамиду. Могут вызывать диспепсические расстройства (тошноту, рвоту, диарею и др.), кожные аллергические реакции, редко — угнетение кроветворения.
Гликлазид вызывает выраженное снижение содержания глюкозы в крови и укорачивает время от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Также оказывает положительное влияние на микроциркуляцию.
Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, редко отмечаются тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия, аллергические реакции.
Применяют производные сульфонилмочевины при сахарном диабете II типа (инсулиннезависимом).
Натеглинид блокирует АТФ-зависимые К+-каналы преимущественно в В-клетках поджелудочной железы. Возникающая при этом деполяризация мембраны приводит к открыванию Са2+-каналов и увеличению секреции инсулина.
Применяется при II типе сахарного диабета для стимуляции первой фазы секреции инсулина после приема пищи (для подавления постпрандиальнойгипергликемии).
Из группы бигуанидов применяется метформин. Он способен подавлять глюконеогенез в печени и способствует поглощению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гликогена. В мышцах накапливается молочная кислота. Поглощение глюкозы усиливается также клетками жировой ткани. В небольшой степени метформин задерживает всасывание углеводов в кишечнике.
За счет анорексигенного действия метформин понижает массу тела. Несколько снижает содержание триглицеридов и холестерина в плазме крови.
Побочные эффекты часто возникают со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея и др.). Гипогликемия отмечается очень редко. Молочнокислый ацидоз возникает лишь у единичных пациентов, но относится к серьезным осложнениям.
Метформин применяется при сахарном диабете II типа.
В настоящее время начали применять новый тип противодиабетических средств, которые повышают чувствительность клеток к инсулину. Такие препараты (производные тиазолидиндиона — розиглитазон и пиоглитазон) представляют интерес при недостаточной продукции эндогенного инсулина, а также при развитии к нему резистентности. Эти препараты взаимодействуют со специальными ядерными рецепторами, что повышает транскрипцию некоторых инсулинчувствительных генов и в итоге снижается резистентность к инсулину. Повышается захват тканями глюкозы, жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.
Новое направление в лечении сахарного диабета — создание препаратов, затрудняющих всасывание углеводов в кишечнике. Одним из таких препаратов является акарбоза. Принцип действия акарбозы заключается в ингибировании кишечного фермента α-глюкозидазы. Это задерживает всасывание большинства углеводов. Избыточные количества непереваренных углеводов поступают в толстую кишку, где под влиянием микроорганизмов происходит их расщепление с образованием газов.
Одним из важных направлений является поиск веществ, уменьшающих токсические эффекты глюкозы при сахарном диабете (нейропатия, ретинопатия, нефропатия).
Гормон поджелудочной железыглюкагон продуцируется специальными А-клетками островков Лангерганса (панкреатических островков). Он способен взаимодействовать со специфическими рецепторами, связанными с С5-белками. При этом стимулируется аденилатциклаза и повышается содержание цАМФ; в результате активируется фосфорилаза и угнетается гликогенсинтетаза. Высвобождение глюкозы из печени возрастает. Одновременно повышается гликонеогенез — синтез глюкозы из неуглеводных прекурзоров (лактата, пирувата, ряда аминокислот и других соединений).
Глюкагон оказывает также выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему.
Основные эффекты глюкагона: положительное инотропное действие, тахикардия, облегчение атриовентрикулярной проводимости. Глюкагон повышает сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного выброса.
Глюкагон повышает содержание цАМФ в миокарде, повышает высвобождение адреналина из мозгового слоя надпочечников, стимулирует секрецию гормона роста, а также кальцитонина (возникают гипокальциемия и гиперкальциурия).