Дигидропиридиновые антагонисты кальция противопоказания

Антагонисты кальция (АК) – группа лекарственных препаратов, которая рассматривается экспертами Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по изучению артериальной гипертензии как одно из средств первого выбора при лечении АГ.
Современная классификация выделяет 3 поколения АК. К первому из них отнесены короткодействующие производные дигидропиридина (нифедипин), фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем). Вторая генерация АК включает 2 подкласса: 2А подкласс состоит из новых лекарственных форм соединений, относящихся к первому поколению АК, которым приданы свойства замедленного высвобождения (длительного действия). К ним относят хорошо известные в России ретардные препараты: нифедипин SR/GITS, фелодипин ER, верапамил SR, дилтиазем SR. В подкласс 2Б входят препараты с усовершенствованными фармакологическими свойствами: фелодипин, исрадипин, нитрендипин, нимодипин. У препаратов этого поколения все же не удалось полностью устранить характерные недостатки: неустойчивость биодоступности, антигипертензивнsq эффект. И, наконец, третьему поколению АК (амлодипин (Корди Кор), лацидипин) присущи наилучшие фармакокинетические и фармакодинамические параметры. Амлодипин является одним из лучших антигипертензивных АК, успешно прошедших всестороннее изучение во многих клинических испытаниях. Всасывается препарат медленно, достигая пика концентрации в крови через 6–12 часов после приема. Период полувыведения составляет 35–45 часов, поэтому однократный прием обеспечивает гипотензивный эффект в течение 24–30 часов. Начинают терапию с 2,5–5 мг/сут., максимальная доза – 10 мг/сут.
К АК, применяемым в настоящее время в клинической практике, относят препараты, которые способны избирательно и обратимо блокировать ток кальция внутрь клетки через так называемые медленные кальциевые каналы L–типа в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки и др. Дигидропиридины селективно блокируют кальциевые каналы в кровеносных сосудах, в меньшей степени снижают сократительную способность миокарда и практически не оказывают действия на состояние проводящей системы сердца. В результате их воздействия развивается вазодилатация артерий и артериол, которая приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и системного систолического и диастолического АД. Однако в ответ на мощную вазодилатацию происходит активация симпато–адреналовой и других нейро–гуморальных систем организма с последующим развитием рефлекторной тахикардии. У амлодипина (Корди Кор) эти негативные последствия выражены минимально благодаря оптимальным фармакокинетическим свойствам, стабильной концентрации в плазме в течение суток после однократного приема.
Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ (2003 г.), дигидропиридиновые АК показаны пожилым пациентам, при изолированной систолической АГ, при вазоспастической стенокардии, атеросклерозе сонных артерий, болезнях периферических артерий, при беременности, а относительными противопоказаниями являются тахиаритмии и застойная сердечная недостаточность. Не рекомендуется их назначать при остром коронарном синдроме, гемодинамически значимом аортальном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. Следует отметить, что для длительного использования как в случае ИБС, так и при АГ, из дигидропиридинов рекомендуются только препараты пролонгированного или изначально длительного действия (Корди Кор). Необходимо также помнить и о возможных побочных эффектах дигидропиридиновых АК: тахикардия, чувство жара, гиперемия кожи лица и верхней части плечевого пояса, пастозность и отеки конечностей (голени, стопы). У амлодипина вышеописанные побочные эффекты выражены минимально. Важным положительным аспектом терапии АК является их метаболическая «нейтральность». Немаловажным преимуществом АК является тот факт, что при их длительном применении у больных с АГ количество новых случаев сахарного диабета достоверно меньше по сравнению с группами больных, получавших диуретики, b–блокаторы. Антагонисты кальция не влияют на уровень калия в крови, на уровень мочевой кислоты, не оказывают неблагоприятного влияния на показатели липидного обмена, существенно уменьшают агрегацию тромбоцитов, обладают мягким натрийуретическим эффектом, значительно снижают протеинурию, не противопоказаны при хронической почечной недостаточности.
К настоящему времени накоплен большой опыт применения АК в лечении АГ. Эта группа препаратов используется в клинике с 70–х годов прошлого века.
В начале 90–х годов XX века принципы медицины, основанной на доказательствах, стали основой определения оптимальных способов лечения различных патологических состояний, в том числе и АГ. На основании суммарного анализа 17 исследований, включавших около 50 тысяч пациентов с АГ, показано, что даже умеренное снижение АД (систолического – на 16 мм рт.ст., а диастолического – ниже 90 мм рт.ст., на 6,5 мм рт. ст. в среднем) позволяет существенно снизить риск инсультов (на 38%), ИБС (на 16%) и риск смерти от общих причин (на 21%). Поэтому главный вывод проведенного мета–анализа бесспорен: необходимо лечить АГ, снижая уровень АД. Но как лечить (какие препараты более эффективно снижают уровень АД: «старые», т.е. диуретики и b–адреноблокаторы, или «новые», т.е. иАПФ и АК), какие препараты использовать для снижения риска смертельных осложнений, каково место АК в лечении АГ? На эти и другие вопросы были даны ответы в исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), организованном Национальным институтом сердца, легких и крови США. ALLHAT – это рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, основной целью которого являлось выяснение эффективности снижения фатальных исходов ИБС и нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) у больных с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений при лечении АК (амлодипин), иАПФ (лизиноприл) или b–адреноблокатором (доксазозин) при сравнении каждого из этих препаратов с диуретиком (хлорталидон). При лечении АГ доксазозином в сравнении с хлорталидоном риск развития сердечно–сосудистых осложнений оказался выше на 25%, а риск развития ХСН – на 104%, поэтому изучение эффективности доксазозина было досрочно прекращено.
Критерии включения в исследование: мужчины и женщины старше 55 лет с I или со II степенью АГ осложненного течения (наличие подтвержденной ИБС, перенесенный ИМ, инсульт, проведение в прошлом операции по реваскуляризации миокарда, ГЛЖ по ЭКГ или Эхо–КГ, сахарный диабет II типа, курение, низкий уровень холестерина, липопротеидов высокой плотности (менее 55 мг/дл). Критерии исключения: госпитализация по поводу ХСН, ее лечение, фракция выброса менее 35%. Через день после рандомизации больным назначали хлорталидон, амлодипин или лизиноприл в соотношении 1,7:1:1. Всего в исследование было включено 42418 больных в 623 центрах США, Канады, Пуэрто–Рико и Вирджинских островов (США). Период наблюдения за больными колебался от 3 лет 8 месяцев до 8 лет 1 месяца. Целевой уровень АД 140 и 90 мм рт.ст. достигали титрованием дозы основного препарата (1 ступень) или открытым добавлением другого лекарства (2 или 3 ступени). Препарат 2 ступени выбирал врач (атенолол, клонидин или резерпин). В случае неэффективности подключения препарата 2 ступени назначали препарат 3 ступени гидралазин в дозе 25–100 мг дважды в сутки. Дозы титрации хлорталидона составляли 12,5 и 25 мг, амлодипина – 2,5–5–10 мг, лизиноприла – 10–20–40 мг в сутки. Диапазон доз титрации препаратов 2 ступени был следующим: для атенолола – от 25 до 100 мг, для резерпина – от 0,05 до 0,2 мг и для клонидина – от 0,1 до 0,3 мг дважды в сутки. В качестве первичных конечных точек в исследовании анализировали: все случаи смерти от ИБС и нефатальные ИМ. В качестве главных вторичных точек анализировали: все случаи летальности, фатальные и нефатальные инсульты, любые проявления ИБС, комбинации различных вариантов сердечно–сосудистых заболеваний. Кроме того, в качестве показателей безопасности лечения рассматривались такие параметры, как возникновение злокачественных новообразований, желудочно–кишечные кровотечения, развитие хронической почечной недостаточности (ХПН). Средний возраст больных составил 67 лет, из них 47% – женщины, 35% были представителями негроидной расы, 19% – латиноамериканцы, 36% больных страдали сахарным диабетом, 22% пациентов курили, 90% больных получали антигипертензивную терапию до включения в исследование. Через 5 лет от начала исследования осталось 80,5% больных, изначально получавших хлорталидон, 80,4% – амлодипин и 72,6% – лизиноприл. Число больных, перешедших на 2 и 3 ступени терапии, составило 40,7% в группе хлорталидона, 39,5% – амлодипина и 43% – в группе лизиноприла. Максимальной дозы основного препарата достигли 56,9; 65,7 и 60,3% больных соответственно (табл. 1).
В результате лечения оказалось, что «старый» антигипертензивный препарат (диуретик хлорталидон) лучше снижал АД, чем «новые» (иАПФ лизиноприл и АК амлодипин). Но не следует забывать, что в исследование было включено 35% представителей негроидной расы, проживающих в США, у которых снижен натрийурез, и диуретики оказываются у них более эффективными, чем иАПФ.
Очевидно, что основные результаты исследования оцениваются по первичным и главным вторичным конечным точкам. По первичной конечной точке (смерть от ИБС и нефатальные ИМ) различий между 3 группами не было. Также никаких достоверных различий между группами не было отмечено и по главной вторичной конечной точке – показателю общей летальности и по частоте любых проявлений ИБС. В группе больных, получавших лизиноприл, в сравнении с хлорталидоном, риск развития инсульта был достоверно выше на 15%, а риск развития комбинации всех форм сердечно–сосудистых заболеваний – на 10%. Оказалось, что риск развития этих осложнений достоверно зависел от расы: для негроидной расы – 1,4, для остальных –1,0. Аналогичная тенденция отмечена и для развития всех форм сердечно–сосудистых заболеваний. Анализируя частоту развития ХСН, было получено, что амлодипин достоверно увеличивал частоту развития декомпенсации в сравнении с хлорталидоном, но неожиданно и лизиноприл уступил хлорталидону по частоте развития ХСН. По 3 важнейшим параметрам безопасности (частота развития ХПН, злокачественных новообразований и кровотечений) статистически значимых различий между группами выявлено не было.
Значительный интерес представляют также результаты исследования, включающие динамику «метаболических» и электролитных показателей в процессе лечения (табл. 2).
В сравнении с лизиноприлом хлорталидон оказался хуже по всем параметрам, а в сравнении с амлодипином хлорталидон негативно влиял только на электролитный обмен (существенно выше процент лиц с гипокалиемией). Этот факт заслуживает внимания, так как за время наблюдения неблагоприятные «метаболические» и электролитные сдвиги не увеличили числа сердечно–сосудистых осложнений в исследовании ALLHAT, но не известно, какие результаты были бы получены при увеличении сроков наблюдения. Предотвратить эти негативные явления и одновременно достичь оптимального контроля уровня АД возможно благодаря принципу комбинированного подхода в терапии АГ. С этих позиций сочетание амлодипина с диуретиками позволит своевременно удалить избыточную жидкость, комбинация с иАПФ или антагонистами ангиотензиновых рецепторов блокирует гиперактивацию ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, а совместное назначение с b–блокаторами предотвратит активацию симпато–адреналовой системы. Именно такая комбинированная терапия может существенно снизить риск развития или прогрессирования ХСН. Амлодипин (по результатам исследований PRAISE I и II) доказал способность не ухудшать прогноз больных с ХСН. Применение амлодипина позволяет уменьшить степень митральной и аортальной недостаточности, а также уменьшить лёгочную гипертензию.
Крайне важным представляется факт снижения риска инсульта на фоне лечения амлодипином. По этой позиции АК не уступили диуретику и превзошли иАПФ.
Наряду с уже ранее доказанной высокой эффективностью АК в лечении АГ у пожилых (исследования SYST–EUR, STOP–HYPERTENSION–2), появилось новое показание для их назначения – наличие атеросклероза сонных артерий у больного с АГ. В нескольких исследованиях (INSIGHT, ELSA) было показано, что в группах больных с АГ, получавших разные АК (нифедипин GITS, лацидипин), отмечалось значимое снижение скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий, по данным ультразвукового исследования при сравнении с контрольной группой. В 3–летнем рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании PREVENT изучалось влияние длительного приема амлодипина на клинические исходы и атеросклеротическое поражение сонных и коронарных артерий (по данным количественной коронарной ангиографии и УЗИ) у 825 больных с ИБС. Амлодипин достоверно замедлил развитие атеросклеротического процесса в сонных артериях по сравнению с группой плацебо. Существенного влияния препарата на прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях не отмечалось.
По данным завершившихся исследований, таких как STOP–2, NORDIL, INSIGHT, ELSA, ALLHAT, антагонисты кальция не уступают препаратам сравнения (диуретики, b–блокаторы) в плане влияния на прогноз АГ. Амлодипин, по данным исследований ALLHAT и VALUE, оказался сопоставимым по эффективности с иАПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов. В сравнении с валсартаном амлодипин достоверно снизил частоту развития инфаркта миокарда на 19% у больных с АГ и многочисленными сопутствующими факторами риска.
Необходимо подчеркнуть, что положение о том, что АК не отличаются по влиянию на прогноз АГ от других антигипертензивных препаратов, справедливо только для АК 2 и 3 поколений, особенно для амлодипина. Имеются убедительные результаты, которые демонстрируют не улучшение, а ухудшение прогноза больных с АГ при длительном назначении АК 1 поколения, особенно дигидропиридинов в высоких дозах. Короткодействующие АК могут назначаться только для купирования гипертонических кризов.
Проведенные крупные контролируемые исследования показали, что длительное применение АК у больных с АГ, особенно амлодипина, действительно способствует снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности. Стало очевидно, что по этим позициям они не уступают b–блокаторам, иАПФ и диуретикам. Наиболее рационально использовать комбинации амлодипина с тиазидными диуретиками, b–блокаторами, иАПФ или антагонистами ангиотензиновых рецепторов.