Холиномиметики классификация применение побочное действие
18. М-,
Н-холиномиметические средства: классификация, механизмы действия, основные
эффекты, применение, побочные эффекты. Клиника острого отравления мускарином и
М-, Н-холиномиметиками непрямого действия. Меры помощи. Антихолинэстеразные
средства.
М-холинорецепторы
возбуждаются
ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной
системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают
угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию
экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют
7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило
выделить пять типов М-холинорецепторов:
1. М1-холинорецепторы
ЦНС
(лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных
ганглиев;
2. М2-холинорецепторы
сердца
(снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и
потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:
·
гладких
мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих
путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику
кишечника, расслабляют сфинктеры);
·
желез
(вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком
слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).
·
Внесинаптические М3-холинорецепторы
находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование
сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО).
·
4. М4 — и М5-холинорецепторы
имеют меньшее функциональное значение.
·
М1-, М3- и М5-холинорецепторы,
активируя посредством Gq/11-белка
фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров —
диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу
С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,
·
М2- и М4-холинорецепторы при участии Gi- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез
цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых
каналов синусного узла.
·
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов —
мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.
·
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом
табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.
·
Биохимическая идентификация и выделение
Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного
высокомолекулярного лиганда -бунгаротоксина
— яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в
ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+
(через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 — 107 ионов
натрия за 1 с).
1.
Холиномиметические ЛС: а) м-н-холиномиметики прямого действия
(ацетилхолин, карбахолин); б) м-н-холиномиметики непрямого действия, или
антихолинэстеразные (физостигмин, прозерин, галантамин, фосфакол); б)
м-холииомиметики (пилокарпин, ацеклидин); в) н-холиномиметики (лобелин,
цититон).
2.
Холиноблокирующие ЛС: а) м-холиноблокаторы (атропин, платифиллин,
скололамин, гиосциамин, гоматропин, метацин); б) н-холиноблокаторы-ганглиоблокаторы
(бензогексоний, пентамин, пахикарпин, арфонад, гигроний, пирилен);
миорелаксанты (тубокурарин, дитилин, анатруксоний).
Холиномиметические
ЛС. М-н-холиномиметики прямого действия.
АЦХ быстро разрушается холинэстеразой, поэтому действует непродолжительно (5-15
мин при п/к введении), карбахолин разрушается медленно и действует до 4 ч. Эти
вещества производят все эффекты, связанные с возбуждением холинергических
нервов, т.е. мускарино- и никотинолодобные.
Возбуждение
м-ХР приводит к повышению тонуса гладких мышц, увеличению секреции
пищеварительных, бронхиальных, слезных и лотовых желез. Это проявляется
следующими эффектами. Происходит сужение зрачка (миоз) в результате сокращения
круговой мышцы радужной оболочки глаза; снижение внутриглазного давления, так
как при сокращении мышцы радужки расширяются шлемов канал и фонтановы
пространства, по которым увеличивается отток жидкости из передней камеры глаза;
спазм аккомодации в результате сокращения ресничной мышцы и расслабления
цинновой связки, регулирующих кривизну хрусталика, который становится более
выпуклым и устанавливается на ближнюю точку -видения. Секреция слезных желез
возрастает. Со стороны бронхов наблюдается повышение тонуса гладкой мускулатуры
и развитие бронхоспазма, увеличение секреции бронхиальных желез. Повышается
тонус и усиливается перистальтика ЖКТ, возрастает секреция пищеварительных
желез, повышается тонус желчного пузыря и желчевыводящих путей, усиливается
секреция поджелудочной железы. Возрастает тонус мочевого пузыря, мочеточников,
уретры, усиливается секреция потовых желез. Стимуляция м-ХР сердечно-сосудистой
системы сопровождается урежением ритма сердца, замедлением проводимости,
автоматизма и сократимости миокарда, расширением сосудов скелетных мышц и
органов малого таза, снижением АД. Возбуждение
н-ХР проявляется учащением и углублением дыхания в результате
стимуляции рецепторов сонной пазухи (каротидных клубочков), откуда рефлекс
передается в дыхательный центр. Увеличивается выделение адреналина из мозгового
слоя надпочечников в кровь, однако его кардиотоническое и сосудосуживающее
действие подавляется угнетением работы сердца и гипотензией в результате
стимуляции м-ХР. Эффекты, связанные с увеличением передачи импульсов через
симпатические ганглии (сужение сосудов, усиление работы сердца), также
маскируются эффектами, обусловленными возбуждением м-ХР. Если предварительно
ввести атропин, блокирующий м-ХР, то действие м-н-холииомиметиков на н-ХР
проявляется отчетливо. АЦХ и карбахолин повышают тонус скелетных мышц и могут
вызвать их фибриляцию. Этот эффект связан с усилением передачи импульсов с
окончаний двигательных нервов на мышцы в результате стимуляции н-ХР. В больших
дозах они блокируют н-ХР, что сопровождается угнетением ганглионарной и
нервно-мышечной проводимости и снижением секреции адреналина из надпочечников.
Через ГЭБ эти вещества не проникают, так как имеют ионизированные молекулы,
поэтому в обычных дозах на ЦНС не влияют. Карбахолин можно использовать для
снижения внутриглазного давления при глаукоме, при атонии мочевого пузыря.
·
М-н-холиномиметики непрямого действия
(антихолинэстеоазные). Это вещества, стимулирующие м- и н-ХР за счет
накопления АЦХ в синапсах. МД обусловлен угнетением холинэстеразы, что приводит
к замедлению гидролиза АЦХ и увеличению его концентрации в синапсах. Накопление
АЦХ под их влиянием воспроизводит все эффекты АЦХ (за исключением стимуляции
дыхания). Перечисленные выше эффекты, связанные со стимуляцией м- и н-ХР,
характерны для всех ингибиторов холинэстеразы. Действие их на ЦНС зависит от проникновения
через ГЭБ. Вещества, содержащие третичный азот (физостигмин, галантамин,
фосфакол), хорошо проникают в мозг и усиливают холинергические влияния, а
вещества с четвертичным азотом (прозерин) проникают плохо и действуют
преимущественно на периферические синапсы.
По
характеру действия на холинэстеразу они подразделяются на вещества обратимого
и необратимого действия. К первым относятся физостигмин, галантамин
и прозерин. Они вызывают обратимую инактивацию холинэстеразы, так как
образуют с ней непрочную связь. Вторую группу составляют фосфорорганмчвские
соединения (ФОС), которые используют не только в виде ЛС (фосфакол), но
и для уничтожения насекомых (хлорофос, дихлофос, карбофос и др.), а также а
качестве боевых отравляющих веществ нервно-паралитического действия (зарин и
др.). они образуют с холинэстеразой прочную ковалентную связь, которая очень
медленно гидролизуется водой (около 20 суток). Поэтому угнетение холинэстеразы
приобретает необратимый характер.
·
Антихолинэстеразные ЛС применяют
при следующих заболеваниях: 1) остаточные явления после полиомиэлита, травм
черепа, кровоизлияний в мозг (галантамин); 2) миастения — заболевание,
характеризующееся прогрессирующей мышечной слабостью (прозерин, галантамин); 3)
глаукома (фосфакол, физостигмин); 4) атония кишечника, мочевого пузыря
(прозерин); 5) передозировка мышечных релаксантов (прозерин). Эти вещества
противопоказаны при бронхиальной астме и заболеваниях сердца с нарушением
проводимости. Отравления чаще всего возникают при попадании в
организм ФОС, обладающих необратимым действием. Вначале развивается миоз,
нарушение аккомодации глаза, саливация и затруднение дыхания, повышение АД,
позывы на мочеиспускание. Тонус мышц нарастает, усилвается бронхоспазм, резко
затрудняется дыхание, развивается брадикардия, снижается АД, рвота, понос,
фибриллярные подергивания мышц, возникают приступы клонических судорог. Смерть,
как правило, связана с резким нарушением дыхания. Первая помощь состоит
во введении атропина, реактиваторов холинэстеазы (дипероксим и др.), барбитуратов
(для снятия судорог), гмпертензивных ЛС (мезатон, эфедрин), искусственной
вентиляции легких (лучше кислородом). М-холиномиметики. Мускарин
не применяется из-за высокой токсичности. Его используют в научных
исследованиях. В качестве ЛС применяют пилокарпин и ацеклидин. МД этих
ЛВ связан с прямой стимуляцией м-ХР, что сопровождается фармакологическими
эффектами, обусловленными их возбуждением. Они проявляются сужением зрачка,
понижением внутриглазного давления, спазмом аккомодации, повышением тонуса
гладких мышц бронхов, ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, увеличением секреции
бронхиальных, пищеварительных желез, потовых желез, снижением автоматизма,
возбудимости, проводмости и сократимости миокарда, расширением сосудов
скелетных мышц, половых органов, снижением АД. Из этих эффектов практическое
значение имеют снижение внутриглазного давления и повышение тонуса кишечника.
Остальные эффекты чаще всего вызывают нежелательные последствия: спазм
аккомодации нарушает адаптацию зрения, угнетение работы сердца может вызвать
нарушение кровообращения и даже внезапную остановку сердца (синкопэ). Поэтому
вводить эти препараты в/в не рекомендуется. Нежелательны также снижение АД.
спазм бронхов, гиперкинезы.
·
Действие м-холиномиметиков на глаз имеет большое
значение при лечении глаукомы, которая нередко дает обострения (кризы),
являющиеся частой причиной слепоты и поэтому нуждаются в экстренной терапии.
Закапывание в глаз р-ров холиномиметиков вызывает снижение внутриглазного
давления. Их также применяют при атонии кишечника. При глаукоме применяют пилокарпин,
при атонии — ацеклидин, который дает меньше побочных эффектов.
М-холиномиметики противопоказаны при бронхиальной астме, нарушении проводимости
в сердце, при тяжелых заболеваниях сердца, при эпилепсии, гиперкинезах,
беременности (из-за опасности выкидыша). При отравлении м-холиномиметиками
(чаще всего мухомором) первая помощь состоит в промывании желудка и введении
атропина, являющегося антагонистом этих веществ за счет блокады м-ХР.
·
Н-холиноминетики. Никотин лечебного
значения не имеет. При курении вместе с продуктами горения табака он
способствует развитию многих заболеваний. Никотин имеет высокую
токсичность. Вместе с дымом при курении вдыхаются и другие ядовитые продукты:
смолы, фенол, окись углерода, синильная кислота, радиоактивный полоний и Др.
Влечение к Курению обусловлено фармакологическими эффектами никотина,
связанными с возбуждением н-ХР ЦНС (кора, продолговатый и спинной мозг), что
сопровождается субъективным ощущением повышения работоспособности. Имеет
значение также выделение адреналина из надпочечников, который усиливает
кровообращение. Большую роль в развитии влечения играет привычка и
психологическое воздействие окружающей обстановки. Курение способствует
развитию сердечно-сосудистых заболеваний (гипертоническая болезнь, стенокардия,
атеросклероз и др.), бронхолегочных заболеваний (бронхиты, эмфизема, рак
легкого), заболеваний ЖКТ (язвенная болезнь, гастриты). Избавление от этой
вредной привычки зависит прежде всего от самого курильщика. Этому могут помочь
некоторые ЛС (напр., табекс), содержащие цитизин или лобелин.
·
Лобелин и цититон
избирательно стимулируют н-ХР. Практическое значение имеет возбуждение н-ХР
каротидных клубочков, которое сопровождается рефлекторным возбуждением
дыхательного центра. Поэтому их используют как стимуляторы дыхания. Эффект
кратковременный (2-3 мин) и проявляется только при в/в введении. Одновременно
усиливается работа сердца и повышается АД в результате выделения адреналина из
надпочечников и ускорения проведения импульсов через симпатические ганглии. Эти
препараты показаны при угнетении дыхания, вызванном отравлением окисью
углерода, при утоплении, асфиксии новорожденных, травме мозга, для профилактики
ателектаза и пневмонии. Однако медицинское значение их ограничено. Чаще
используют аналептики прямого и смешанного действия.
Холиномиметики – это средства, которые увеличивают возбуждение в районе окончаний холинергического нерва.
Классификация
Холинергические средства подразделяются на прямые холиномиметики, которые вызывают возбуждение холинорецепторов, и на антихолинэстеразные непрямые элементы, инактивирующие холинестеразу. Прямой тип принято дополнительно разделять на М- и Н-холиномиметики в фармакологии.
М-холиномиметики способны возбуждать преимущественно центровые межнейронные синапсы либо периферические нервно-эффекторные районы исполнительных органов. В них наблюдается содержание М-холинорецепторов. К таковым относят «Пилокарпин» и «Ацеклидин».
Н-холиномиметики – это средства, которые вызывают возбуждение Н-холинорецепторов. Они считаются иннервированными нейронами. При этом их тела размещаются в центральной нервной системе, а кроме того, в симпатических и парасимпатических узлах. Также они находятся в мозговом веществе надпочечников и в зонекаротидном клубочке. К ним относят препараты «Цититон» наряду с «Лобелином». К М- и Н-холиномиметикам, которые возбуждают холинорецепторы, относится «Карбахолин».
Применение холиномиметиков рассмотрим в данной статье.
Принцип действия
Антихолинэстеразные препараты блокируют абсолютно все активные каталитические районы ацетилхолинэстеразы. Подобные процессы приводят к накоплению ацетилхолина в области синаптической щели. В рамках классификации процессов по механизму воздействия происходит разделение на такие группы, как необратимое и оборотное влияние.
При введении прямого типа холиномиметиков в организме могут значительно преобладать эффекты, связанные с возбуждением нервов парасимпатического типа. К примеру, это будет выражаться в виде замедления сердечного ритма, уменьшения интенсивности сокращений сердца.
Изменения
Кроме того, происходят следующие изменения:
- Снижается внутриглазное давление.
- Происходят спазмы аккомодации.
- Сужаются зрачки.
- Усиливается перистальтика кишечника.
- Повышается тонус всех внутренних органов, особенно улучшается состояние гладких мышц.
- Усиливается мочевыделение.
- Расширяются сосуды.
- Происходит снижение артериального давления наряду с расслаблением сфинктеров.
Таким образом, они являются средствами, ускоряющими механизм воздействия холинергических нервов.
Холиномиметики – это вещества, которые имитируют воздействие ацетилхолина и оказывают на работу того или иного органа влияние, подобное раздражению холинэргических нервов. Некоторые холиномиметические средства, к примеру никотиномиметические вещества, могут оказывать воздействие преимущественно на чувствительные к никотину холинорецепторы. К ним следует отнести следующие компоненты: никотин, анабазин, лобелии, цитизин и субехолин. Что касается мускариночувствительных холинорецепторов, то на них действуют такие вещества, как мускарин, ареколин, пилокарпин, бензамон, ацеклидин и карбахолин. Эффекты холиномиметиков уникальны.
Механизм воздействия их идентичен механизму работы ацетилхолина, который выделяется в окончаниях холинэргических нервов. Также он может быть введен извне. Подобно ацетилхолину, эти средства обладают положительно заряженным атомом азота в своей молекуле.
Подробнее механизм действия холиномиметиков рассмотрим по каждому виду.
Н-холиномиметики
Н-холиномиметиками считаются вещества, возбуждающие н-холинорецепторы. Такие элементы еще называют чувствительными к никотину рецепторами. Н-холинорецепторы связаны с каналами клеточных мембран. При возбуждении Н-холинорецепторов каналы открываются и происходит вхождение в деполяризацию мембраны, что вызывает энергетический эффект. Холиномиметики в фармакологии применяются с давних времен.
Н-холинорецепторы преобладают в нейронах парасимпатических и симпатических ганглиев, а также в хромаффинных клетках мозгового компонента надпочечников и в районе каротидных клубков. Помимо этого, Н-холинорецепторы могут быть обнаружены в центральной нервной системе, в особенности в клетках, которые оказывают тормозное воздействие на мотонейроны спинного мозга.
Н-холинорецепторы локализуются в нервно-мышечных синапсах, то есть в области концевых пластинок скелетных мышц. В случае их стимуляции может происходить сокращение скелетных структур.
М-холиномиметики
Препараты рассмотрим ниже. М-холиномиметические вещества могут усиливать секрецию потовых, пищеварительных, а также бронхиальных желез. Кроме того, благодаря их воздействию наблюдаются следующие реакции организма:
- Происходит замедление частоты сердечных сокращений.
- Расширяются сосуды.
- Снижается артериальное давление.
- Сокращается гладкая мускулатура пищеварительной системы, а также бронхов.
- Сокращается гладкая мускулатура моче- и желчевыводящих каналов.
- Суживаются зрачки, и вызывается спазм аккомодации.
Стоит отметить, что М-холиномиметические средства используются преимущественно для лечения глаукомы. Сужение зрачков, которое вызывается этими компонентами, ведет к понижению внутриглазного давления. Каков же механизм холиномиметиков?
Эффекты веществ, которые возбуждают М- и Н-холинорецепторы, схожи в основном с воздействием М-холиномиметических препаратов. Это осуществляется благодаря возбуждению Н-холинорецепторов. Среди веществ, которые относятся к М- и Н-холиномиметикам, широкое лечебное использование находят исключительно антихолинэстеразные средства.
Механизм действия М-холиномиметиков интересует многих.
Отравление препаратами
Отравление этими средствами может сопровождаться следующими реакциями организма:
- Происходит резкое увеличение секреции слюны, а также пота.
- Понос.
- Сужение зрачков.
- Замедление пульса. Следует отметить, что в случае отравления антихолинэстеразными препаратами пульс, наоборот, учащается.
- Падение артериального давления.
- Астматическое дыхание.
Лечение отравлений в данной ситуации необходимо сводить к тому, чтобы ввести пациенту «Атропин» или другие холинолитические средства.
Применение
Холиномиметики – это вещества, которые возбуждают холинорецепторы. Они, как правило, применяются в глазной медицине в качестве миотического средства, способного понижать внутриглазное давление. В рамках этого преимущественным использованием обладают третичные амины, хорошо всасывающиеся конъюнктивой, в особенности это такие лекарственные препараты, как «Пилокарпин» и «Ацеклидин».
Чем объяснить сужение зрачков
Сужение зрачков под воздействием М-холиномиметиков можно объяснить сокращением круговых мышц радужки, которая получает холинергическую иннервацию, предоставляемую ей глазодвигательным нервом. Данная круговая мышца содержит М-холинорецепторы. Параллельно благодаря процессу сокращения ресничной мышцы, которая обладает подобной иннервацией, происходят спазмы аккомодации, то есть установка на ближнее видение кривизны хрусталика.
Понижение внутриглазного давления
Наряду с сужением зрачка М-холиномиметики в рамках своего воздействия на глаз могут вызывать еще один весьма важный клинический эффект, а именно происходит понижение внутриглазного давления. Именно этот процесс и используется для лечения глаукомы.
Подобный эффект можно объяснить тем, что во время сужения зрачка утолщается радужка, благодаря чему происходит расширение лимфатических щелей, расположенных в углу передней камеры зрительного органа. Благодаря этому происходит увеличение оттока жидкости из внутренних районов глаза, что, собственно, и вызывает снижение внутриглазного давления. Правда, подобный механизм не считается единственной причиной снижения внутриглазного давления, который вызывается М-холиномиметиками, ввиду того, что отсутствует строгая корреляции между провоцируемыми ими миотическими эффектами и снижением внутриглазного давления.
Миотическое воздействие
Миотическое воздействие М-холиномиметиков при условии чередования их с мидриатическими препаратами можно использовать также для разрывания спаек, которые препятствуют регуляции ширины зрачков. Резорбтивное воздействие веществ, которые возбуждают М-холинорецепторы, используется при атонии кишечника и мочевого пузыря.
Для того чтобы избежать напрасного процесса возбуждения ганглиев, предпочтительно избирательно применять действующие М-холиномиметики, такие, как «Мехолин» либо «Бетанехол». Их вводят подкожно для того, чтобы обеспечить быстрое воздействие, а также точность дозировки. Учитывая то, что данный путь не связан с всасыванием посредством слизистой, подкожно вводят растворы четвертичных аминов, среди которых «Карбахолин», «Мехолин» или «Бетанехол». Действие холиномиметиков до конца не изучено.
Компоненты, блокирующие холинорецепторы, и их применение
Вещества, которые блокируют М-холинорецепторы, обладают более широким лечебным применением по сравнению с М-холиномиметиками. В клинике болезней зрительных органов избирательно влияющие М-холинолитики используют для расширения зрачков, что вызывает расслабление круговых мышц радужки. Также они используются для паралича аккомодации временного характера, в рамках которого происходит расслабление ресничных мышцы. Чаще всего в подобных целях используют раствор «Атропина» в форме глазных капель. Препараты холиномиметики представлены ниже.
Расслабление круговых и ресничных мышц радужки создает полный покой внутриглазного состояния, что используют при воспалительных процессах, а кроме того, при глазных травмах. Вызываемое М-холинолитиками расширение зрачков наряду с параличом аккомодации используют также в рамках исследования преломляющей функции хрусталика. В этих целях вместо «Атропина» предпочитают применять кратковременно действующие М-холинолитики, обычно ими служат такие препараты, как «Амизил», «Гоматропин», «Эуфталмин» и «Метамизил». Их растворы назначаются в форме глазных капель.
Где применяют «Атропин»
Основным назначением к резорбтивному использованию избирательных М-холинолитиков служат спазмы гладкомышечных органов. Такими органами являются желудок, кишечник, желчные каналы и тому подобное. Для этого используют непосредственно «Атропин», а также растения, которые его содержат, например, красавка и другие. Кроме того, могут подойти многочисленные синтетические М-холинолитики.
Важным основанием для употребления М-холинолитиков служит их центральное воздействие. К избирательным М-холинолитикам с центральным воздействием относят такие препараты, как «Амизил», «Бензацин», «Метамизил» и другие эфиры аминоспиртов, которые содержат третичный азот наряду с ароматическими кислотами, включающими в себя гидроксил. В рамках блокирования центральных М-холинорецепторов, они потенцируют воздействие снотворных, а также наркотических и анальгетических препаратов, предупреждая перевозбуждение гипоталамических центров, которые заведуют гипофизарно-адреналовой системой.
Заключение
Таким образом, холиномиметические средства являют собой вещества, способные возбуждать холинорецепторы, то есть биохимические системы организма. Они не могут быть однородными. Они избирательно чувствительные к никотину и находятся в ганглиях симпатических, а, кроме того, парасимпатических нервов. Также их можно наблюдать в мозговом веществе надпочечников наряду с каротидными клубками и в окончаниях двигательных элементов центральной нервной системы. Холинорецепторы могут также проявлять избирательную чувствительность к алкалоиду мускарину.
Нами рассмотрена классификация холиномиметиков.