Хорошо переносится побочные действия

Представьте: купили вы замечательное лекарство — и по телевизору рекламировалось, и знакомые нахваливали, — открыли коробку, развернули вкладыш, а там в разделе побочных явлений — и понос, и ломота в суставах, и головокружение… Как быть? Принимать, несмотря ни на что, или поискать что-нибудь другое? А может, вообще отказаться от всяких таблеток? Разобраться в этих вопросах поможет профессор Сергей МАРЦЕВИЧ, руководитель отдела профилактической фармакологии Института профилактической медицины МЗ РФ.

— Сергей Юрьевич, ваш отдел в числе прочих проблем изучает нежелательные эффекты лекарств. Где граница между побочными действиями и противопоказаниями?

— Вы правильно поставили вопрос: 90% наших людей не видят между этими явлениями сколько-нибудь существенных отличий. А на самом деле все довольно просто: противопоказания — это те состояния, при которых конкретное лекарство не может быть назначено в силу того, что оно может отрицательно повлиять или ухудшить течение другого заболевания, которое есть у пациента. Общее правило такое: нельзя лечить одно за счет другого — это что касается противопоказаний. А побочные действия могут возникнуть в процессе лечения и представляют собой нежелательный эффект, мешающий человеку. В подавляющем большинстве случаев он несопоставим с пользой, которую приносит лекарство. Например, всем известный нитроглицерин противопоказан людям с пониженным артериальным давлением. Остальным — пожалуйста. При этом побочное действие нитроглицерина заключается в том, что сразу после приема будет болеть голова. Конечно, любая боль неприятна, но в данном случае она быстро проходит и не несет никаких опасных для здоровья последствий.

Вероятность побочного эффекта

— В аннотации указывают и противопоказания, и побочные явления. С первым понятно: врач не станет выписывать лекарство, которое повредит здоровью пациента. А как относиться к списку побочных действий, который по объему зачастую превышает список положительных свойств?

— Побочные действия даются для информации, чтобы больной, принимая лекарство, мог лучше сориентироваться в своем самочувствии. Только не надо думать, что исполнится все, что перечислено в этом списке. Когда препарат проходит клинические испытания, эксперты обязаны фиксировать каждый побочный случай, даже если он проявился у одного человека из ста тысяч. То есть на самом деле вероятность некоторых заявленных состояний очень мала.

— Цифра сто тысяч не завышена?

— При испытании новых препаратов столь обширная аудитория, конечно, не задействуется. Но ведь существуют и другие препараты, которые назначают миллионам, например аспирин. И здесь все зависит от того, контролируются ли постоянно клинические данные. Если контролируются, то список побочных эффектов пополняется постоянно. Чем шире и дольше по времени используется лекарство, тем лучше известен спектр его побочных действий.

— Российские врачи принимают участие в этом мониторинге?

— Минздрав издал распоряжение о необходимости регистрации побочных действий, и вроде бы по ЛПУ разосланы образцы документов, но до врачей они пока не дошли.

«Старое» — не значит «плохое»

— Старые лекарства хороши тем, что всесторонне изучены их нежелательные свойства. Как в этой связи относиться к новым?

— Разумеется, сверхновые препараты не всегда свободны от побочных действий, и совершенно очевидно, что полностью накопить сведения можно только после определенного опыта. Но не стоит думать, что новое лекарство — это кот в мешке. Лаборатории создают препараты нового поколения, учитывая недостатки предыдущего. Чтобы максимально обезопаситься от побочных эффектов, стараются идти по пути создания монолекарств, то есть тех, которые предназначены для лечения строго определенной болезни. Справедливости ради надо сказать, что прорывы вперед на самом деле измеряются очень малыми величинами и в целом мы не получаем принципиально новый препарат — что бы про него ни говорили.

Старые лекарства всегда дешевле новых, а кроме того, нам известны не только их плюсы, но и минусы. Да, новое лекарство рекламируется, проспекты утверждают, что побочных явлений не обнаружено, но со временем в большинстве случаев получается так, что новое лекарство занимает весьма скромное место в своем классе. Так, долгое время для лечения гипертонической болезни применяли мочегонные препараты и бета-блокаторы. Затем им на смену пришли антагонисты кальция и ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента). Недавно провели несколько исследований: одних больных лечили «старыми» препаратами, других — «новыми». Результат: разницы в лечении — никакой, обе группы вполне сопоставимы по эффективности. Есть, конечно, некоторые нюансы, но они не влияют на общее направление.

Лечиться по-русски

— Всегда ли можно верить лечебным свойствам, перечисленным в аннотации?

— Аннотация — не реклама, как думают многие. Во вкладыше дается необходимая подробная информация о фармакологическом влиянии, противопоказаниях, побочных действиях и дозировке. То, что препарат отлично помогает справиться с каким-либо заболеванием, писать запрещено, все положительные оценки считаются рекламой.

Для нашего человека такое положение вещей не совсем правильно. Врач выписывает хорошее, проверенное лекарство, человек читает аннотацию и не видит там подтверждения отличных лечебных свойств. Делает вывод: «Пользы от него нет, а побочных явлений выше крыши. Для чего он его назначил, спрашивается? Не буду принимать».

— А как рассуждает не наш человек?

— На Западе действует другой алгоритм. Доктор подробно рассказывает о необходимости выбранного лекарства, в том числе упоминает и о самых частых побочных эффектах. Если больной верит врачу, он верит и в лекарство.

У нас такое общение между врачом и пациентом не принято. Однажды ко мне на прием пришел австриец. Я назначил ему лекарство, при этом он долго и досконально расспрашивал меня обо всех его положительных и отрицательных свойствах и только после этого ушел. Признаться, я подумал, что пациент сомневается в моей квалификации и скорее всего в аптеку не пойдет. Через несколько месяцев он позвонил мне, чтобы поблагодарить за хороший препарат, который ему очень помог.

Что вреднее?

— Возьмем обычную ситуацию: человек пьет лекарство, и это сопровождается всеми мыслимыми побочными эффектами. Что делать?

— Терпеть не надо, сразу обратитесь к врачу, он назначит другой препарат — благо выбор существует почти всегда.

Когда вы начинаете принимать лекарство, надо как можно внимательнее относиться к своему самочувствию. Очень часто человек не хочет разбираться и принимает за побочные действия что-то другое, более сильное, но к побочным действиям касательства не имеющее. Следствие такого отношения: пациент начинает думать, что лекарство вредное и лучше отдать себя во власть болезни, чем связываться с дополнительными недомоганиями.

— Любое лекарство обладает побочными эффектами. На одну чашу весов кладем самые сильные эффекты, на другую — болезнь без лекарств. Что перетянет?

— Часто случается, что пациент принимает какой-то препарат годами, а потом бросает: замучили тошнота, сонливость и так далее. Потом проходит время, и к лекарству приходится возвращаться: сонливость, оказывается, переносится лучше, чем, скажем, перебои в работе сердца.

Болезнь сама по себе во много раз опаснее, чем побочный эффект. А сам эффект по степени вредности ничтожен по сравнению с никотином, пищевыми консервантами и загрязненным воздухом.

Побочные лекарства

— Бывает, что побочный эффект настолько силен, что перекрывает основное действие?

— Случается, но редко. И уж совсем редко фирмы, опасаясь за свою честь, отзывают такие препараты с рынка.

Иногда нежелательное явление пытаются превратить в положительное. Раньше существовал препарат миноксидил (химическое название) — мощное сосудорасширяющее вещество, которое применялось для лечения гипертонии. С его приемом у пациентов начинали усиленно расти волосы. Тогда попробовали использовать его для лечения облысения. К сожалению, ничего не получилось, волосы росли не там, где требовалось.

Кстати, некоторые антидепрессанты первого поколения были открыты окольным путем, через побочные действия. Изобрели препарат для лечения туберкулеза, стали пробовать, и обнаружилось, что на состояние легких лекарство практически не влияет, но при этом настроение больных заметно улучшалось. Таких случаев, когда лекарство переходит из одного класса в другой, довольно много. В частности, применяя лекарство доксазозин для лечения гипертонии, врачи обратили внимание, что оно эффективно для лечения аденомы предстательной железы. В результате акцент сместился: как препарат для снижения давления доксазозин используется редко, а урологи хвалят.

И все бы ничего, но есть одна деталь: наши врачи узкоспециализированы. Многим урологам (по незнанию) не приходит в голову поинтересоваться у пациента: а как повело себя давление? Это не праздный вопрос, доксазозин может очень сильно понизить давление, на практике известны разные его побочные действия, вплоть до обмороков.

— Получается, что здоровье пациента в руках самого пациента.

— Не всегда, но часто. Вспомните: когда вы приходите к стоматологу, вас о чем-нибудь спрашивают перед анестезией?

— Нет ли аллергии на новокаин.

— Новокаин — препарат сложного действия. Помимо аллергической реакции он может очень резко снизить давление. В былые времена врачи «скорой помощи» использовали это лекарство и для лечения приступов гипертонии.

Другой пример. В лидокаин, который в современной стоматологии используется чаще новокаина, добавляют адреналин. С благородной целью — сузить сосуды вокруг зуба и уменьшить кровотечение. Но если пациент окажется гипертоником, с ишемической болезнью сердца или после инфаркта, введение адреналина может моментально спровоцировать гипертонический криз. Для сравнения: на Западе стоматолог обязательно поинтересуется, не страдает ли человек сердечными заболеваниями. При некоторых из них за несколько дней до удаления зуба назначается профилактический курс антибиотиков. В противном случае инфекция может попасть на один из клапанов сердца и вызвать септический эндокардит. То есть из инфекционного заболевания получится сердечное. Правда, процент таких осложнений небольшой, статистика говорит, что около 5%. Такую же реакцию организм может дать и на некоторые гинекологические процедуры, измененный сердечный клапан очень восприимчив к любым бактериям.

— Как кардиолог, вы защищаете интересы сердечно-сосудистой системы. Но разве в кардиологии нет лекарств, дающих побочные действия на другие системы организма?

— Например, группа бета-блокаторов. Она прекрасна с точки зрения кардиологии: и давление снижает, и стенокардию держит под контролем, но вместе с тем эти препараты увеличивают тонус бронхов. У курильщика может обостриться бронхит, а иногда и развиться астматический приступ.

Смотрите также:

• «Оборотная сторона» таблетки: мифы о лекарствах →
• Простуда. Лучше насморк, чем инсульт →
• Смотри, что глотаешь (18.09.2002) →

Нежелательные эффекты лекарств и причины, их вызывающие. Побочное действие, аллергические реакции на препарат, передозировка. Как избежать побочных эффектов лекарственного средства?

Все, кто хотя бы раз принимал лекарство, знают, что оно может не только лечить болезнь, но и оказывать побочное действие. И если даже врач не предупредит о наличии у препарата побочных эффектов, то в листке-вкладыше к препарату отдельной строкой перечисляются все те нежелательные эффекты, которые могут возникнуть в ходе лечения данным препаратом. Что же это такое, побочное действие? И можно ли без него обойтись?

В главе 2.5 сказано, что в основе эффекта большинства лекарств лежит физико-химическое или химическое взаимодействие их с рецепторами клеточных мембран. В результате этого во всех клетках, которые имеют рецепторы, “узнающие” данное лекарство, происходят определенные изменения. Их суммирование приводит к изменению функций ткани, органа или системы органов, что и является целью применения лекарства, то есть его лечебным эффектом. Например, снижается артериальное давление, стихает боль, уменьшается отек и так далее. Но только лечебным эффектом дело не ограничивается. Лекарство, обладающее исключительной избирательностью, – это идеал, “волшебная пуля”, точно нацеленная на больное место и не задевающая здоровые ткани. В реальной жизни действие большинства лекарств напоминает разноцветную мозаику. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, вводимое лекарство попадает не только в нужное место. В организме оно разносится кровью во все ткани и встречается с компонентами клеточных мембран (рецепторами), способными взаимодействовать с ним. И у здоровых клеток есть рецепторы, которые могут связываться с лекарством. Это приводит к изменению их функций, а, значит, к какому-либо фармакологическому эффекту. Например, мы снизили давление, но появился понос или увеличилась частота сердечных сокращений. Эти эффекты уже не будут лечебными, потому что данный препарат пациент принимал с другой целью. Во-вторых, часть лекарства, как мы уже знаем из предыдущих глав, под действием защитных систем организма подвергается превращению (биотрансформации) и теряет свою изначальную фармакологическую активность, зато образующиеся вещества (метаболиты) могут обладать какими-то новыми биологическими свойствами и вызывать различные эффекты.

У лекарств есть главное – лечебное – действие, на которое рассчитывают, используя препарат в каждом конкретном случае (например, анальгетики применяют для снятия боли, гипотензивные препараты – для понижения артериального давления и так далее). Иногда таких лечебных эффектов бывает несколько, а два-три наиболее ярко выраженных определяют как основное фармакологическое действие лекарственного препарата, так и показания к его применению.

Например, для препаратов, содержащих лоратадин в качестве действующего вещества, в графе “фармакологическое действие” указано: противоаллергическое, противозудное, антиэкссудативное. У натрия гидрокарбоната, в быту более известного как пищевая сода, фармакологическое действие антацидное, отхаркивающее, восстанавливающее щелочное состояние крови – все зависит от пути введения, лекарственной формы и дозы.

Эффекты, направленные не против болезни, выходящие за рамки цели, ради которой принимается лекарство, называют побочным действием. Согласно определению, побочное действие лекарства – это нежелательные эффекты, которые входят в спектр фармакологической активности препарата и возникают при использовании лекарства в терапевтических дозах (не в случаях передозировки).

Не обладая достаточной избирательностью, лекарственные средства влияют на функции многих тканей и органов (в том числе непораженных болезнью). Какие-то негативные влияния лекарственного препарата, не выходящие по интенсивности или продолжительности воздействия за пределы зоны устойчивости, организм может “нейтрализовать собственными силами”. В других случаях, когда состояние организма как системы вышло за пределы зоны устойчивости, проявляется побочное действие лекарства.

Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на субстрат, например, при раздражающем действии вещества на слизистую оболочку желудка возникают тошнота, рвота, болевые ощущения. Вторичное побочное действие развивается косвенно вследствие приема препарата, например, гиповитаминоз и дисбактериоз при подавлении кишечной микрофлоры антибиотиками. Подробнее об этом будет сказано чуть позже.

Для ацетилсалициловой кислоты, которая, кстати, относится к средствам безрецептурного отпуска, графа “Побочное действие” в инструкции или в справочнике занимает не одну строчку. “Шум в ушах, головокружение, понижение слуха, боль в эпигастральной области, изжога, тошнота и рвота, тяжелые кровотечения из желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, синдром Рейе, реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, отек гортани и крапивница), ”аспириновая» бронхиальная астма, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность…» Не будем перечислять всех побочных действий. Однако судите сами, насколько взвешенным должно быть решение о приеме любого препарата.

Конечно, большинство побочных эффектов слабо выражены, относительно легко переносятся пациентом (умеренная тошнота, головная боль и так далее) и исчезают после прекращения приема или снижения дозировки препарата. Однако есть и такие, которые могут быть тяжелыми и даже угрожающими жизни пациента (поражения печени, почек, значительные нарушения кроветворения – апластическая анемия и другие). Считается, что 0,5-5% больных нуждаются в больничном лечении от неблагоприятных реакций на препарат.

При введении лекарства через рот (перорально) первым испытывает его воздействие желудочно-кишечный тракт. В таких случаях побочными явлениями могут быть разрушение эмали зубов, стоматит, желудочно-кишечные расстройства – раздражение слизистой оболочки, тошнота, ощущение вздутия живота, потеря аппетита, запор или понос, нарушение пищеварения и так далее. Подобные реакции, как правило, быстро проходят после прекращения приема препарата. Ряд лекарств может стимулировать выделение соляной кислоты, замедлять выработку защитной слизи или процессы естественного обновления слизистой оболочки, что создает предпосылки для образования изъязвлений. Такой эффект называют ульцерогенным (от английского ulcer – язва), им обладают гормоны коры надпочечников из группы кортикостероидов (глюкокортикоиды), анальгетики, средства, обладающие выраженной противовоспалительной активностью и оказывающие, кроме того, обезболивающее и жаропонижающее действие (нестероидные противовоспалительные средства), резерпин, тетрациклин, кофеин и другие.

Относительно часто при приеме лекарств страдают печень и почки. Почему? Печень является барьером между сосудами кишечника и общей системой кровообращения. При приеме внутрь все лекарства проходят через печень, прежде чем попадают в общий кровоток. Именно она принимает на себя первый удар и именно в ней накапливается и подвергается биотрансформации большинство лекарств. При этом чем дольше лекарство удерживается в печени, тем выше вероятность нарушения ее функций и структуры. Осложнения на печень нередко возникают при использовании галогеносодержащих препаратов (аминазин, хлоралгидрат, фторотан и другие), препаратов мышьяка, ртути, некоторых антибиотиков (тетрациклин, стрептомицин) и так далее.

Почки являются органом выведения. Через них из организма выводятся многие лекарственные вещества – в неизмененном виде или после ряда превращений. Накопление этих веществ в почках является предпосылкой для проявления токсического действия на этот орган (нефротоксичности). Таким эффектом обладают антибиотики стрептомицин, гентамицин, неомицин и другие представители аминогликозидов, бутадион, сульфаниламидные препараты, сосудосуживающие средства и другие.

Побочное действие лекарств может проявляться в нарушении некоторых функций нервной системы. Нервные клетки особенно чувствительны к химическим веществам, поэтому лекарства, проникающие через барьер, отделяющий центральную нервную систему от крови (его называют гематоэнцефалическим), могут вызывать головную боль, головокружение, заторможенность, нарушать работоспособность. Длительное применение некоторых препаратов опасно более серьезными осложнениями. Так, препараты, оказывающие тормозящее влияние на центральную нервную систему (нейролептики) могут стать причиной развития депрессии и паркинсонизма, а снижающие чувство страха и напряжения (транквилизаторы, или анксиолитики) – нарушить походку, возбуждающие средства – вызвать длительную бессонницу и так далее. Упоминавшиеся выше антибиотики аминогликозидного ряда (стрептомицин, гентамицин, неомицин и другие) иногда поражают слух и вестибулярный аппарат.

Появление антибиотиков широкого спектра действия также породило ряд связанных с их применением осложнений. Во-первых, антибиотики вызывают гибель и распад вызвавших заболевание микробов, что увеличивает поступление в кровь токсинов – ядов, вырабатываемых этими микробами. Это резко обостряет все симптомы заболевания и требует проведения дополнительной терапии для нейтрализации токсинов. Во-вторых, антибиотики не всегда разбирают, кто враг, а кто друг, и вместе с возбудителями заболевания поражают “дружественные” человеку микроорганизмы, составляющие его естественную микрофлору. В результате изменяется соотношение и состав микроорганизмов, сосуществующих в желудочно-кишечном тракте (дисбактериоз). Защита организма резко ослабевает, и в этих условиях могут начать размножаться ранее “дремавшие” микробы, деятельность которых подавляла естественная микрофлора. Наиболее часто встречается кандидоз (его вызывает гриб рода кандида). Он поражает слизистые оболочки и кожу, лишившиеся природной защиты. Чтобы предотвратить это осложнение, антибиотики комбинируют с противогрибковыми средствами. На фоне дисбактериоза могут возникнуть и более серьезные дополнительные инфекции, которые чаще всего поражают дыхательные пути и особенно органы пищеварения.

Одним из наиболее опасных осложнений от применения лекарств является угнетение кроветворения – анемия (при большинстве форм которой происходит снижение числа эритроцитов – красных кровяных тел) или лейкопения (снижение числа лейкоцитов – белых кровяных тел). Так могут действовать некоторые антибиотики (например хлорамфеникол), нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, фенилбутазон и другие), противотуберкулезные препараты и другие. Разрушение клеток крови иногда обусловлено аллергическими реакциями, причиной которых может стать применение, например, метилдофы, Анальгина, хинидина и других.

Часто встречающимся осложнением лекарственной терапии являются реакции повышенной чувствительности организма на препарат (аллергические реакции). Лекарство – чужеродное для организма вещество (антиген), поэтому при первом контакте с ним или его комплексом с белком могут образовываться белки крови (антитела), которые защищают организм от “чужака”. При последующем введении такое лекарство-антиген взаимодействует с антителами, и развивается аллергическая реакция, которая может проявляться кожной сыпью, зудом, отеком и другими, иногда более опасными, симптомами. Наиболее сильными веществами, вызывающими аллергию (аллергенами), среди лекарств являются пенициллиновые антибиотики, сульфаниламидные средства, местные обезболивающие средства (местные анестетики), профилактические или лечебные средства, получаемые из убитых или ослабленных культур микроорганизмов, их токсинов или антигенов (вакцины), анальгетики.

Некоторые лекарственные средства способны вызвать фотосенсибилизацию у пациента – повышение чувствительности организма к действию солнечного (ультрафиолетового) излучения, обычно выражающееся воспалением подвергшихся воздействию света участков кожи и слизистых оболочек. Это проявляется ощущением зуда, жжения, отеком и покраснением пораженного участка кожи. Фотосенсибилизирующие препараты могут вызывать преждевременное старение кожи, а также ожоги глаз, снижение иммунитета, аллергические реакции и в редких случаях у предрасположенных пациентов – рак кожи (меланома). Пациентам, вынужденным принимать лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию (такая информация указана на упаковке или в инструкции к препарату), во время их приема следует избегать посещения соляриев, физиотерапевтического лечения (ультрафиолетовые лампы), воздействия прямых солнечных лучей и пользоваться солнцезащитными средствами (очки, лосьоны и кремы для открытых участков кожи и так далее).

Все вышесказанное относится к лекарствам, принимаемым в дозах, дающих оптимальный эффект (терапевтических дозах). Дозы, превышающие терапевтические, вызывают токсические эффекты. Передозировка – серьезная проблема, особенно в случае таких лекарств, у которых максимально переносимая доза ненамного выше терапевтической. Риск передозировки часто является причиной, по которой врачи отдают предпочтение одному препарату перед другим, если эффективность обоих близка. Например, в качестве успокаивающих или снотворных средств назначают обычно бензодиазепины (медазепам, диазепам), а не барбитураты. Объясняется это просто – бензодиазепины безопаснее при случайной или намеренной передозировке. Более высокая безопасность присуща новым антидепрессантам типа флуоксетина или пароксетина, которые постепенно вытесняют имипрамин или амитриптилин.

“Из двух зол выбирают меньшее.” Эта известная фраза применима и к фармакологии. Сравним степень опасности при возникшей передозировке амитриптиллина и флуоксетина. В графе “Передозировка” у амитриптиллина указаны “галлюцинации, судороги, делирий, кома, нарушение сердечной проводимости, экстрасистолия, желудочковые аритмии, гипотермия и другие”. При передозировке флуоксетина возникают “тошнота, рвота, возбуждение центральной нервной системы, судороги”.

Передозировка может быть связана с особенностями воздействия организма на лекарство (фармакокинетики) у конкретного пациента. Например, накопление лекарственного вещества в токсических концентрациях (хотя доза принималась терапевтическая) возможно в результате нарушения его биотрансформации или замедленного выведения. Это случается при заболеваниях печени и почек, особенно в пожилом возрасте. Поэтому таким пациентам врачи уменьшают дозу или частоту приема лекарства.

Врач может уменьшить дозу, изменить частоту приема лекарства или заменить его другим. Все это сведет к минимуму нежелательные эффекты. Разумеется, подбор необходимого препарата в безопасной дозировке осуществляет врач, но окончательное решение – принимать препарат или нет – остается за пациентом (глава 2.1).

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. – М.: Универсум, 1993. – 398 с.
2. Горячкина Л., Ещанов Т., Коган В. и др. Когда лекарство приносит вред. – М.: Знание, 1980.
3. Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии: Руководство и справочник для врачей и студентов. – М.: IMP-Медицина, 1996. – 560 с.
4. Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология. – М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. – 352 с.
5. Кудрин А.Н. Лекарства не только лечат… – М.: Знание, 1971.
6. Кудрин А.Н., Пономарев В.Д., Макаров В.А. Рациональное применение лекарств: серия “Медицина”. – М.: Знание, 1977.
7. Современная медицинская энциклопедия. / Под ред. Р. Беркоу, М. Бирса, Р Боджина, Э.Флетчера. Пер. с англ. под общей ред. Г.Б. Федосеева. – СПб.: Норинт, 2001 – 1264 с.: ил.
8. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.
9. Энциклопедический словарь медицинских терминов / Гл. ред. Б.В. Петровский. В 3-х томах – М.: Советская энциклопедия, 1982. – Т. 1, 2, 3.
10. RED BOOK and Drug Topics. – 106-th ed. – Thomson Medical Economics, 2000. – 840 p.