Митомицин с побочные действия
Содержание
Структурная формула
Русское название
Митомицин
Латинское название вещества Митомицин
Mitomycinum (род. Mitomycini)
Химическое название
[1aR-(1a альфа,8бета,8а альфа,8b альфа)]-6-Амино-8-[[(аминокарбонил)окси]метил]-1,1a,2,8,8a,8b-гексагид ро-8а-метокси-5-метилазирино[2′,3′:3,4]пирроло[1,2-a]индол-4,7-дион
Брутто-формула
C15H18N4O5
Фармакологическая группа вещества Митомицин
- Противоопухолевые антибиотики
Нозологическая классификация (МКБ-10)
- C15 Злокачественное новообразование пищевода
- C16 Злокачественное новообразование желудка
- C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
- C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
- C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
- C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков
- C24.9 Желчных путей неуточненное
- C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
- C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
- C45 Мезотелиома
- C50 Злокачественные новообразования молочной железы
- C51 Злокачественное новообразование вульвы
- C53 Злокачественное новообразование шейки матки
- C54.1 Злокачественное новообразование эндометрия
- C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
- C65 Злокачественное новообразование почечных лоханок
- C66 Злокачественное новообразование мочеточника
- C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
- C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
- C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
Код CAS
50-07-7
Характеристика вещества Митомицин
Антибиотик, продуцируемый культурой грибов Streptomyces caespitosus. Вещество термостабильно, обладает высокой точкой плавления, легко растворяется в органических растворителях. Молекулярная масса 334,33.
Фармакология
Фармакологическое действие — противоопухолевое.
После проникновения в клетку проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента и избирательно ингибирует синтез ДНК. В высоких концентрациях вызывает супрессию синтеза клеточной РНК и белка, особенно в поздних (G1 и S) фазах митоза.
Обладает относительно слабой иммунодепрессивной активностью, оказывает миелосупрессивное действие с относительно поздним токсическим влиянием на все 3 ростковых элемента костного мозга (поздняя форма токсических эффектов проявляется в поражении стволовых клеток).
В исследованиях на крысах и мышах показано наличие канцерогенного действия. Введение в дозах, примерно равных рекомендуемым для человека, сопровождается более чем 100-кратным возрастанием частоты возникновения опухолей у самцов крыс линии Sprague-Dawley, и более чем 50% — у самок мышей линии Swiss. В исследованиях на животных выявлено тератогенное действие.
При в/в введении в дозах 30, 20 и 10 мг Cmax составляет 2,4; 1,7 и 0,52 мкг/мл соответственно, T1/2 — 17 мин. Биотрансформируется преимущественно в печени, а также в других тканях, в т.ч. в почках. Около 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
Применение вещества Митомицин
Рак желудка, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак печени, рак желчных протоков, рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак шейки матки, рак вульвы, рак эндометрия, немелкоклеточный рак легкого, мезотелиома, рак почечных лоханок и мочеточников, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, злокачественные опухоли головы и шеи, хронический миелоцитарный лейкоз.
Противопоказания
Гиперчувствительность, в т.ч. явления непереносимости или гипертензивная реакция в ответ на введение митомицина в анамнезе, выраженная гипоплазия костного мозга, тромбоцитопения, коагулопатия, в т.ч. тенденция к кровоточивости, тяжелая хроническая почечная недостаточность (при концентрации креатинина в плазме >1,7 мг/100 мл), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий герпес (риск тяжелой генерализации заболевания), беременность, кормление грудью.
Ограничения к применению
Угнетение функции костного мозга, в т.ч. вследствие лечения цитотоксическими препаратами или лучевой терапии, детский возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA — не определена.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия вещества Митомицин
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): наиболее часто — тромбо- или лейкоцитопения с возможным развитием септицемии (возникают в первые 8 нед лечения), кумулятивная миелосупрессия, застойная сердечная недостаточность.
Со стороны респираторной системы: редко — легочная токсичность (одышка, сухой непродуктивный кашель, инфильтраты в легких), интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром (при комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, особенно содержащими алкалоиды барвинка, или при вдыхании смеси, содержащей более 50% кислорода, во время премедикации).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота (в течение первых 1–2 ч после введения), диарея, анорексия, стоматит, нарушение функции печени.
Со стороны мочеполовой системы: повышение уровня креатинина, протеинурия, гематурия, отеки, цистит, атрофия мочевого пузыря (при внутрипузырном введении), нефротоксическое действие в виде гемолитико-уремического синдрома (микроангиопатическая гемолитическая анемия — гематокрит не более 25%, необратимая почечная недостаточность, тромбоцитопения — число тромбоцитов менее 100·109/л, менее часто — легочная гипертензия, неврологические нарушения и артериальная гипертензия).
Со стороны кожных покровов: обратимое выпадение волос, кожная сыпь (редко), эритема, багровые полосы на ногтях (возникают при повторных дозах).
Прочие: головная боль, лихорадка, целлюлит, тромбофлебит в месте введения, некроз, экстравазат.
Взаимодействие
Препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, и лучевая терапия аддитивно угнетают функцию костного мозга. Препараты, обладающие нефротоксическим эффектом, повышают токсическое действие на почки. Доксорубицин, в т.ч. назначавшийся ранее, усиливает кардиотоксичность (возможно развитие застойной сердечной недостаточности). Сочетанное (предварительное или одновременное) введение с винкаалкалоидами, а также вдыхание перед операцией смеси, содержащей более 50% кислорода, у пациентов, получавших лечение митомицином, может сопровождаться развитием острого респираторного дистресс-синдрома. Ослабляет действие инактивированных вирусных вакцин, может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.
Пути введения
В/в, внутрипузырно, внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря), при необходимости — в/а, внутриплеврально или внутрибрюшинно.
Меры предосторожности вещества Митомицин
Терапию необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Больных рекомендуется предупреждать о возможных тяжелых последствиях лечения. При длительном лечении требуется тщательный контроль (т.к. могут развиться тяжелые и длительные побочные явления, в т.ч. инфекционные, воспалительные заболевания и кровотечения). В период лечения и в течение 7–8 нед после его окончания необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови, функциональных показателей печени и почек; в случае любых отклонений от нормы во время терапии дозу редуцируют. Следует учитывать, что картина крови нормализуется через 10 нед после прекращения терапии, однако примерно в 25% случаев нормализация отсутствует). Возникающая после введения рвота обычно прекращается через 3–4 ч, а тошнота может продолжаться в течение 2–3 дней.
Частота гемолитико-уремического синдрома выше при дозе митомицина 60 мг и более. Следует учитывать, что при развитии этого синдрома в 50% случаев имел место смертельный исход.
В/в вводят только медленно, с большой осторожностью, избегая экстравазации.
После начального курса лечения дозу корректируют с учетом гематологической реакции и индивидуальных особенностей больного.
Если после 2 курсов митомицина клинического ответа не наблюдалось, то терапевтический эффект маловероятен.
Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и аспирина, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.
Больным с развившейся лейкопенией может потребоваться назначение антибиотиков (в связи с возможным риском инфекционных заболеваний). Больным с нейтропенией при повышенной температуре тела до получения результатов бактериологического исследования эмпирически назначают антибиотики широкого спектра действия.
Необходимо отсрочить график вакцинации больному и проживающим с ним членам семьи (проводить по прошествии 3–12 мес после завершения последнего курса химиотерапии), следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции.
При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости, боли в нижней части спины или в боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания, кровотечения или кровоизлияния, кала черного цвета, крови в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.
При особой осторожности возможно применение у детей (повышенный риск возникновения побочных реакций и отрицательного влияния на функцию половых желез). С осторожностью применяют у людей пожилого возраста (более вероятны возрастные нарушения функции почек).
Следует соблюдать осторожность при комбинированной терапии (каждый препарат необходимо принимать в назначенное время).
Необходимо избегать попадания митомицина под кожу или в мягкие ткани (вызывает местный некроз ткани). Об образовании инфильтрата (местное повреждение тканей и рубцевание), покраснении, боли или припухлости в месте введения необходимо информировать врача. При образовании экстравазата (жжение или острая боль в месте введения) введение следует немедленно прекратить и возобновить в другую вену.
Следует точно соблюдать установленный интервал между введениями (развитие угнетения функции костного мозга носит замедленный характер и связано с кумуляцией митомицина).
Особые указания
Необходимо соблюдать меры безопасности и правила при приготовлении и разбавлении митомицина (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатков неиспользованного препарата.
Митомицин можно применять в комбинации с другими цитостатическими препаратами, например с фторурацилом или доксорубицином.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти
Торговые названия
Противоопухолевые антибиотики
Входит в состав препаратов
Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):
ЖНВЛП
АТХ:
L.01.D.C.03 Митомицин
L.01.D.C Прочие противоопухолевые антибиотики
Фармакодинамика:
Антибактериальное средство с противоопухолевой активностью, выделенное из культуры гриба Streptomyces caespitosus. Действие фазонеспецифично, но наиболее чувствительны клетки, находящиеся в G- и S-фазах клеточного цикла. После ферментативной активации в тканях функционирует би- и трифункциональный алкилирующий агент, вызывая нарушение структуры ДНК, угнетая ее синтез и, в меньшей степени, подавляя синтез РНК и белка.
Фармакокинетика:
Из желудочно-кишечного тракта и после внутрипузырного введения практически не всасывается. Подвергается биотрансформации в печени (преимущественно) и других тканях (включая почки). Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения (начальная фаза) после болюсного введения в дозе 30 мг — 5-15 минут, период полувыведения (конечная фаза) — 50 минут. Выводится почками (10 % в виде неизмененного вещества) и в небольшом количестве с фекалиями. Доля препарата, экскретируемая с мочой, повышается с увеличением дозы вследствие насыщения метаболических путей при относительно низких дозах.
Показания:
Рак желудка.
Рак поджелудочной железы.
Рак пищевода.
Рак печени.
Рак желчных протоков.
Рак толстой и прямой кишки.
Рак молочной железы.
Рак шейки матки.
Рак вульвы.
Рак эндометрия.
Немелкоклеточный рак легкого.
Мезотелиома.
Рак почечных лоханок и мочеточников.
Рак мочевого пузыря.
Рак предстательной железы.
Злокачественные опухоли головы и шеи.
Хронический миелоцитарный лейкоз.
II.C15-C26.C15 Злокачественное новообразование пищевода
II.C15-C26.C16 Злокачественное новообразование желудка
II.C15-C26.C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
II.C15-C26.C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
II.C15-C26.C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
II.C15-C26.C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков
II.C15-C26.C24.9 Злокачественное новообразование желчных путей неуточненное
II.C15-C26.C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
II.C30-C39.C34 Злокачественное новообразование бронхов и легких
II.C45-C49.C45 Мезотелиома
II.C50.C50 Злокачественное новообразование молочной железы
II.C51-C58.C51 Злокачественное новообразование вульвы
II.C51-C58.C53 Злокачественное новообразование шейки матки
II.C51-C58.C54.1 Злокачественное новообразование эндометрия
II.C60-C63.C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
II.C64-C68.C65 Злокачественное новообразование почечных лоханок
II.C64-C68.C66 Злокачественное новообразование мочеточника
II.C64-C68.C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
II.C76-C80.C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица, шеи
II.C81-C96.C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
Противопоказания:
Индивидуальная непереносимость.
Хроническая почечная недостаточность (концентрация креатинина в плазме крови более 150 мкмоль/л).
Беременность и грудное вскармливание.
Детский возраст.
С осторожностью:
Острые инфекционные заболевания грибковой, бактериальной или вирусной этиологии.
Выраженное угнетение функции костного мозга (в том числе при лечении цитостатиками, при лучевой терапии).
Коагулопатия.
Беременность и лактация:
Категория рекомендаций FDA не определена. Контролируемые исследования у человека не проведены. Препарат противопоказан при беременности в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Препарат вводится внутривенно, внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря), при необходимости — внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно. Дозировка и продолжительность курса лечения подбирается индивидуально в каждом конкретном случае, в зависимости от диагноза и тяжести заболевания, состояния и возраста пациента. Внутривенно капельно: при монотерапии — в однократной дозе 20 мг/м2 с интервалом 4-6 недель или 2 мг/м2 1 раз в сутки 5 дней в неделю в течение 2-х недель (с 1-й по 5-й и с 8-й по 12-й дни курса), или 8-10 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждые 4-5 недель. Первую (20 мг/м2) вводят полностью при числе лейкоцитов не менее 3×109/л, 50 % дозы — при уровне ниже 2×109/л; повторное введение возможно, если число лейкоцитов не менее 4×109/л и тромбоцитов не менее 100×109/л.
При раке мочевого пузыря препарат вводят внутрипузырно, по 20-60 мг 1 раз в неделю в течение 6-8 недель.
Раствор готовят непосредственно перед употреблением.
Побочные эффекты:
Кровь: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, кумулятивная миелосупрессия (при повторных введениях).
Сердечно-сосудистая система: снижение сократимости миокарда, развитие или усугубление течения сердечной недостаточности (у больных, ранее получавших доксорубицин), кардиотоксичность.
Дыхательная система: пневмопатия (в виде острого респираторного дистресс-синдрома). Может развиваться при низких кумулятивных дозах (20 мг/м2), но средняя кумулятивная доза для развития пневмопатии — 78 мг/м2. Премедикация глюкокортикоидами может снизить частоту развития легочной токсичности.
Пищеварительная система: стоматит, рвота с кровью, тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея.
Мочевыделительная система: нефротоксичность (раздражение мочевыводящих путей, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, бессимптомные изъязвления мочевого пузыря в месте резекции при внутрипузырном введении; необходимо дифференцировать с рецидивом рака), эозинофильный цистит, тяжелые (часто необратимые) контрактуры мочевого пузыря, образование сосочковидных кальцинатов в месте резекции и обызвествление мочевого пузыря.
Нефротоксичность представлена гемолитико-уремическим синдромом (микроангиопатической гемолитической анемией со снижением гематокрита до 25 % и менее), необратимой почечной недостаточностью, тромбоцитопенией (менее 100×109/л), протеинурией, реже — легочной гипертензией, отеком легких, неврологическими нарушениями и гипертензией, обмороками. Летальность — более 50 %. Описаны случаи почечной недостаточности без гемолиза (может возникать как при моно-, так и при полихимиотерапии). Переливание компонентов крови у ряда пациентов может усугубить клиническую картину. Частота возникновения максимальна при кумулятивной дозе митомицина, превышающей 60 мг. Обычно развивается в течение нескольких месяцев после введения. Может быть полезным применение эпоэтина бета, приводящее к гематологическому улучшению, снижению частоты гемотрансфузий и замедлению прогрессирования хронической почечной недостаточности. Могут быть эффективными обменное переливание плазмы и назначение каптоприла.
Нервная система: онемение или покалывание пальцев кистей или стоп, головная боль, астения (миастения), тошнота, рвота, спутанность сознания.
Орган зрения: помутнение зрения, уплощение передней камеры, катаракта, хориоидальный выпот, гипотоническая макулопатия и супрахориоидальное кровоизлияние, эндофтальмит (при местном применении во время оперативного вмешательства по поводу глаукомы), раздражение, фотофобия (при местном применении во время или после оперативного вмешательства по поводу птеригия). Отсроченные эффекты: замедление заживления раны, васкуляризация склеры и роговицы, обызвествление и изъязвление склеры, перфорация склеры или роговицы, некротический склерит, иридоциклит, катаракта, глаукома, симблефарон.
Кожа: тромбофлебиты, целлюлиты (при экстравазации), образование фиолетовых полосок на ногтях при повторных введениях, дерматит, алопеция.
Аллергия: кожные высыпания, сыпь и зуд на руках и в области гениталий, тяжелая экзема ладоней и подошв (отсроченная реакция гиперчувствительности IV типа), лейкоцитокластический васкулит (реакция гиперчувствительности III типа).
Репродуктивная система: исследования влияния митомицина на фертильность не проведены, но супрессия гонад (аменорея или азооспермия) — частый побочный эффект противоопухолевой терапии (особенно в комбинации с алкилирующими агентами). Эффекты зависят от дозы и длительности лечения и могут быть необратимыми. Мужчинам репродуктивного возраста во время лечения митомицином и в течение 3-х месяцев после окончания терапии необходимо использование контрацептивов.
Канцерогенность (мутагенность): вторичные злокачественные опухоли — потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Неясно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Неизвестно влияние дозы и длительности лечения, но предполагают повышение риска при длительном применении. Митомицин канцерогенен для крыс и мышей.
Другие: необычная слабость или утомляемость, сепсис, нарушение функции печени, окклюзия печеночных вен, акроцианоз, гипертермия.
Передозировка:
Не описана. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое: колониестимулирующие факторы, антибактериальные препараты, гемотрансфузии и трансфузии тромбоцитарной массы.
Взаимодействие:
Алкалоиды барвинка розового — возможно развитие острого бронхоспазма при одновременном применении у пациентов, получивших высокие суммарные дозы митомицина. При комбинировании необходимо контролировать переносимость последнего цикла лечения: любые изменения могут быть ранним признаком легочной токсичности.
Доксорубицин — возможно усиление кардиотоксичности при одновременном применении; не рекомендовано превышать суммарную пожизненную дозу доксорубицина (450 мг/м2).
Митомицин может быть несовместим с лекарственными средствами, имеющими кислую реакцию.
Оксигенотерапия или ингаляция кислородно-воздушной смеси с содержанием кислорода более 50 % — возможно развитие респираторного дистресс-синдрома (с признаками острого удушья и бронхоспазма) при одновременном применении.
Фторурацил, тамоксифен — повышение риска развития гемолитико-уремического синдрома при одновременном применении.
Особые указания:
Необходим мониторинг гематокрита или гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, определения фрагментированных эритроцитов в периферической крови; концентрации креатинина и мочевины в крови (до начала лечения и периодически во время него в зависимости от состояния пациента, дозы и других препаратов комбинации). Длительность мониторинга ≥ 8 недель после прекращения лечения (особенно при дозе ≥ 60 мг вследствие возможности отсроченного возникновения гемолитико-уремического синдрома и миелосупрессии).
Инструкции