Основное и побочное действие
9. ОСНОВНОЕ И ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. ИДИОСИНКРАЗИЯ. ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Лекарственные
средства назначают для получения определенного фармакотерапевтического
эффекта: для уменьшения боли, гипотензивные средства для снижения
артериального давления и т.д. Все это — проявление основного действия
препаратов, ради которого их применяют в практической медицине. Однако
наряду с желательными эффектами практически все вещества оказывают
неблагоприятное действие, к которому относятся отрицательное побочное
действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и
другие эффекты.
К проявлениям побочного
действия неаллергического происхождения относят только те эффекты,
которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и
составляют спектр их фармакологического действия (см. рис. II.12). Так,
фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического
средства может быть причиной сонливости. Обезболивающий препарат морфин
в терапевтических дозах вызывает эйфорию, повышение тонуса сфинктеров
желудочно-кишечного тракта.
Побочное
действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает
как прямое следствие влияния данного препарата на определенный
субстрат (например, тошнота, рвота при раздражающем действии веществ на
слизистую оболочку желудка). Вторичное побочное действие относится к
косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз
при подавлении кишечной флоры антибиотиками).
Неблагоприятные
эффекты веществ весьма разнообразны по характеру, бывают разной
выраженности и продолжительности. Побочное действие может быть
направлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы
кровообращения, дыхания, пищеварения, почки, эндокринные железы и т.д.
Одни побочные эффекты переносятся относительно легко (умеренная
тошнота, головная боль и др.), другие могут быть тяжелыми и даже
угрожающими жизни (поражение печени, лейкопения, апластическая анемия).
К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными веществами, относятся также аллергические2
реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от
дозы вводимого вещества. Лекарственные средства в данном случае
выступают в роли антигенов (аллергенов). Лекарственные аллергии обычно подразделяются на 4 типа.
Тип I (немедленная аллергия). Данный тип гиперчувствительности связан с вов- лечением в реакцию IgE-антител. Проявляется это крапивницей, сосудистым оте-
1 От греч. pathos — страдание, genesis — происхождение.
2 От греч. allos — другой, ergon — действие.
ком, ринитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком. Такие реакции возможны при применении пенициллинов, сульфаниламидов и др.
Тип II. При
этом типе лекарственной аллергии IgG- и IgM-антитела, активируя
систему комплемента, взаимодействуют с циркулирующими клетками крови и
вызывают их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию,
хинидин — тромбоцитопеническую пурпуру, ряд препаратов (например,
анальгин) иногда являются причиной развития агранулоцитоза.
Тип III. Очевидно,
в развитии данного типа лекарственной аллергии принимают участие IgG-,
а также IgM- и IgE-антитела (+ комплемент). Комплекс «ан-
тиген-антитело-комплемент» взаимодействует с сосудистым эндотелием и
повреждает его. Возникает так называемая сывороточная болезнь.
Проявляется она крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией,
лихорадкой. Сывороточную болезнь могут вызывать пенициллин,
сульфаниламиды, йодиды и другие препараты.
Тип IV. В
данном случае реакция опосредуется через клеточные механизмы им-
мунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги.
Возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным
дерматитом.
Идиосинкразия (см. выше) также может быть одной из причин неблагоприятных реакций на вещества.
В
дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические
эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех или иных серьезных
нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибулярные
расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва,
выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение
печени, кроветворения, угнетение жизненно важных центров продолговатого
мозга).
Основной причиной токсических
эффектов является передозировка — случайное или сознательное превышение
максимально переносимых доз. Кроме того, возможно накопление
токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их
метаболизма (например, при патологии печени) или замедленного их
выведения (при некоторых заболеваниях почек).
Лекарственные
средства, назначаемые во время беременности, могут оказывать
отрицательные влияния на эмбрион и плод. К таким влияниям относится
тератогенное1 действие веществ, которое приводит к рождению детей с различными аномалиями.
Внимание
к возможному тератогенному действию лекарственных средств привлекла
трагедия, связанная с использованием в ряде стран талидомида. Этот
препарат был введен в медицинскую практику в качестве успокаивающего и
снотворного средства. Однако, как выяснилось, талидомид обладает
выраженными тератогенными свойствами. В период его применения родились
несколько тысяч детей с различными аномалиями (фокомелия2, амелия3,
гемангиомы на лице, аномалии со стороны желудочно-кишечного тракта и
др.). Эти события заставили особенно настороженно относиться не только к
новым, но и к уже известным препаратам.
Для
изучения тератогенного действия веществ была сделана попытка создать
адекватную модель на животных, однако эти исследования не увенчались
успехом. До настоящего времени нет достаточно доказательных
экспериментальных методов для выяснения потенциальной тератогенности
веществ при их внедрении в
1 От греч. teras — урод.
2 Фокомелия — ластоподобные конечности. От греч. phoke — тюлень, melos — конечность.
3 Амелия — отсутствие конечностей
клиническую
практику. Дело в том, что аномалии развития у животных вызывают многие
вещества, в том числе и препараты, широко применяемые в медицине,
которые, по имеющимся данным, не оказывают тератогенного действия на
эмбрион человека. Таким образом, на достоверность могут претендовать
только отрицательные результаты. Если вещество не вызывает аномалий
развития у животных, есть основания считать, что их не будет и у
человека. Если же соединение тератогенно для животных, это еще не
значит, что действие проявится и в отношении человека. Тем не менее к
таким препаратам следует относиться с учетом возможной тератогенности.
Принимая во внимание подобную неопределенность прогнозов, женщинам в
первые 2-3 мес беременности, когда у эмбриона формируются основные
органы, рекомендуется воздерживаться от приема лекарственных средств
без абсолютных к тому показаний. Наиболее опасным в отношении
тератогенного действия считают I триместр беременности (особенно первые
3-8 нед), т.е. период органогенеза. В эти сроки повышен риск тяжелой
аномалии развития эмбриона.
Вместе с тем
следует учитывать, что лекарственные вещества могут оказывать на
эмбрион и плод неблагоприятное воздействие, не связанное с нарушением
органогенеза, что не относится к тератогенному действию. Его можно
расценивать как побочное или токсическое действие лекарственных
средств. Оно может проявляться на разных стадиях беременности. Если
такие эффекты возникают до 12 нед беременности, их называют
эмбриотоксическими1, в более поздние сроки — фетотоксическими2.
При
назначении препаратов беременным следует учитывать, что в случае
прохождения веществ через плаценту они могут оказывать неблагоприятное
влияние на плод. Так, стрептомицин, назначаемый беременной, способен
вызвать глухоту у плода (повреждается VIII пара черепных нервов).
Тетрациклины отрицательно влияют на развитие костей у плода. У матери,
страдающей морфинизмом, новорожденный также может обладать физической
зависимостью к морфину. Если перед родами роженице дают антикоагулянты,
возможно возникновение кровотечений у новорожденного. Таких примеров
много. Они свидетельствуют о том, что через плаценту проходят различные
химические соединения (липофильные). В связи с этим беременным следует
проводить фармакотерапию только по строгим показаниям. При этом
необходимо особенно тщательно выбирать наименее токсичные и заведомо
хорошо апробированные лекарственные средства.
Кроме того,
следует учитывать возможность попадания лекарственных веществ
новорожденным с молоком матери, что может оказывать на них
неблагоприятное влияние. Например, пенициллин может вызывать
аллергические реакции, сульфаниламидные препараты — гемолитическую
анемию, антикоагулянты — кровоточивость.
При
создании новых лекарственных средств следует также иметь в виду
потенциальную возможность таких серьезных отрицательных эффектов, как
химическая мутагенность и канцерогенность. Мутагенность3 —
это способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки
и ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа
потомства. Канцерогенность4 — это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.
Неблагоприятные
эффекты веществ могут возникать также при их неудачном сочетании — при
лекарственной несовместимости (см. выше).
1 От греч. embryon — зародыш.
2 От лат. fetus — плод.
3 От лат. mutatio — изменение, греч. genos — происхождение.
4 От лат. cancer — рак.
Лекарственные средства назначают для получения определенного фармакотерапевтического эффекта – получения основного действия препаратов.
К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят, те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия (фенозепам, морфин- эйфория, повышение тонус сфинктеров ЖКТ).
Первичное и вторичное побочное действие.
Сенсибилизация – аллергическая реакция на повторный прием препарата. Эта реакция недозозависима, ее трудно предсказать. Нужно делать пробы. Аллергические реакции по 4 типам.
Классификация Джелла и Кумбса выделяет 4 основных типа гиперчувствительности в зависимости от преобладающих механизмов, участвующих в их реализации.
По скорости проявления и механизму аллергические реакции можно разделить на две группы — аллергические реакции (или гиперчувствительность) немедленного типа (ГНТ) и замедленного типа (ГЗТ).
Аллергические реакции гуморального (немедленного) типа обусловлены главным образом функцией антител классов IgG и особенно IgE (реагинов). В них принимают участие тучные клетки, эозинофилы, базофилы, тромбоциты. ГНТ делят на три типа. По классификации Джелла и Кумбса к ГНТ относятся реакции гиперчувствительности 1, 2 и 3 типов, т.е. анафилактическая (атопическая), цитотоксическая и иммунных комплексов.
ГНТ характеризуется быстрым развитием после контакта с аллергеном (минуты), в ней участвуют антитела.
Тип 1. Анафилактические реакции — немедленного типа, атопические, реагиновые. Они вызываются взаимодействием поступающих извне аллергенов с антителами класса IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Реакция сопровождается активацией и дегрануляцией клеток- мишеней с высвобождением медиаторов аллергии (главным образом гистамина). Примеры реакций типа 1 — анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, поллиноз.
Тип 2. Цитотоксические реакции. В них участвуют цитотоксические антитела (IgM и IgG), которые связывают антиген на поверхности клеток, активируют систему комплемента и фагоцитоз, приводят к развитию антитело — зависимого клеточно- опосредованного цитолиза и повреждения тканей. Пример — аутоиммунная гемолитическая анемия.
Тип 3. Реакции иммунных комплексов. Комплексы антиген — антитела откладываются в тканях (фиксированные иммунные комплексы), активируют систему комплемента, привлекают к месту фиксации иммунных комплексов полиморфноядерные лейкоциты, приводят к развитию воспалительной реакции. Примеры — острый гломерулонефрит, феномен Артюса.
Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) – клеточно-опосредованная гиперчувствительность или гиперчувствительность типа 4, связанная с наличием сенсибилизированных лимфоцитов. Эффекторными клетками являются Т- клетки ГЗТ, имеющие CD4 рецепторы. Сенсибилизацию Т- клеток ГЗТ могут вызывать агенты контактной аллергии (гаптены), антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Близкие механизмы в организме вызывают антигены опухолей в противоопухолевом иммунитете, генетически чужеродные антигены донора- при трансплантационном иммунитете.
Т- клетки ГЗТ распознают чужеродные антигены и секретируют гамма- интерферон и различные лимфокины, стимулируя цитотоксичность макрофагов, усиливая Т- и В- иммунный ответ, вызывая возникновение воспалительного процесса.
Идиосинкразия – это изврашенная реакция организма на фармакологический эффект препарата.
В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты (гентамицин – ототоксический, нефротоксический эффекты).
Лекарственные вещества, назначаемые во время беременности, оказывают тератогенное действие, вызывая различные аномалии плода.
Действие лекарственных препаратов на плод, не вызывающее нарушение органогенеза, до 12 нед. внутриутробного развития называются эмбриотоксическими, а в более поздние сроки фетотоксическими.
Мутагенность – это способность вещества вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства.
Канцерогенность – это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.
Лекарственная несовместимость – неблагоприятные эффекты при неудачном сочетании препаратов.
Синдромы отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после отмены лекарств, подавляющих эти процессы и реакции.
В результате происходит суперкомпенсация ф-й с обострением болезни.
Пр: при длительном назначении ß-адреноблокаторов для лечения стенокардии происходит новообразование ß-адренорецепторов в миокарде (ап-регуляция), после отмены препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и ‘новые’ адренорецепторы с резким повышением потребности сердца в О2,проявлением тяжелых приступов стенокардии и даже развитием инфаркта миокарда.
Синдром отмены: называют недостаточность ф-й органов и клеток после прекращения приёма лекарств, подавляющих данную ф-ю. Он часто наблюдается после отмены глюкокортикойдов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты создавая высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом, в результате чего возникает атрофия надпочечников. Быстрая отмена глюкокортикойдовприводит к острой недостаточности надпочечников.
Для пофилактики феноминов отдачи и отмены лекаства отменяют медленно, с постепенноым уменьшением дозы.
Основные виды лекарственной терапии
Профилактическое применение проводится с целью предупреждения определенных заболеваний (дезинфицирующие, химиотерапевтические вещества и др.). Этиотропная (каузальная) терапия направлена на устранение причины заболевания (так антибиотики действуют на бактерии). Симптоматическая терапия устраняет нежелательные симптомы (например, боль), что оказывает существенное влияние на течение основного патологического процесса. Во многих случаях симптоматическая терапия играет роль патогенетической.
Заместительная терапия используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции (сахарном диабете, микседеме) вводят соответствующие гормональные препараты.
Лекарственные средства назначают для достижения определенного фармакотерапевтического эффекта (обезболивания, снижения АД и т. д.). Все это является проявлением основного действия препаратов. Однако наряду с желательными эффектами любые лекарственные вещества могут оказывать и неблагоприятное воздействие (побочные реакции неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты).
К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического препарата может быть причиной сонливости.
Побочное действие может быть первичным или вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (тошнота и рвота при раздражающем действии на слизистую оболочку желудка). Вторичное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).
Аллергические реакции возникают независимо от дозы вводимого вещества и подразделяются на 4 типа:
§ тип I (немедленная аллергия) — проявляется крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом и анафилактическим шоком. Такая реакция возможна при применении пенициллинов и сульфаниламидов;
§ тип II — через систему комплемента IgG и IgM взаимодействуют с клетками крови, вызывая их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, а анальгин — агранулоцитоз;
§ тип III — комплекс антиген-антитело-комплемент повреждает сосудистый эндотелий. Возникает сывороточная болезнь (крапивница, артралгия, артрит, лимфаденопатия, лихорадка). Подобную реакцию вызывают пенициллины, сульфаниламиды, йодиды;
§ тип IV — возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.
Идиосинкразия — атипичная реакция организма на лекарственное вещество. Является одним из видов неблагоприятной реакции на вещества. Токсическое действие наблюдаются при передозировке, отравлениях или накоплении токсических веществ при нарушении их метаболизма (патология печени и почек).
Тератогенное действие — отрицательное действие лекарственных веществ на плод и эмбрион, приводящее к рождению детей с аномалиями. Наиболее опасное время беременности — первый триместр (3-8-я недели).
Эмбриотоксическое действие — неблагоприятное воздействие на эмбрион до 12 недель беременности, не связанное с нарушением органогенеза (не относится к тератогенному действию). Фетотоксическое действие — неблагоприятное воздействие на эмбрион после 12 недель беременности, также не связанное с нарушением органогенеза.
Мутагенность — способность повреждать генетический аппарат клетки и вызывать мутации. Канцерогенность — способность лекарственных веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.
Лекарственная несовместимость — неблагоприятные эффекты лекарственных веществ, возникшие при их сочетанном действии.