Побочное действие лекарственных веществ аллергической природы

Однако наряду с желательными эффектами любые лекарственные вещества могут оказывать и неблагоприятное воздействие (побочные реакции неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты).

К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического препарата может быть причиной сонливости. Побочное действие может быть первичным или вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (тошнота и рвота при раздражающем действии на слизистую оболочку желудка). Вторичное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).

Аллергические реакции возникают независимо от дозы вводимого вещества и подразделяются на 4 типа:

тип I (немедленная аллергия) — проявляется крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом и анафилактическим шоком. Такая реакция возможна при применении пенициллинов и сульфаниламидов;

тип II — через систему комплемента IgG и IgM взаимодействуют с клетками крови, вызывая их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, а анальгин — агранулоцитоз;

тип III — комплекс антиген-антитело-комплемент повреждает сосудистый эндотелий. Возникает сывороточная болезнь (крапивница, артралгия, артрит, лимфаденопатия, лихорадка). Подобную реакцию вызывают пенициллины, сульфаниламиды, йодиды;

тип IV — возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматит

Токсическое действие лекарственных веществ. Понятие о тератогенности и эмбриотоксичности.

Тератогенное действие — отрицательное действие лекарственных веществ на плод и эмбрион, приводящее к рождению детей с аномалиями. Наиболее опасное время беременности — первый триместр (3-8-я недели).

Эмбриотоксическое действие — неблагоприятное воздействие на эмбрион до 12 недель беременности, не связанное с нарушением органогенеза (не относится к тератогенному действию).

Фетотоксическое действие — неблагоприятное воздействие на эмбрион после 12 недель беременности, также не связанное с нарушением органогенеза.

Мутагенность — способность повреждать генетический аппарат клетки и вызывать мутации.

ГРУППА «Б»

М- и Н-холинорецепторы, их локализация и функциональное назначение. Классификация средств, влияющих на передачу возбуждения в холинергических синапсах.

Локализация М-холинорецепторов:

· ЦНС: в коре – диффузно, в подкорке – очагово;

· постганглионарные окончания парасимпатических нервов;

· получающие симпатическую иннервацию клетки в потовых железах, сосудах скелетных мышц и органов малого таза;

· в сердце (исключение – при стимуляции М2 – торможение, при блокировании – тахикардия).

В настоящее время выделены несколько подтипов М-холинорецепторов. М1-рецепторы локализуются в тонкой кишке, М2 и М3 — в предсердиях. Установлено наличие М1 и М2-рецепторов в ЦНС.

Локализация Н-холинорецепторов:

· ЦНС (равномерно и в нейрогипофизе);

· симпатические и парасимпатические ганглии;

· каротидные клубочки;

· хромаффинная ткань;

· нервно-мышечные соединения.

Кроме того, существуют пресинаптические М- и Н-холинорецепторы, которые регулируют выброс медиатора.

Рассмотрим механизмы передачи холинергического нервного импульса.

· Нервный импульс, проходя до пресинаптического волокна, вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны, что увеличивает ее проницаемость для ионов кальция.

· Са++ входит в пресинаптическое окончание и активирует механизмы выделения АХ в синаптическую щель.

· Выделившийся АХ взаимодействует с рецепторами, находящимися на постсинаптической мембране, что приводит к открытию рецептор-связанных ионных каналов для натрия, калия, кальция и хлора. Там, где мембрана становится проницаемой для Na, Ca и K, возникает возбуждающий постсинаптический потенциал, а там, где открываются каналы для К и Cl — тормозный постсинаптический потенциал. Таким образом, функция исполнительного органа может быть усилена либо снижена

· АХ разрушается ферментом холинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты, которые всасываются в пресинаптическую мембрану и идут на синтез АХ.

· За счет работы натрий/калиевой АТФ-азы происходит реполяризация мембраны.

Рекомендуемые страницы:

Воспользуйтесь поиском по сайту:

Аллергические состояния протекают по типу реакций между чужеродным для организма антигеном (аллергеном) и антителом, образовавшимся при первом попадании в орга­низм данного антигена. Биологический смысл реакции ан­тиген — антитело состоит в том, чтобы распознать и уничто­жить чужеродное вещество, клетку, независимо от того, по­пали они в организм извне или образовались в нем в резуль­тате мутации.

По механизму и характеру вызываемых повреждений различают следующие виды аллергических реакций:

— анафилактические реакции, при которых комплекс антиген — антитело высвобождает из клеток биологически активные вещества, поставляющие в общий кровоток лабро-циты (тучные клетки), расположенные в соединительной ткани всех органов (анафилактический шок, бронхиальная астма, крапивница, круп, вазомоторный ринит, отек Квинке);

— цитотоксические аллергические реакции, выражаю­щиеся в гемолизе, возникающем при переливании несовмес­тимой крови, резус-несовместимости матери и плода и др.;

— гистотоксическая реакция, при которой комплекс антиген — антитело повреждает эндотелий мелких сосудов, вызывая ишемический некроз и тромбоз (феномен Артюса, сывороточная болезнь);

— реакции клеточного иммунитета, к которым относят отсроченную сенсибилизацию и отторжение трансплантата (ЗильберА.П., 1984).

В аллергическую реакцию вовлекаются любые ткани и органы: кожа, слизистые оболочки, сосуды, сердце, легкие, печень и др.

На всех этапах любой анестезии, атаралгезии и преме-дикации анестезиолог использует большое количество пре­паратов, которые могут вызвать выраженную аллергичес­кую реакцию. В большинстве случаев в гемотрансфузионной несовместимости ведущую роль играют реакции иммунного генеза. Общая анестезия подавляет иммунные ответы, хотя и защищает организм от операционного стресса. Реакции на местные анестетики развиваются гораздо чаще, чем на об­щую анестезию. К тому же при гидролизе новокаина (а имен­но он чаще применяется в стоматологии и дает более выра­женные негативные реакции) образуются вещества, близкие к гистамину.

Биологически активные вещества, содержащиеся в лаб-роцитах (гистамин, серотонин, бридикинин, гепарин), от­ветственны за ту вегетативную и клеточную «бурю», которая возникает в организме при возникновении анафилактичес­кого шока, летальность от которого, по данным разных авто­ров, колеблется в пределах 60 %. Не существует веществ, ко­торые, будучи введены в организм человека при еде, питье, лечении, не могут быть аллергенами и не вызывают аллерги­ческий шок. Лекарственные препараты наиболее часто вы­зывают негативные реакции и среди них значительное место отводится пенициллину и другим антибиотикам, новокаину, вероятно, из-за его широкого применения в стоматологии, йодсодержащим контрастным веществам, трансфузионным препаратам, содержащим обломки метаболитов белка, гум-миновым веществам, декстранам, витаминам (чаще из груп­пы В), лечебным сывороткам и вакцинам. Врач должен знать, что практически не существует препаратов, использу­емых для премедикации, наркоза, миорелаксации и интен­сивной терапии, под действием которых не могла бы возни­кнуть аллергическая реакция. Особенно часто реакции воз­никают при кратковременном наркозе сомбревином (эпонто-лом), применении реланиума и барбитуратов.

Анафилактический шок. Развивается при воздействии даже небольших, иногда ничтожных количеств веществ, так как суть шока заключается в физиологическом эффекте аг­рессивных веществ и степени выраженности реакции. Иног-

ОСЛОЖНЕНИЯ, ОПАСНОСТИ И РЕАНИМАЦИЯ279

да анафилактический шок возникает при первом введении лекарства. Исследователи объясняют это наследственной пе­редачей антител, использованием плохо отмытых шприцев, вдыханием парообразных или порошкообразных лекарств.

Действие комплекса антиген — антитело приводит к разрыву мембраны лаброцита и выходу агрессивных ве­ществ. Возникающая при этом гиповолемия носит функцио­нальный характер и является следствием аллергической ре­акции, когда объема крови «не хватает» для эффективного кровообращения из-за резкого расширения сосудистого рус­ла вследствие вазомоторного паралича. При этом нарушает­ся проницаемость мембран и развиваются интерстициаль-ные отеки. Переход жидкости в интерстициальное простран­ство приводит к сгущению крови, снижению ОЦК, наруше­нию процессов свертывания.

Возникающий при анафилактическом шоке ларингос-пазм и бронхиолоспазм, сопровождающийся отеком в облас­ти верхних дыхательных путей, вызывает экспираторное закрытие голосовой щели, спастическое сокращение полых органов (кишечник, мочевой пузырь, матка), органные рас­стройства, повреждения мозга, печени, почек, сердца.

Таким образом, при анафилактическом шоке наблюда­ется клиническая картина острой недостаточности кровооб­ращения, связанной с сосудистым коллапсом и функцио­нальной гиповолемией, к которой присоединяются острая дыхательная недостаточность и энцефалопатия с потерей со­знания, судорогами и др.

В последние годы в амбулаторной стоматологии отмечено увеличение частоты тяжелых токсико-аллергических реак­ций (ОТАР), которые чаще всего развиваются у лиц молодого, трудоспособного возраста. Смертность от этих осложнений в амбулаторной практике составляет 20—70 % и зависит от многих факторов. Ее снижение зависит от своевременности и адекватности лечения, возраста больного, характера и объ­ема поражения при аллергии (Латышева Т.В. и др., 1988). Многие авторы считают, что существует единый механизм танатогенеза анафилактического шока, который заключает­ся в развитии острой недостаточности кровообращения в свя­зи с сосудистым коллапсом, функциональной гиповолемией и острой дыхательной недостаточностью. Возникающая гиповолемия обусловлена гибелью плазмоцитов, сопровож-

дающейся высвобождением сосудисто-активных веществ. На первый план выступает несоответствие между резко уве­личивающейся вместимостью сосудистого русла и объемом циркулирующей крови, который уменьшается вследствие нарушения проницаемости мембран (в том числе мембран клеток мозга), неизбежного тканевого отека, потери плазмы и снижения онкотического давления. Вследствие сопутству­ющего этому состоянию вазомоторного паралича резко рас­ширяется сосудистое русло. Если организму удается пере­жить столь бурно протекающую аллергическую реакцию, то, как правило, вслед за этим развивается полиорганная не­достаточность, являющаяся следствием аллергической реак­ции и морфофункциональных перестроек.

Наиболее частой причиной возникновения острой ток-сико-аллергической реакции является применение лекар­ственных препаратов для санации полости рта (лечение и удаление зубов, заболеваний слизистой оболочки полости рта). По-прежнему высока реальность возникновения шока при лечении хронических вирусных и бактериальных ин­фекций.

Клинические проявления аллергической реакции поз­воляют выделить четыре степени тяжести заболевания: лег­кое, средней тяжести, тяжелое, крайне тяжелое. У больных с аллергией легкой степени, кроме субфебрильно» темпера­туры, эритемы и изменения картины периферической кро­ви, практически отсутствуют другие проявления реакции. У больных с заболеванием средней тяжести отмечается гене-рализованная мультиформная эритема с преобладанием па-пулезно-везикулярных высыпаний на коже, поверхностных эрозий на слизистой оболочке (конъюнктивит, стоматит, вульвит). При лабораторных исследованиях у этих больных выявляют изменения в картине периферической крови: выра­женный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, токсическую зер­нистость лейкоцитов, увеличение концентрации ферментов.

Характерным симптомом тяжелой формы аллергии яв­ляется поражение кожи, кроме того, к ранее отмеченным высыпаниям присоединяются серозно-геморрагические эро­зии, занимающие более 30 % поверхности всех слизистых оболочек. При тяжелой форме наблюдаются расширение границ печени и снижение ее функциональной способности, отмечаются признаки поражения сердечно-сосудистой

ОСЛОЖНЕНИЯ, ОПАСНОСТИ И РЕАНИМАЦИЯ

системы: тахикардия, выявляемые на ЭКГ метаболические нарушения миокарда, нестабильность показателей артери­ального давления, снижение насосной функции сердца. Состояние больных тяжелое, у них отмечаются сильные боли, энцефалопатия с возбуждением или заторможенностью.

Крайне тяжелая аллергическая реакция характеризу­ется реактивным изменением практически всех систем орга­низма. Особенно выраженные изменения отмечаются на коже и слизистых оболочках полости рта. Язвенно-некротические повреждения распространены практически по всей повер­хности кожи (синдром Лайелла). У больных, находящихся в тяжелом состоянии, развиваются анурия, расстройства дыхания и кровообращения (Латышева Т.В., 1988).

Принципы терапии. Характер танатогенеза анафилак­тического шока позволяет рекомендовать комплекс мер по реанимации с учетом того факта, что он нередко развивается так быстро, что квалифицированная помощь может опоз­дать. Поскольку ведущим симптомом анафилактической ре­акции является острая гиповолемия, методы ее коррекции направлены на уменьшение кровеносного русла и увеличе­ние ОЦК. Уменьшения сосудистого русла можно добиться посредством введения вазопрессоров — адреналина, норад-реналина, эфедрина, мезатона. С помощью трансфузии раз­личных жидкостей удается восполнить дефицит ОЦК, хотя эффект достигается за более продолжительный промежуток времени, чем действие вазопрессоров. Следует учитывать, что кристаллоидные растворы быстро покидают сосудистое русло в связи с повышением проницаемости капилляров. Декстраны (полиглюкин, реополиглюкин) дольше удержива­ются в сосудистом русле, но могут потенцировать аллергию, так как обладают способностью высвобождать гистамин. Наиболее рациональный метод устранения гиповолемии — переливание до 1—1,5 л 5 % раствора глюкозы, из которых в первые 100—150 мл вводят 0,5 мл 0,1 % раствор адреналина и в 200 мл — 0,5 мл 0,1 % раствор норадреналина. Програм­ма трансфузионной терапии может включать введение под контролем артериального и центрального венозного давле­ния полиглюкина, раствора Рингера, лактасола, фумарата натрия, полюглюсоля и других кристаллоидных растворов.

Для устранения острой дыхательной недостаточности необходимо ликвидировать бронхиолоспазм, интерстици-

альный отек легких и нарушения центральной регуляции дыхания. Экстренными мерами являются интубация трахеи и искусственная вентиляция легких чистым кислородом. Помимо этого, внутривенно вводят эуфиллин, алупент, его аэрозольные аналогии или эустран (изопротеренол). При на­личии холинергического компонента при бронхиолоспазме (например, брадикардии) необходимо внутривенно ввести растворы атропина и антигистаминных препаратов, которые, к сожалению, не могут дать быстрого клинического эффекта при молниеносной форме анафилактической реакции. Их можно применять как компоненты лекарственного фона. Целенаправленная интенсивная терапия заключается во вве­дении неспецифических ингибиторов иммунных процессов — глюкокортикоидов (преднизолон, гидрокортизон, дексазон).

Для ликвидации сопровождающих анафилактический шок болевого и судорожного синдромов требуется симпто­матическое лечение, включающее применение анальгети-ков и нейролептиков. Если патогенетические меры неэф­фективны или помощь оказана с опозданием (клиническая смерть), то необходимо провести реанимационные меропри­ятия. Схему лечения аллергической реакции дополняют в соответствии с индивидуальными особенностями клиничес­кой картины, в каждом конкретном случае она имеет аль­тернативные варианты.

Лечение аллергической реакции в условиях стоматоло­гической поликлиники заключается в изоляции больного от возможного аллергена. Внутривенное введение глюкокорти­коидов — первый и наиболее радикальный метод лечения, при этом используют большие дозы преднизолона или гидро-кортизона — от 90 до 1500 мг/сутки и больше в зависимости от степени тяжести реакции. В условиях поликлиники быва­ет затруднительно организовать быстрое проведение эффек­тивной трансфузионной терапии и квалифицированной реа­нимации. Специализированная помощь должна включать введение декстранов, солевых растворов, коллоидных препа­ратов и быть направлена на предотвращение анемии, ДВС-синдрома и системных повреждений. Большое внимание уделяют уходу за пораженными участками кожи и слизис­тых оболочек при синдроме Лайелла. В случае присоедине­ния вторичной инфекции и наличия гнойных очагов приме­няются антибактериальные средства с учетом фармакологи­ческого анамнеза. В тяжелых случаях детоксикацию прово-

ОСЛОЖНЕНИЯ, ОПАСНОСТИ И РЕАНИМАЦИЯ283

дят с использованием гемосорбции и препаратов иммунофар-макотерапии. Парентеральное питание, применяемое в ост­рой фазе заболевания, на 3—4-й день может быть заменено диетой, исключающей применение потенциальных субстра­тов аллергии, т.е. продуктов, богатых гистамином. Медика­ментозные назначения должны быть обоснованными и учи­тывать фармакологический и аллергологический анамнез, исключающий полипрогмазию.

При тяжелых и молниеносных формах анафилактичес­кого шока немедленно начинают проведение реанимацион­ных мероприятий, включая массаж сердца и ИВЛ. Внутри­венно и внутрисердечно вводят комплекс препаратов, вклю­чающий адреналин, атропин, растворы хлорида кальция, глюкокортикоиды в больших дозах. По достижении стабиль­ных показателей кровообращения больных, перенесших ана­филактический шок, госпитализируют в палату интенсивной терапии или переводят в реанимационное отделение.

Профилактика и лечение последствий анафилактичес­кой реакции в том случае, если нормализовались кровообра­щение и дыхание, заключаются в проведении мероприятий с целью стабилизации КОС и водно-электролитного баланса, диагностики и коррекции коагулопатии, предотвращения отека мозга, острой почечной и печеночной недостаточности.

Побочное действие лекарственных препаратов. Прак­тически ежедневно врач встречается со случаями побочного действия лекарственных препаратов и их токсического вли­яния на организм.

В связи со схожестью патогенеза аллергии и лекар­ственного токсикоза для лечения этих состояний применяют одинаковые методы. Частота побочных реакций колеблется от 1 до 28 % всех случаев назначения лекарственного препа­рата («Объединенная Бостонская программа наблюдений за действием лекарственных средств», 1984 г.). Часто возника­ют затруднения при дифференциальной диагностике основ­ного заболевания и его осложнений от побочных действий лекарств. Существует ограниченная группа препаратов, на­иболее часто оказывающих побочное действие (антибиоти­ки, новокаин, гепарин, препараты наперстянки, диуретики, декстраны, салицилаты).

Лекарственные реакции могут наблюдаться на любом этапе терапии или после ее завершения. Реакции типа идио­синкразии не связаны с дозой препарата, хотя имеются на-

блюденяя, свидетельствующие о том, что доза препарата и длительность лечения играют определенную роль в их разви­тии. Токсические реакции чаще возникают у детей и лиц по­жилого возраста в основном вследствие сниженной способ­ности к элиминации препаратов. У женщин побочные реак­ции встречаются чаще, чем у мужчин (соотношение 2:1), в таком же соотношении находятся и летальные исходы при побочных реакциях. Некоторые авторы объясняют это тем, что женщины чаще обращаются к врачам, принимают ле­карства. Чем больше препаратов одновременно принимает больной, тем больше вероятность развития у него побочных реакций. Они чаще наблюдаются у людей, в анамнезе кото­рых уже зарегистрированы подобные реакции.

Побочные реакции можно разделить на две основные группы. В первую группу (А) включают реакции, проявляю­щиеся в более сильном, чем обычно, но закономерном основ­ном фармакологическом действии препарата. По данным большинства авторов, к этой группе относится до 80 % по­бочных лекарственных реакций (например, кровотечения, вызванные антикоагулянтами непрямого действия), они обычно связаны с дозой препарата и их легко предвидеть. Побочные реакции второй группы (В) обусловлены непред­виденным и извращенным действием лекарств, поэтому предупредить их обычно не удается. Примерами реакций этого типа являются гипертермия, возникающая при ис­пользовании общих анестетиков и агранулоцитоз, вызван­ный левомицетином или бутадионом. При возникновении реакций этого типа (В) отмечается более высокая леталь­ность, чем при развитии реакции первой группы (А).

Реакции типа А являются по существу продолжением фармакологического действия лекарственных препаратов. Развитие их обусловлено теми же свойствами, которые опре­деляют фармакологическое действие препаратов. Обычно эти реакции разделяют на фармакокинетические (всасыва­ние, распределение, метаболизм и выведение препарата) и фармакодинамические, определяющиеся высокой чувстви­тельностью органа-мишени к лекарству. Хорошо известно, что в группе больных, получивших одинаковую дозу препа­рата, его эффект будет разным: у одних больных терапевти­ческий эффект не будет получен, у других лекарственный препарат окажет желаемое действие, а у третьих возникнут

ОСЛОЖНЕНИЯ, ОПАСНОСТИ И РЕАНИМАЦИЯ285

явления интоксикации. Большинство побочных реакций ти­па А обусловлено индивидуальными особенностями фарма-кокинетики, но некоторые из них связаны с повышенной чувствительностью к препарату органа-мишени, на который он должен действовать. В этих органах или тканях, по-види­мому, имеются специфические рецепторы, которые, как полагают, имеют различную чувствительность. Сопутствую­щие заболевания так же могут повышать чувствительность рецепторов к препарату и, следовательно, вероятность раз­вития побочных явлений, например бронхоспазма в случае использования пропранолола при лечении у больных брон­хиальной астмой.

Характерными чертами реакции типа В являются не­ожиданность их возникновения и трудность установления непосредственных причин. Врач должен определить, что послужило причиной реакции: особенности организма боль­ного, свойства принимаемого лекарственного препарата или то и другое. Фармацевтические факторы играют заметную роль в развитии лекарственной непереносимости. Превыше­ние срока хранения препаратов, химические превращения в них, применение стабилизаторов, красителей, наполнителей могут привести к нарушению всасывания в желудочно-ки-шечном тракте и развитию аллергических реакций.

Лекарственные реакции типа В часто называют аллер­гическими, но природа их далеко не всегда является строго аллергической в узком смысле этого слова, т.е. не определя­ется атипичной реактивностью организма. Механизм разви­тия аллергических реакций включает взаимодействие пре­парата с антителами или сенсибилизированными лимфоци­тами. Лекарственный препарат, для того чтобы включиться в аллергический процесс и стать аллергеном, должен образо­вать с макромолекулами организма комплекс, который за­тем вызовет аллергический ответ. Иногда антигенный ком­плекс образует не сам препарат, а его метаболит.

Хорошо известно, что вероятность возникновения по­бочных реакций возрастает с увеличением количества однов­ременно принимаемых больным лекарственных препаратов. Считают, что если больной принимает одновременно шесть препаратов и больше, то вероятность их побочного действия достигает 80 %. Препараты могут потенцировать действие друг друга.