Побочное действие препаратов имидазола
Гидрохлорид левамизола — стабильное кристаллическое вещество с молекулярной массой 240 D, хорошо растворимое в воде, обладающее антигельминтной, а также противовоспалительной (в супратерапевтических дозах) и мягкой иммуномодулирующей активностью.
Фармакологические свойства
Левамизол быстро абсорбируется в ЖКТ, после перорального приема 150 мг максимальная концентрация препарата в сыворотке достигается в течение 1-2 ч. Время полужизни препарата в плазме составляет 4 ч, вещество быстро метаболизируется в печени и полностью выводится из организма в течение 48 ч. В процессе гидролиза вещества образуется активный метаболит (ОМР1), обладающий свободными сульфгидрильными группами.
Механизм действия
Механизмы действия левамизола неизвестны. По данным экспериментальных исследований левамизол обладает способностью стимулировать дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-лимфоциты и восстанавливать подавленные эффекторные функции Т-лимфоцитов и фагоцитирующих клеток. Отмечено благоприятное влияние левамизола на течение иммунопатологаческого процесса у NZB/NZW мышей: увеличение выживаемости, снижение протеинурии, подавление активности нефрита, снижение титров АНФ, увеличение пролиферации Т-лимфоцитов и клеток селезенки, увеличение числа антителообразующих клеток.
Клиническое применение
РА
Symoens и соавт. (1983) обобщили данные 13 контролируемых исследований эффективности левамизола, в которые вошли 1356 больных РА, многие из которых имели тяжелый РА и нуждались в базисной терапии. Препарат назначали в дозе 150 мг/день 1, 3 или 7 раз в неделю. В целом отмечен положительный клинический эффект, который проявлялся через 6 нед.-3 мес. терапии и достигал максимума в сроки между 6-м и 12-м месяцем. Иногда клиническому улучшению предшествовало умеренное обострение. В целом препарат оказался эффективным у 50-70% больных.
Клиническое улучшение ассоциировалось со снижением СОЭ, уменьшением концентрации острофазовых белков, титров РФ. Кроме того, на фоне лечения отмечена нормализация некоторых иммунных показателей, отражающих фагоцитоз и функцию Т- и В-лимфоцитов, однако корреляции между динамикой иммунологических и клинических показателей не прослеживалось.
Клиническая эффективность левамизола не зависела от пола, возраста, массы тела, длительности и активности заболевания. Однако ответ на левамизол и переносимость лечения были выше у больных с ранним РА, не получавших базисные препараты.
Другие заболевания
В открытых неконтролируемых исследованиях продемонстрирована определенная эффективность левамизола при ювенильном РА, СКВ, анкилозирующем спондилоартрите, синдроме Рейтера, синдроме Шегрена, ССД, ПМ/ДМ (J. Symoens и соавт., 1983; Н. В. Бунчук, 1985). Имеются сообщения об успешном применении левамизола при кортикостероидзависимом нефротическом синдроме (T. J. Beattie и соавт., 1991).
Побочные эффекты
Левамизол вызывает многочисленные побочные эффекты, что ограничивает возможности его клинического применения (J. Symoens и соавт., 1979). Основными побочными эффектами являются следующие: 1) сенсорно-неврологические: изменение вкусовых ощущений, бессонница, головные боли, головокружение возбуждение; 2) желудочно-кишечные: тошнота, потеря аппетита, расстройство стула; 3) идиосинкразические: агранулоцитоз, кожная сыпь, лихорадка, стоматит.
Большинство побочных эффектов левамизола сравнительно нетяжелые, обычно развиваются в течение первого месяца лечения. Левамизол не обладает почечной и печеночной токсичностью.
Сенсорно-неврологические нарушения
Эти побочные эффекты, вероятно, связаны с фармакологическим действием препарата на нервную систему. Они развиваются не часто и редко выражены в такой степени, что это приводит к прерыванию лечения.
Поражение ЖКТ
Частота желудочно-кишечных нарушений очень низкая и, вероятно, в большей степени связана с сопутствующей терапией. Развития пептических язв и геморрагий ЖКТ не описано.
Идиосинкразические реакции
Эти реакции имеют самое важное клиническое значение и наиболее часто развиваются именно у больных ревматическими заболеваниями. Самым тяжелым осложнением лечения является агранулоцитоз, который наблюдается у 1-2% больных РА. Наиболее высок риск агранулоцитоза у женщин, страдающих серопозитивным РА, являющихся носителями HLA-B27. Агранулоцитоз развивается в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев от начала лечения, его особенностью является внезапное исчезновение нейтрофилов из кровяного русла.
Однако регенераторная способность костного мозга сохраняется, полностью кроветворение нормализуется в течение 1-2 нед. после отмены препарата. Агранулоцитоз следует отличать от лейкопении, при которой не наблюдается деструкции лейкоцитов. В последнем случае число лейкоцитов нормализуется, несмотря на продолжение лечения. При лейкопении в отличие от агранулоцитоза не происходит столь выраженного снижения числа лейкоцитов и нейтрофилов, отсутствуют изменения в костном мозге и не наблюдается увеличения носительства HLA-B27.
Самой частой идиосинкразической реакцией является кожная сыпь. Эта реакция описана почти исключительно у больных РА, иногда она выражена в такой степени, что приходится прервать лечение.
Стоматит развивается реже, иногда бывает изолированным, но чаще сочетается с кожной сыпью и агранулоцитозом. Обычно он быстро исчезает после прекращения лечения и редко бывает причиной отмены препарата.
Гриппоподобные (flu-like) симптомы являются одной из наиболее частых причин прерывания лечения. Они напоминают проявления вирусной инфекции и характеризуются лихорадкой, миалгией, ознобом, плевритом, артралией, болями в горле, головными болями и др. Нередко гриппоподобные симптомы предшествуют развитию агранулоцитоза.
Описано несколько очень редких побочных реакций, включающих «сухой» синдром, волчаночноподобный синдром и лимфаденопатию.
Тактика лечения
Начинать лечение следует с дозы 150 мг/нед. При отсутствии эффекта в течение 6 мес. недельную дозу препарата увеличивают по 150 мг через день 3 раза в неделю. Частота приема левамизола не должна превышать 3 раза в неделю, а дневная доза — 150 мг. Доза 50 мг/нед. менее эффективна, чем 150 мг/нед., но позволяет почти полностью избежать тяжелых побочных эффектов.
В процессе лечения необходим очень тщательный гематологический контроль. Общий анализ крови рекомендуется делать на следующий день после приема препарата. Снижение количества нейтрофилов на 25% является основанием для прерывания лечения. Как уже отмечалось, при агранулоцитозе отмена препарата приводит к нормализации крови в течение 7-14 дней. Для профилактики инфекционных осложнений целесообразно назначать антибактериальные препараты. Использование высоких доз ГК и переливание крови не рекомендуется.
Хотя абсолютных противопоказаний к назначению левамизола не существует, препарат не следует применять у больных с лекарственными цитопениями в анамнезе и у пациентов, получающих высокие (более 10 мг/сут) дозы ГК и другие базисные противоревматические препараты.
Несмотря на доказанный базисный эффект левамизола при РА, в настоящее время этот препарат редко используется в клинической практике, в первую очередь из-за побочных эффектов.
Появились сообщения о препарате тиломизол (3-(p-chlorophenol)-thiazole), который сходен с левамизолом по химической структуре и механизмам действия, но менее токсичен. В опытах in vitro было показано, что тиломизол усиливает пролиферацию лимфоцитов, синтез ИЛ-2 и ИФ-у лимфоцитами (C. M. Rogers и соавт., 1985; S. C. Gilman и соавт., 1987). Кроме того, тиломизол подавляет развитие артрита, индуцированного коллагеном, уменьшает отек суставов и тормозит образование эрозий при адъювантном артрите (S. G. Gilman и соавт., 1987). Предварительные данные, полученные в рамках фазы I и II клинических испытаний, свидетельствуют об эффективности препарата при РА.
Другими препаратами, обладающими близкой к левамизолу биологической активностью, является имутиол (diethyidithiocarbamate, DTC), а также антабус (Disulfiram), являющийся предшественником DTC (C. S. Pickett, C. D. Johnston, 1977). Имутиол индуцирует созревание Т-лимфоцитов из «нулевых» клеток, усиливает иммунный ответ, стимулированный антигенами и митогенами, увеличивает синтез ИЛ-2, активность ЕК-клеток и др. (G. Renox и M. Renox, 1977; 1980; V. Churg, 1986; G. Renoux, 1980).
Кроме того, имутиол является хелатором тяжелых металлов, проявляет противораковую, антигрибковую и антибактериальную активности. C. F. Corke и соавт. (1986) провели открытое 6-месячное исследование эффективности имутиола (250 мг/день) при лечении 12 больных РА. На фоне лечения отмечено уменьшение суставного индекса и выраженности боли, в том числе и у 1 больного, рефрактерного к пеницилламину и хлорамбуцилу. В процессе лечения наблюдалось увеличение числа СDЗ+Т-лимфоцитов и нормализация сниженного соотношения СD4+/СD8+Т-лимфоцитов.
Иммуномодулирующая активность, проявляющаяся в способности зависимым от дозы образом ингибировать хемотаксис нейтрофилов и подавлять пролиферативный ответ лимфоцитов при стимуляции растительными митогенами, обнаружена и у других производных имидазола. Некоторые из этих препаратов, такие, как циметидин (H. Permin и соавт., 1981), фенитоин (K. A. Grindulis и соавт., 1986), метронидазол (J. A. Harkness и соавт., 1982; D. A. S. Marshal и соавт., 1992), фенфлюмизол (K. Christensen, 1986), имидазол-2-гидроксибензоат (M. Fumagalli и соавт., 1986), тифламизол (N. R. Ackerman и соавт., 1985), клотримазол (R. Wyburn-Mason, 1976; J. A. Wotjulewski и соавт., 1980; W. B. Dennison и соавт., 1990) использовались для лечения больных РА.
Однако эффективность всех этих препаратов продемонстрирована только в открытых исследованиях или в отдельных клинических наблюдениях и не была подтверждена в контролируемых испытаниях. Важным фактором, лимитирующим использование этих препаратов при РА, является высокая частота побочных эффектов при длительном приеме.
Е.Л. Насонов
Опубликовал Константин Моканов
Содержание
Структурная формула
Русское название
Мидазолам
Латинское название вещества Мидазолам
Midazolamum (род. Midazolami)
Химическое название
8-Хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин (в виде гидрохлорида или малеата)
Брутто-формула
C18H13ClFN3
Фармакологическая группа вещества Мидазолам
- Наркозные средства
- Снотворные средства
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
59467-70-8
Характеристика вещества Мидазолам
Снотворное средство из группы производных бензодиазепина.
Мидазолам — белое или слегка желтоватое кристаллическое вещество, нерастворимое в воде. Мидазолама гидрохлорид растворим в воде.
Фармакология
Фармакологическое действие — снотворное, седативное.
Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами,
расположенными в постсинаптическом ГАМКА-рецепторном комплексе, повышает
чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК) . При этом повышается частота открытия ионных
каналов для входящих токов ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны и угнетается
нейрональная активность. Препятствует обратному захвату ГАМК, способствуя ее накоплению в
синаптической щели. Имеются сведения о том, что избыточное накопление ГАМК в нейрональных синапсах
обусловливает индукцию общей анестезии.
При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, обладает эффектом
«первого прохождения» через печень (метаболизируется 30–60% мидазолама). Cmax
в крови достигается в течение 1 ч (прием пищи увеличивает время достижения Cmax
). При в/м введении всасывание быстрое и полное, Cmax достигается в течение 30
–45 мин, биодоступность более 90%. В крови на 95–98% связывается с белками,
преимущественно с альбумином. Быстро распределяется в организме. Объем распределения 1–3,1
л/кг. Проходит через гистогематические барьеры, в т.ч. ГЭБ, плацентарный, в небольших количествах
проникает в грудное молоко. В спинно-мозговую жидкость проникает медленно и в небольших количествах.
Подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирования с участием изофермента системы
цитохрома Р450 3А4. Основные метаболиты — 1-гидроксимидазолам, называемый также альфа-
гидроксимидазолам (около 60%), и 4-гидрокси-мидазолам (5% и менее) обладают фармакологической
активностью, но более низкой, чем исходное соединение. Экскретируется почками в виде глюкуроновых
конъюгатов (менее 1% в неизмененном виде). Т1/2 — 1,5–3 ч. Т1/2
может увеличиваться у пациентов старше 60 лет, у больных с застойной сердечной или печеночной
недостаточностью, у больных с ожирением (вследствие усиленного распределения мидазолама в жировой
ткани), у новорожденных.
Мидазолам характеризуется быстрым началом и короткой продолжительностью
снотворного эффекта. Укорачивает фазу засыпания и увеличивает общую длительность и качество сна, не
изменяя фазу парадоксального сна. Быстро вызывает наступление сна (через 20 мин), практически не
обладает эффектом последействия.
Обладает седативным, центральным миорелаксирующим, анксиолитическим,
противосудорожным и амнестическим эффектами.
Седативный эффект у взрослых при в/м введении развивается через 15 мин, при
в/в введении через 1,5–5 мин. Время достижения максимального седативного эффекта при в/м
введении 30–60 мин. При в/в введении для вводного наркоза действие проявляется через 1,5–3
мин, а на фоне премедикации наркотическими средствами через 0,75–1,5 мин. Время выхода из
наркоза — 2 ч (до 6 ч).
Амнестический эффект отмечается преимущественно при парентеральном
введении. Амнезия (в т.ч. при проведении эндоскопических процедур) отмечалась при в/м введении у 40%
взрослых пациентов через 60 мин, у 73% — через 30 мин. При в/в введении аналогичный эффект
наблюдался примерно у 80% больных. В отдельных случаях наблюдались эпизоды амнезии и после приема
мидазолама внутрь.
При парентеральном введении начало действия зависит от дозы, пути введения, а
также совместного применения наркотических анальгетиков и средств для наркоза.
Изучение канцерогенности проводилось в двухгодичных исследованиях на мышах,
которые получали мидазолам с пищей в дозах 1, 9 и 80 мг/кг/сут. При длительном приеме в дозе 80
мг/кг/сут у самок мышей отмечалось значительное увеличение частоты возникновения опухолей
печени. У самцов при наивысших дозах наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение
частоты возникновения доброкачественных опухолей щитовидной железы, тогда как при дозе 9
мг/кг/сут (в 25 раз превышающей дозу для человека 0,35 мг/кг/сут) увеличение частоты
возникновения опухолей не выявлено. Значимость данного эффекта неясна, учитывая кратковременность
влияния мидазолама на организм человека.
Мутагенной активности (с использованием ряда тестов) не выявлено.
При исследовании репродукции у крыс при введении мидазолама в дозах, до 10 раз
превышающих дозу для в/в введения у человека — 0,35 мг/кг, влияния на фертильность у
самцов и самок крыс не выявлено. Введение мидазолама в тех же дозах у крыс не приводило к
неблагоприятным эффектам во время беременности и в период грудного вскармливания.
При исследовании тератогенности у кроликов и крыс при дозах, в 5–10 раз
превышающих дозу для человека — 0,35 мг/кг, тератогенного действия не обнаружено.
Показано формирование физической зависимости (от слабой до средней степени
выраженности) у обезьян после приема мидазолама в течение 5–10 недель.
Применение вещества Мидазолам
Инсомния (нарушение засыпания и/или раннее пробуждение) — внутрь, премедикация перед диагностическими и хирургическими процедурами (внутрь, в/м), длительная седация при интенсивной терапии (в/м) , вводный наркоз при ингаляционной анестезии или как снотворное в комбинированном наркозе (в/в) , атаралгезия у детей (в/м в сочетании с кетамином).
Противопоказания
Гиперчувствительность, расстройства сна при психозах и тяжелых депрессиях, миастения, беременность (I триместр), роды, кормление грудью, детский возраст (для приема внутрь).
Ограничения к применению
Органические поражения мозга, сердечная и/или дыхательная и/или печеночная недостаточность, апноэ во время сна, беременность (II и III триместр), детский возраст (для вводного наркоза).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано в I триместре беременности и во время родов. Во II и III триместре возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Категория действия на плод по FDA — D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия вещества Мидазолам
Внутрь, парентерально.
Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, снижение быстроты реакции, головная боль, головокружение, атаксия, диплопия, антероградная амнезия (дозозависимая), парадоксальные реакции (ажитация, психомоторное возбуждение, агрессивность и др.).
Прочие: диспептические явления, кожные реакции, местные реакции (эритема и боль в месте инъекции, тромбофлебит, тромбоз).
Возможно развитие толерантности, лекарственной зависимости, синдрома отмены, феномена «отдачи» (см. «Меры предосторожности»).
При парентеральном введении: уменьшение дыхательного объема и/или частоты дыхания (у 23,3% больных после в/в и у 10,8% после в/м введения), временная остановка дыхания (у 15,4% больных после в/в введения) и/или сердца, иногда приводящие к смертельному исходу — эффекты являются дозозависимыми и наблюдаются в основном у больных пожилого возраста с хроническими заболеваниями при одновременном применении с наркотическими анальгетиками, а также при быстром в/в введении; ларингоспазм, одышка; чрезмерно выраженная седация, судороги (у недоношенных и новорожденных детей), абстинентный синдром (при внезапной отмене длительного в/в применения); вазодилатация, понижение АД, тахикардия; тошнота, рвота, икота, запор; аллергические, в т.ч. кожные (сыпь, крапивница, зуд) и анафилактоидные реакции.
Взаимодействие
Потенцирует эффекты транквилизаторов, антидепрессантов, других снотворных средств, анальгетиков, анестетиков, нейролептиков, наркозных ЛС, алкоголя (взаимно). Раствор мидазолама несовместим в одном шприце со щелочными растворами. В/в введение мидазолама снижает минимальные альвеолярные концентрации галотана, необходимые для общей анестезии. В/м введение мидазолама во время премедикации может обусловить необходимость снижения дозы тиопентала натрия на 15%.
Итраконазол, флуконазол, эритромицин, саквинавир увеличивают Т1/2 мидазолама, введенного парентерально (при назначении больших доз мидазолама или проведении длительной индукции необходимо уменьшение его дозы). Системное действие мидазолама усиливают ингибиторы изофермента CYP3A4: кетоконазол, итраконазол и флуконазол (совместное назначение не рекомендуется), эритромицин, саквинавир, дилтиазем и верапамил (одновременное назначение требует снижения дозы мидазолама на 50% и более), рокситромицин, азитромицин, циметидин и ранитидин (клинически значимое взаимодействие маловероятно). Индукторы изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин) уменьшают системное действие мидазолама (при приеме внутрь) и обусловливают необходимость повышения его доз.
Передозировка
Симптомы: мышечная слабость, вялость, спутанность сознания, парадоксальные реакции, амнезия, глубокий сон; при очень высоких дозах — угнетение дыхания и сердечной деятельности, апноэ, арефлексия, кома.
Лечение: индукция рвоты и назначение активированного угля (если пациент в сознании), промывание желудка через зонд (если пациент без сознания), ИВЛ, поддержание функций сердечно-сосудистой системы. Введение специфического антидота — антагониста бензодиазепиновых рецепторов флумазенила (в условиях стационара).
Пути введения
Внутрь, в/м, в/в, ректально.
Меры предосторожности вещества Мидазолам
В/в введение следует проводить только в медицинских учреждениях при наличии реанимационного оборудования, а также обученного для его применения персонала (ввиду возможности угнетения сократительной функции миокарда и остановки дыхания).
После парентерального введения пациенты должны находиться под наблюдением не менее 3 ч. Следует иметь в виду, что слишком быстрое в/в введение (особенно у детей с нестабильным состоянием сердечно-сосудистой системы и у новорожденных) может вызвать апноэ, гипотензию, брадикардию, остановку сердца или дыхания.
Развитие парадоксальных реакций наиболее часто отмечается у детей и больных пожилого и старческого возраста.
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, а также при выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и точной координации движений, в течение суток после применения мидазолама.
Не следует принимать алкогольные напитки, а также употреблять другие средства, вызывающие угнетение ЦНС, в течение 24 ч после приема мидазолама.
При многократном применении в течение нескольких недель возможно возникновение привыкания (снотворный эффект может несколько ослабевать), а также лекарственной зависимости, в т.ч. при приеме терапевтических доз. При резком прекращении лечения возможно возникновение синдрома отмены (головная и мышечная боль, тревога, напряжение, в тяжелых случаях — деперсонализация, галлюцинации и др.), а также развитие феномена «отдачи» — временное усиление исходных симптомов (инсомния).
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти