Побочные действия лекарств в педиатрической практике
Содержание
- Педиатрия — тупиковая ветвь доказательной медицины
- Что не разрешено — то запрещено
- Реальные факты применения лекарств в педиатрии
- Запрещенные лекарства для детей: когда игра стоит свеч
- Назначение врачом лекарств off label: что говорит об этом закон
Если спросить любых родителей, какими бы лекарствами они хотели бы лечить своих детей в случае, если бы те заболели? Ответ будет однозначным: качественными, современными, эффективными и безопасными. А если спросить их же: хотели бы они, чтобы их малыш принимал участие в клиническом исследовании новых лекарств в качестве испытуемого? Ответ будет отрицательным в 99% случаев. Однако, как же проверить эффективность препаратов без проведения исследований на людях? К сожалению, никак. По этой причине в педиатрии нередко лекарства назначаются off label, то есть официально они запрещены у детей, потому что не испытаны в педиатрической популяции. Что это значит, в каких случаях врачам приходится прибегать к этому и какие последствия это влечет? Расследование в нашей новой статье на портале IllnessNews.
Педиатрия — тупиковая ветвь доказательной медицины
Прошли те времена, когда доктора лечили больных только на основании собственного опыта и подсказок старших коллег. Сегодня, в век доказательной медицины, для назначения препаратов требуется обязательный учет доказательств эффективности, полученных при проведении клинических исследований. Фактор личного опыта применения лекарства учитывается, но считается наименее достоверным, ежели он не совпадает с их результатами.
Современные клинические исследования проводятся как для новых, только изобретенных препаратов, так и для относительно старых. Они сравниваются между собой, с плацебо и в различных комбинациях. Для того, чтобы результат был достоверным, необходимо набрать большое количество участников исследований (нередко — несколько тысяч или даже десятков). Они должны быть примерно одинаковы по возрасту, наличию сопутствующих болезней, основному заболеванию, которое предстоит лечить новым препаратом, ну и, конечно, изъявить добровольное согласие на участие, подписав при этом все необходимые документы. Они имеют право выйти на любом этапе исследования по собственному желанию. Но все эти правила применимы для взрослых, то есть людей, достигших совершеннолетия.
В педиатрии ситуация другая: для того, чтобы ребенок был включен в клиническое исследование лекарства, специалисты должны получить добровольное согласие их родителей или законных опекунов. Однако, как показывает практика, на это идут немногие. Они бы не против, чтобы ребенок получил это лекарство, однако, хотели бы, чтобы оно было уже испытано на ком то другом и лично к ним этот процесс не имел бы никакого отношения. Но новый препарат не может быть допущен к широкому применению, пока его безопасность и эффективность не будут подтверждены в исследованиях на детях, причем различного возраста.
Единственная ситуация, в которой родители обычно быстро соглашаются включение в исследование нового препарата своего ребенка, возникает, если его заболевание крайне серьезное и никакого другого лечения не существует, либо оно ему уже не помогает. К тому же, они получают новый препарат бесплатно, а реальная стоимость его очень высока, поэтому чаще всего к этому решению приводит безвыходная ситуация и отчаяние. Например, применение новых препаратов для лечения гепатита С, рассеянного склероза, в онкогематологии.
Что не разрешено — то запрещено
Главным документом, касающимся любого лекарства, является инструкция по медицинскому применению. Данные обо всех лекарствах можно найти на официальном сайте Государственного реестра лекарственных средств, только там информация достоверная и на нее не влияют никакие внешние факторы (политика сайта, пожелания спонсоров и др.). В каждой из них есть раздел, посвященный показаниям для применения лекарства. Это означает, что данный препарат можно применять исключительно при тех болезнях и состояниях, что там указаны и никак иначе. Также там всегда указаны ограничения по возрасту, однако нередко они зависят не только от препарата, а еще и от формы. Например, амброксол в таблетках разрешен только с 6 лет, а до этого дети могут принимать его в сиропе.
Если лекарство запрещено у ребенка до 3 месяцев, 2 лет или вообще до совершеннолетия, это означает, что назначение его у этих категорий не допускается. Часто это не означает, что оно напрямую угрожает здоровью и жизни, просто информации о безопасности для малышей просто нет по причине отсутствия результатов клинических исследований. А в медицине, что не разрешено — то запрещено. Если доктор назначает 2 месячному младенцу свечи с ибупрофеном, то он преступает закон: они разрешены только после достижения им 3 месяцев. Однако, как показывает реальная практика, часто с ними фактически ничего дурного не случается. А вот если вовремя не купировать лихорадку такому младенцу, то у него могут наступить реальные проблемы.
Реальные факты применения лекарств в педиатрии
Несмотря на запрет, существует неофициальная статистика, утверждающая, что около 80% лекарств, которые применяются в педиатрии, запрещены для детей различных возрастов (в отделении реанимации новорожденных эта цифра достигает 95%). Конечно, ребенок — это не маленький взрослый, у него совершенно другой обмен веществ, течение болезней и реакция на лекарства. Но иногда ситуация просто не оставляет врачам и родителям выбора: нередко им приходится идти на риск, чтобы спасти ему жизнь.
Причем, назначением off label считается:
- применение по показаниям, не указанным в инструкции,
- применение в возрасте, ранее официально разрешенного либо в лекарственной форме, не соответствующей возрастной (таблетка у ребенка 4 лет, если до 6 лет разрешена только суспензия),
- изменение кратности приема, дозы и курса лечения.
Данные Всемирной организации здравоохранения весьма неутешительны.
- Около половины всех препаратов, применяемых у взрослых, официально запрещены до 18 лет, а остальные имеют различные возрастные ограничения.
- Как ни странно, среди официально разрешенных для детей, около 60% относятся к группе лекарств с недоказанной эффективностью (иммуномодуляторы при ОРВИ, ноотропы, метаболические и др.). Это можно объяснить фразой генерального директора одной крупной фармацевтической компании, выпускающей гомеопатическое средство якобы против простуды, которого однажды спросили: «А какие побочные эффекты имеет ваше лекарство?». Он ответил: «Какие могут быть побочные эффекты, если в нем ничего нет?».
- Для большинства реально серьезных детский болезней (пороки сердца, нарушения ритма и проводимости, тяжелые инфекционные заболевания и др.) нет никаких лекарств, обладающих доказанной эффективностью.
- Каждый год в любой стране погибают сотни тысяч детей, которых можно было бы спасти, если бы им можно было бы назначить препарат, применяемый для лечения данного заболевания у взрослых.
- Однако существует и обратная цифра: ежегодно тысячи детей гибнут из-за приема ими запрещенных в педиатрии препаратов.
Запрещенные лекарства для детей: когда игра стоит свеч
Чаще всего дети болеют простудными болезнями (большинство которых вообще проходит без применения каких-либо лекарств). Аптеки ломятся от упаковок с различными лекарствами симптоматического действия, которые можно применять даже с рождения. Однако к, сожалению, не так все просто, ведь для действительно серьезных заболеваний арсенал препаратов в педиатрии крайне скуден, иногда малышей попросту нечем лечить. В некоторых ситуациях врачам приходится сталкиваться с большими трудностями.
- Препарат меропенем (сильный антибиотик широкого спектра) иногда применяется у новорожденных с сепсисом, несмотря на официальное разрешение с 3 месяцев. Ведь без него он практически однозначно погибнет.
- Препарат омепразол официально разрешен только с 18 лет. Однако часто его используют для профилактики язв (в том числе стрессовых) у малышей после операций, тяжелых травм и др.
- Ингибиторы АПФ с точки зрения закона разрешено принимать только с 18 лет. Однако, как в таком случае быть малышам с врожденными пороками сердца, которым они однозначно помогают не допустить прогрессирования сердечной недостаточности и дожить до оперативного лечения. Нередко у них также имеют место жизнеугрожающие аритмии (частые желудочковые экстрасистолы), а все антиаритмики для детей тоже под запретом.
- Также есть определенные сложности при лечении хронических гепатитов В и С, связанные ограничением арсенала препаратов, применяемых у взрослых. А отсутствие лечения быстро приводит таких малышей к циррозу печени и гибели.
Этот список можно продолжать бесконечно. Нередко врачи идут на назначение запрещенных лекарств далеко не с целью праздного любопытства и желания лично проводить эксперименты на детях. Они пытаются спасти им жизнь любой ценой.
Назначение врачом лекарств off label: что говорит об этом закон
К сожалению, несмотря на благие намерения докторов, закон не на их стороне. Единственный документ, который имеет силу, — это инструкция по медицинскому применению. Если препарат запрещен, то его применение (с любыми целями) — нарушение закона. Однако в каждом случае врачи взвешивают все «за» и «против». Если жизни малыша угрожает опасность и нет разрешенных в его случае препаратов, они созывают врачебную комиссию. Потом проводят беседу с родителями или опекунами, где описывают им все то, что может случиться с ребенком при отсутствии лечения и в том случае, когда он и пойдут на риск и дадут ему препарат. Последнее слово всегда за ними.
Однако, к сожалению, если на фоне этого с малышом произойдет несчастье и окажется, что незарегистрированный для детей препарат все-таки отрицательно повлиял на его здоровье, доктор будет отвечать перед судом. И даже, несмотря на это, врачи продолжают ежедневно в каждой детской больнице нашей страны, идти на этот риск во имя здоровья ребенка, который не виноват в том, что его судьба зависит от записей в инструкции.
Применение препаратов off label — крайне сложный момент в педиатрической практике. Риск во благо — далеко не всегда он таковым становится. Однако, иногда доктора идут на это, имея за плечами большой клинический опыт применения препаратов у детей в подобных случаях и при аналогичных заболеваниях. Для родителей, покупающих лекарства и самовольно дающих их детям, инструкция по медицинскому применению должна быть документом, не подлежащим обсуждению, критике и тем более отклонению от разрешенных возрастных ограничений, применения лекарственных форм, доз и длительности курса.
ПРОБЛЕМЫ ПЕДИАТРИИ: БЕЗОПАСНЫЕ ЛЕКАРСТВА — ДЕТЯМ
ПРОБЛЕМЫ ПЕДИАТРИИ: БЕЗОПАСНЫЕ ЛЕКАРСТВА — ДЕТЯМ
С. М. Дроговоз, д. м. н., Е. Г . Щекина, к. ф. н., кафедра фармакологии НФаУ
Более 40 лет безопасность лекарств является клинической и научной медицинской проблемой. Более 70% возникающих осложнений фармакотерапии требуют дополнительной фармакологической коррекции, каждый 10-й случай госпитализации связан с побочными эффектами лекарств. Сегодня европейская система фармаконадзора представляет собой мощный отлаженный механизм.
Мониторинг побочных действий лекарств является неотъемлемой частью клинической практики, что стало возможно только после привлечения к этой проблеме врачей, которые часто недостаточно информированы о задачах и целях фармаконадзора. Тератогенная трагедия талидомида (1968 г.) стимулировала создание в 1978 г. Комитета ВОЗ по международному мониторингу побочного действия лекарств. В Украине в 1995 г. была создана аналогичная структура. Изменение ситуации в Украине, связанное с безопасностью фармакотерапии, сегодня включает подготовку квалифицированных специалистов для системы фармаконадзора, изучение ценного опыта, накопленного за много лет в европейских странах, и обеспечение врачей и провизоров необходимой справочной информацией по побочному действию лекарств.
Не секрет, что главными требованиями, предъявляемыми ко всем лекарственным препаратам, являются эффективность и безопасность, что особенно актуально, когда речь идет о препаратах для детей. Кроме того, дополнительно возникает ряд особых требований. Особенностями использования лекарств у детей являются зависимость дозирования лекарства от возраста и массы тела ребенка, соблюдение адекватности пути введения препарата и детской лекарственной формы, физиологические и патологические особенности детского организма, в частности, несовершенство процессов метаболизма многих лекарств в детском организме.
По данным ВОЗ, ежегодно около 10 млн детей не доживают до пятого дня рождения. Одна только пневмония ежегодно становится причиной смерти 2 млн детей в возрасте до пяти лет, а от ВИЧ в течение года умирают 330 тысяч детей. Примерно 6 млн из них можно было бы спасти при помощи лекарств.
Одной из ведущих причин перечисленных проблем современной медицины и фармации является недостаточное количество лекарств, разрешенных для педиатрии. По данным Европейской Комиссии, более 50 % препаратов, используемых в педиатрии, не разрешены к применению у детей, а в 25 % случаев применяются лекарства по незарегистрированным показаниям, в отделениях реанимации новорожденные получают до 90 % «взрослых » препаратов.
Выбор и использование препаратов для детей требуют особой осторожности и ответственности. С одной стороны, сегодня существует более 550 препаратов, рекомендованных для применения в педиатрической практике, некоторые — даже с первых дней жизни ребенка. С другой стороны, их явно недостаточно и при лечении ряда заболеваний врачам приходится использовать лекарства для взрослых. Эти препараты обычно имеют указания в инструкции о том, что «безопасность для детей (младше определенного возраста) не доказана » или «опыт применения в педиатрии не достаточен». А ведь лекарства, предназначенные взрослым, могут оказаться для детей мало эффективными или вызвать серьезные побочные эффекты. По статистике, частота развития побочных эффектов у детей, получавших хотя бы один не адаптированный к педиатрии препарат, повышается в 1,4 раза. Кроме того, по данным ВОЗ, две трети из всех используемых в педиатрии лекарств малоэффективны или бесполезны вообще.
Согласно требованиям Государственного Фармакологического центра Украины, в инструкции по применению лекарства должно быть указано, что препарат противопоказан детям, если не были проведены специальные исследования, на основе которых сделано заключение о возможности применения препарата у детей в зависимости от возраста.
Статистика свидетельствует, что значительное количество препаратов, используемых в педиатрии, официально либо не разрешено к применению у детей, либо используется с нарушением инструкции по их применению. По данным Британского медицинского журнала, в США около 3 / 4 лекарств, применяемых у детей, не разрешены для применения в педиатрической практике.
В педиатрии рациональная фармакотерапия неразрывно связана с четким соблюдением режима дозирования лекарства в зависимости от возраста ребенка, но на практике придерживаться этого правила не всегда удается, так как многие препараты не имеют специальной формы выпуска для детей. В детских формах выпускаются всего 10 % от общего количества существующих лекарственных препаратов. В Украине, например, практически не используются специальные детские лекарственные формы, применяющиеся за рубежом: глоссеты (небольшие таблетки для сублингвального применения), карамели, пастилки, бальзамы, кахеты (спрессованные лекарственные формы) и т. д. В лучшем случае, применяются суспензии, сиропы, суппозитории, содержащие высокоактивные в фармакологическом отношении ингредиенты. Поэтому необходимо разрабатывать и внедрять быстрорастворимые лекарственные формы, а также формы, содержащие, например, микрогранулы с активным действующим веществом.
Таким образом, врачи-педиатры находятся в сложном положении и должны самостоятельно решать вопрос о назначении необходимого препарата ребенку, хотя его использование в педиатрии не подтверждено научными данными. Если лекарство в медицинской практике назначается без лицензированных показаний, то его использование основано на немногочисленных результатах опубликованных экспериментальных исследований или на интуиции врача. Есть препараты, которые абсолютно противопоказаны детям, но применяются в педиатрии, так как польза превышает риск.
Кроме того, педиатры Германии считают, что о побочных реакциях лекарств у детей часто официально не сообщается. Согласно данным 2006 г., в Германии препараты для применения в педиатрии составляют около 13 % от общего количества, но при этом всего 4,7 % от общего числа сообщений о возникших побочных реакциях приходится на долю этих лекарств. По оценке педиатров в Германии, около 90 % препаратов назначают без указания о разрешении для детей, поэтому педиатры настаивают на предоставлении полной информации о побочных эффектах в педиатрии и требуют от организации, осуществляющей фармаконадзор, издания для педиатров информационных материалов о побочных реакциях у детей.
К большому сожалению, необходимо признать, что сегодня в Украине научно-обоснованная информация о применении лекарств в педиатрии недостаточна или отсутствует. Поэтому не только потребители, но и многие врачи имеют немало ошибочных представлений относительно выбора и применения препаратов в педиатрии. Не все знают, что растительные препараты для детей далеко не всегда безопасны и эффективны. Например, слабительные средства растительного происхождения могут вызывать раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а при длительном применении — даже изменения на генетическом уровне. Растительные препараты от кашля часто вызывают аллергические реакции. Лекарственные формы из трав плохо дозируются, не отвечают по вкусовым качествам требованиям, предъявляемым к препаратам для детей. Многочисленные леденцы на растительной основе чаще всего эффективны только на начальной стадии заболевания и в целях профилактики.
С целью обеспечения педиатров информацией о детских препаратах в 2005 г. в Великобритании был опубликован Британский национальный формуляр лекарственных препаратов для детей — официальное издание, имеющее законную силу в отличие от научных статей, справочников и советов клинических экспертов. Кроме того, Европейское агентство по лекарствам подготовило проект руководства по фармакологическому надзору в педиатрии. Формулярный комитет РАМН в России в 2007 г. выпустил первый педиатрический формуляр.
В Украине пока нет единого справочного пособия по педиатрической фармакологии, в большинстве существующих справочников и учебников не указаны особенности применения лекарственных препаратов у детей, не всегда имеются данные о детских лекарственных формах. В разных источниках литературы имеются неоднозначные данные по возрастным противопоказаниям к применению лекарств в педиатрии. для большинства препаратов нет также объяснения механизмов развития побочных эффектов у детей.
Одной из важных проблем является использование в педиатрии новых лекарств, появляющихся на фармацевтическом рынке. Как правило, они не предназначены к применению в педиатрической практике не потому, что противопоказаны, а потому, что не прошли соответствующих клинических испытаний. Сегодня, по некоторым оценкам, примерно до 80 % лекарственных средств, которые можно было бы применять при тяжелых заболеваниях у детей, педиатр не имеет права назначать.
«Единственный путь получения лекарств, предназначенных для применения исключительно у детей — это изучение этих препаратов у данной возрастной группы », — утверждает главный клинический фармаколог Российской Федерации, зав. кафедрой клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета им. Н. И. Пирогова Юрий Белоусов.
Научная и практическая значимость клинических исследований лекарств сегодня не вызывает сомнений. Разработаны методологические и этические аспекты планирования и проведения клинических испытаний. Клинические исследования у детей предполагают проведение фармакотерапии под самым строгим и квалифицированным контролем. Решение этого вопроса должно начинаться с разработки требований к доклиническим исследованиям, на основании результатов которых принимаются решения относительно возможности использования определенного препарата у детей.
Предпочтительное использование в педиатрии препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью у взрослых становится обычным в повседневной практике врача и провизора. Отсутствие контролируемых клинических исследований в педиатрии приводит к тому, что многие неэффективные или даже опасные препараты применяются у детей раньше, чем их эффективность и безопасность была оценена в рандомизированных исследованиях.
В связи с вышеизложенным, в последние годы в Европейском Союзе произошли значительные изменения законодательства в области педиатрических исследований. В 2007 году ВОЗ издала директиву о значимости и необходимости проведения клинических исследований в педиатрии, что даст возможность фармацевтическим компаниям расширить производство детских лекарств, включая антибиотики, антиастматические средства и анальгетики. Планируются разработки комбинированных препаратов для лечения ВИЧ / СПИД, туберкулеза и малярии, а также детских препаратов от некоторых тропических болезней. ВОЗ выпустила первый международный перечень основных лекарственных средств для педиатрии, содержащий 206 лекарств, которые считаются безопасными для детей.
Предложенная Европейским советом директива о лекарствах для детей во многом сходна с Актом о проведении научных исследований в педиатрии, принятым Сенатом США в июле 2003 г., и обязывает Администрацию по контролю за качеством лекарственных средств и пищевых продуктов (Food and Drug Administration, FDA) требовать от производителей проведения клинических испытаний с участием детей и устанавливать протоколы для назначения и дозирования лекарств в педиатрии. В 2006 г. в Женеве ВОЗ и ЮНИСЕФ провели совместную Консультацию по основным лекарственным средствам для детей, на которой обсуждалась проблема недостатка ассортимента основных лекарств для педиатрии, были установлены приоритеты для включения лекарств для детей в национальные перечни лекарственных средств, подчеркивалась необходимость проведения обязательного мониторинга безопасности и качества педиатрических препаратов, а также разработка клинических руководств по фармакотерапии у детей.
На сегодня также остается открытым вопрос о применении лекарств при беременности. Известно, что прием многих лекарств для беременной особенно опасен в первом триместре, но даже в более поздние сроки беременности использование некоторых препаратов может неблагоприятно отразиться на здоровье плода и новорожденного. К сожалению, перечень лекарств, противопоказанных беременным, не всегда доступен врачам и беременным в женских консультациях. Отсутствует классификация препаратов по безопасности приема для беременных женщин. Нет официальной справочной литературы о побочных эффектах лекарств при беременности. Существуют противоречия между показаниями к применению препаратов при беременности в клинических руководствах и информацией в официальных справочниках о лекарственных средствах, отсутствуют объяснения относительно механизма побочных эффектов и к применению лекарств у беременных. Наиболее распространенными формулировками в аннотациях к препаратам являются: «действие в период беременности не изучено», «применять, если польза превышает риск», «применять по жизненным показаниям ». С целью решения этой проблемы в 2006 г. ВОЗ опубликовала доклад на тему «Основные лекарственные средства для репродуктивного здоровья: руководящие принципы для включения в национальный перечень основных лекарственных средств», в котором содержится обоснование включения препаратов для применения при беременности в национальные перечни лекарств, их список и краткая аннотация на каждый из препаратов.
Таким образом, недостаточная информация о возможности применения многих препаратов в педиатрической практике существенно затрудняет работу врачей и провизоров. В настоящее время педиатр находится в сложном положении. С одной стороны, лечение ребенка должно проводиться с применением самых современных и эффективных препаратов. С другой стороны, в настоящее время на фармацевтическом рынке имеется огромное количество лекарств, разобраться в которых очень сложно, и многие из них не разрешены в педиатрии. Большинство фармакологических справочников и пособий выпускается для врачей всех специальностей в целом. По телевидению и в средствах массовой информации идет коммерческая, часто недоброкачественная, реклама лекарственных препаратов, при этом обычно не оговаривается возможность их применения у детей.
Разобраться в обилии лекарств, учесть потенциал их терапевтического действия, побочные эффекты, совместимость между собой и с пищей, противопоказания к применению — довольно сложная задача даже для опытного педиатра. Ведь ему нужно не только выбрать адекватный препарат, определить оптимальную дозу, учитывая возраст и индивидуальные особенности ребенка, но и знать переносимость и взаимодействия каждого препарата.
Для обеспечения безопасности необходимо запретить применение лекарств в педиатрии вне утвержденных показаний, ввести преподавание студентам медицинских и фармацевтических вуз ов основ побочных действий и рационального использования лекарственных средств, в том числе, и у детей.
В этой связи возникла необходимость издания универсального справочного пособия, ориентированного на педиатров, и справочника по побочному действию лекарств. На кафедре фармакологии Национального фармацевтического университета готовятся к изданию справочник по педиатрической фармакологии и первый унифицированный справочник-учебник по побочному действию лекарств. Последний будет издан в 2008 г. В справочнике для педиатров будут рассмотрены препараты, разрешенные к применению в педиатрической практике в мире: приведены их состав, лекарственные формы, показания и противопоказания, условия рационального применения и дозирования, возможные побочные эффекты, а также взаимодействие с другими лекарственными средствами и пищей. В справочникеучебнике по побочному действию лекарств систематизированы и унифицированы типичные и редко встречающиеся побочные эффекты для более чем 30 000 препаратов всех фармакотерапевтических групп, механизмы их развития и факторы, способствующие усилению или снижению побочного действия, противопоказания и особенности рационального применения как для каждой фармакологической группы, так и для отдельных лекарств.
Надеемся, что данные справочные издания по лекарственным препаратам для применения в педиатрии и побочному действию лекарств станут надежными помощниками врачам в проведении эффективной и безопасной фармакотерапии у детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Avenel S., Bomkratz A., Dassieu G. et al. The incidence of prescriptions without marketing product license in a neonatal intensive care unit / / Arch. Pediatr. — 2000. — № 7 (2). — Р. 143–147.
2. Ball T. M., Castro-Rodriguez J. A., Griffits K. A. et al. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood / / N Engl. J Med. — 2000; 343 (8): 538–543.
3. Chalumeau M., Triluyer J. M., Salanave B. et al. Off label and unlicensed drug use among French office based paediatricians / / Arch. Dis. Child. — 2000. — Vol. 83. — Р. 502–505.
4. Conroy S., Choonara I., Impicciatore P. et al. Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries / / BMJ. — 2000. — Vol. 320. — Р. 79–82.
5. Costello I., ed. BNF for Children. London: Pharmaceutical Press, 2005.
6. Demicheli V., Jefferson T., Rivetti A., Price D. Vaccines for measles, mumps and rubella in children / / Cochrane Database Syst. Rev. — 2005; (4): CD004407.
7. European Medicines Agency. Guideline on conduct of pharmacovigilance for medicines used by the paediatric population. 27 July 2005.
8. Fombonne E., Zakarian R., Bennett A., et al. Pervasive Developmental Disorders in Montreal, Quebec, Canada: Prevalence and Links With Immunizations / / Pediatrics. — 2006. Vol.118. — P.139–150.
9. Hill P. Off license and off label prescribing in children: litigation fears for physicians / / Arch. Dis. Child. — 2005. — Vol. 90. — Р. 17–18.
10. Hviid A., Wohlfahrt J., Stellfeld V., Melbyt M. Childhood vaccination and nontargeted infectious disease hospitalization / / JAMA. — 2005. — Vol. 294 (№ 6). — P. 699–705.
11. Immunization safety review: immunization with multiple vaccines and immune disfunction. Stratton B., Wilson C. B., McCormic M. C. eds. Washington DC: National Academy Press, 2002.
https://www.provisor.com.ua/
© Провизор 1998–2017