Побочные действия мужских гормонов

Как вы уже знаете, одной из групп человеческих гормонов являются половые гормоны, которые регулируют развитие половых органов, характер вторичных половых признаков, а также функциональную активность репродуктивной системы и поведенческие реакции индивидуума.

Именно с открытия половых гормонов началась история эндокринологии. Еще в 1849 году А. Бертольд предположил, что в вытяжке из семенных желез находятся очень активные вещества. Разумеется, что тогда их структура осталась неустановленной. Через 40 лет профессор экспериментальной биологии Броун-Секар на заседании Парижского биологического общества сообщил о результатах опытов на самом себе. Он вводил себе вытяжки половых желез животных и получил “омолаживающий” эффект. А было ему тогда 72 года(!). Экстракт из семенников Броун-Секар назвал “эликсиром молодости”. По словам автора, экстракт вызывал бодрость, повышал работоспособность, мышечную силу и половую активность. Недостатка в жаждущих омолодиться не было, и за “Броун-Секаровской жидкостью” выстраивались очереди. Но побороть старость не удалось: через 2-3 месяца эффект эликсира исчезал, а состояние пациента могло даже ухудшиться.

В середине 30-х годов нашего столетия немецкий биохимик А.Бутенандт впервые выделил в чистом виде три половых гормона – эстрадиол, андростерон и тестостерон. Он установил, что в молекуле всех трех гормонов присутствует одинаковая структура, которая была названа стероидной. Это было открытие мирового значения, и в 1939 году ученому была присуждена Нобелевская премия.

В выработке половых гормонов в организме участвуют половые железы (яички у мужчин и яичник у женщин) и надпочечники, а регулируют их высвобождение гипоталамус и передняя доля гипофиза (смотри рисунки 1.5.15 и 1.5.16). Хотя и у мужчин, и у женщин присутствуют оба типа гормонов, у первых преобладают андрогены (мужские половые гормоны), а у вторых – эстрогены (женские половые гормоны).

Основным андрогеном является тестостерон. У мужчин ежедневно продуцируется приблизительно 8 мг этого гормона, из них 95% – половыми железами и 5% – надпочечниками.

Физиологическая роль тестостерона и других андрогенов у мужчин заключается в стимулировании развития половых органов и вторичных мужских половых признаков (оволосение, огрубение голоса, развитие сальных желез и другие). Андрогены стимулируют рост костной и мышечной тканей (анаболический эффект), развитие предстательной железы, усиливают пигментацию и кровоснабжение кожи, отвечают за психологические и поведенческие изменения при половом созревании. У женщин повышенное содержание андрогенов вызывает маскулинизацию (перестройку внешности по мужскому типу: рост бороды и усов, огрубение голоса, увеличение скелетной мускулатуры, перераспределение жировых отложений и другие).

В медицинской практике андрогены (гестринон, местеролон, тестостерон) применяют в форме различных эфиров, поскольку в противном случае они быстро превращаются в организме в неактивные соединения. Препараты андрогенов, в первую очередь, используют у мужчин при пониженной секреции половых гормонов (гипогонадизме). Кроме того, их назначают для стимуляции роста у мальчиков до полового созревания (препубертатный период), при анемиях, для восстановления содержания белков после травм, хирургических операций и у ослабленных больных, долго находившихся в неподвижном состоянии. Андрогены эффективны при остеопорозе как при монотерапии, так и в комбинации с эстрогенами. Женщинам андрогены назначают при климактерических сосудистых и нервных расстройствах, как правило, вместе с эстрогенами или когда применение эстрогенов противопоказано.

Антиандрогены (бикалутамид, нилутамид, флутамид, ципротерон, финастерид) тормозят действие андрогенов на уровне органов-мишеней, конкурентно связываясь с андрогеновыми рецепторами. Их препараты находят применение при избыточном оволосении (гирсутизм) у женщин, для нормализации повышенного полового влечения у мужчин, при аденоме предстательной железы (финастерид), в онкологии (бикалутамид, нилутамид и флутамид – для лечения карциномы предстательной железы). Ципротерон в комбинации с эстрогенами назначается при климактерических расстройствах и состояниях, связанных с повышенным содержанием андрогенов у женщин (акне, алопеция, гирсутизм).

Препараты этих групп перечислены ниже, полная информация об этих лекарственных средствах размещена на сайте www.rlsnet.ru.

[Торговое название (состав или характеристика)    фармакологическое действие    лекарственные формы    фирма]

В настоящее время наиболее популярной формой терапии андрогенной недостаточности является заместительная терапия препаратами тестостерона.

Краткая история

Первые сообщения об успешном лечении андрогенной недостаточности были датированы 40-ми годами прошлого столетия. Однако препараты того времени имели множество побочных эффектов и не обладали полным спектром действия натурального тестостерона.

Первые популярные синтетические препараты тестостерона реализовались в форме таблеток (метилтестостерон, флуоксиместерон и др.). Пероральный прием подвергал тестостерон метаболизму в печени, вследствие чего большая часть из него разрушалась, оказывая при этом сильное токсичное и канцерогенное действие на печень. В связи с этим, в большинстве стран препараты на основе данных производных тестостерона запрещены к применению, уступив место современным аналогам.

Большое влияние на развитие синтетических форм тестостерона играет его роль в спорте. Несмотря на то, что применение анаболических стероидов является запрещенным, инциденты с допинг контролем продолжают греметь на Олимпийских играх и других крупных соревнованиях.

Формы введения препаратов тестостерона

Способы введения андрогенов подразделяют на следующие:

• пероральный (таблетки, капсулы);
• инъекционный (инъекции);
• трансдермальный (пластыри, гели, кремы);
• подкожный (имплантат).

Таблица 1 — Экзогенные препараты тестостерона (С. Ю. Калинченко, И. А. Тюзиков, 2009)

Примечания: * — гепатоксичны и в ряде стран запрещены; ** — в России не зарегистрированы; *** — снят с производства.

Выбор препарата

Рис. 1 — Доля различных форм андрогенных препаратов на фармацевтическом рынке Росии (2007) (ист. «Практическая андрология», С. Ю. Калинченко  И. А. Тюзиков, 2009).

Внутримышечные инъекции тестостерона являются наиболее применяемым методом проведения заместительной терапии. Наиболее известные эфиры тестостерона — тестостерона ципионат и тестостерона энантат имеют свои характерные особенности: попадая в кровеносное русло, уровень тестостерона достигает своего максимального значения на 2-3 день после инъекции, после чего постепенно снижается на протяжении 2 недель и достигает своего минимума. Это обуславливает т. наз. «эффект американских горок», когда настроение, самочувствие и либидо повышается вместе с уровнем андрогенов в крови, и так же резко уходит на спад, когда уровень тестостерона находится на минимальной отметке. Такими же свойствами обладают препараты, содержащие смесь эфиров тестостерона (Сустанол, Омнадрен).

Резкое изменение концентрации андрогенов в крови, зачастую ощущающееся самим пациентом, является нежелательным эффектом при использовании препаратов тестостерона.

Тем не менее, как отдельные эфиры тестостерона, так и их смесь, успешно применяются до сих пор в силу своей дешевизны,  доступности и эффективности. В частности эфиры тестостерона любимы спортсменами силовых видов спорта и бодибилдерами за свои анаболические свойства и за возможность создания большой концентрации тестостерона в крови.

Инъекционным препаратом выбора при заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на сегодняшний день является тестостерон ундеканоат (Небидо). Его отличие от других эфиров тестостерона заключается в пролонгированном действии (1 инъекция в 10-12 недель) и отсутствием патологических скачков уровня андрогенов. Препарат Небидо обладает полным спектром действия тестостерона и при этом не вызывает гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия.

Пероральные препараты обладают маловыраженным эффектом по сравнению с инъекционными формами, даже при применении высоки доз. Поэтому целесообразно применять пероральные формы тестостерона в тех случаях, когда наблюдается незначительное снижение андрогенов. Препаратом выбора при ЗГТ является Андриол. По сравнению со старыми аналогами (метилтестостерон, флуоксиместеролон), при применении Андриола большая часть тестостерона минует метаболизм в печени, и поступает непосредственно в системный кровоток, что способствует быстрому достижению необходимой концентрации гормона. Однако это же обуславливает и быстрый период полувыведения препарата (3-4 часа), что вынуждает пациента на повторный прием (3-4 раза в сутки).

Все большую популярность набирают трансдермальные формы препаратов тестостерона (гели, пластыри). Они быстро создают необходимый уровень андрогенов в крови, но при этом не подвергаются печеночному метаболизму как пероральные препараты, и в тоже время не создают супрафизиологического уровня тестостерона, как это бывает при применении эфиров тестостерона (ципионат, энантат) и смеси эфиров (Сустанол, Омнадрен). Плюсом трансдермальных форм является их неинвазивность, возможность самостоятельного применения, и отсутствие выраженных побочных эффектов.

В некоторых странах распространенным методом терапии андрогенной недостаточности являются имплантаты. С помощью оперативного вмешательства имплантат помещается пациенту подкожно, равномерно выделяя гормон на протяжении 6 месяцев. В России имплантаты тестостерона не зарегистрированы.

Рис. 2 — Фармакокинетика различных препаратов тестостерона.

Таблица 2 — Характеристики различных форм препаратов тестостерона

Противопоказания заместительной терапии

Абсолютные:

• Рак предстательной железы. Терапия андрогенами способна стимулировать рост существующей опухоли;
• Рак молочной железы (редко). Терапия андрогенами может привести к увеличению уровня эстрогенов, что может спровоцировать дальнейший рост опухоли.

Относительные:

• Ночное апноэ;
• Полицитемия;
• Гинекомастия;
• Задержка жидкости;
• Отеки;
• Увеличение размеров простаты;
• Нарушение сперматогенеза.

Относительные противопоказания означают, что при ЗГТ андрогенами возможно ухудшение течения состояния.

Возможные показания к заместительной терапии

1. Первичный и вторичный гипогонадизм.
2. Крипторхизм.
3. Снижение либидо и эректильная дисфункция на фоне андрогенной недостаточности.
4. Возрастной андрогенный дефицит.
5. Гинекомастия.
6. Ожирение, трудно поддающееся лечению.

Побочные эффекты гормональной терапии

Побочные эффекты тестостерона возникают только при применении больших доз препарата, превышающих нормальные физиологические показатели. Применение андрогенов в физиологических дозах не приводит к побочным явлениям.

Возможные побочные эффекты, вызванные большими дозами андрогенов:

• подавление выработки собственного тестостерона;
• отеки, задержка воды;
• акне, себорея;
• гинекомастия;
• угнетение сперматогенеза;
• облысение;
• атрофия яичек.

Читайте подробнее «Побочные эффекты тестостерона при заместительной терапии».