Побочные действия нпвс на почки
… госпитализация по поводу ОПН — событие достаточно редкое, но применение НПВП повышает ее вероятность.
Эйкозаноиды, прежде всего ПГЕ2, играют важнейшую роль в регуляции почечного кровотока, поддержания эффективного давления в почечных клубочках, а также в процессе реабсорбции натрия и воды. Необходимо отметить, что от большинства тканей организма человека, «патологическая» изоформа ЦОГ-2 определяется в почках и в нормальных условиях. Как показывают недавние исследования, она играет существенную роль в регуляции системного артериального давления и водно-солевого равновесия и фактически является для почек «структурным» ферментом. Поэтому применение и неселективных НПВС и селективных НПВС (нестероидных противовоспалительных препаратов) может отрицательно влиять на функцию почек.
Взаимосвязь между приемом НПВП и развитием патологии почек четко доказана. К характерным проявлениям нефротоксичности НПВП относят умеренное снижение клубочковой фильтрации, сочетающееся с отеками и повышением артериального давления (АД), а также небольшим увеличением уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови и гиперкалиемией. В большинстве случаев эти нарушения развиваются в первые 2 недели от начала лечения, носят транзиторный характер и при раннем выявлении и отмене НПВП полностью обратимы.
Вышеописанное подтверждают результаты метаанализа, в котором оценивались данные 23 РКИ эффективности НПВП при послеоперационном обезболивании. Кратковременное использование этих препаратов в терапии больных, не имевших исходно патологии почек, не вызывало клинически значимого нарушения их функции.
Однако у больных с тяжелой коморбидной патологией на фоне длительного приема НПВП в высоких дозах в ряде случаев может развиваться острая почечная недостаточность (ОПН). Более редкой формой почечной патологии, связанной с длительной ишемией, обусловленной ингибицией синтеза вазодилататорных ПГ, считается анальгетическая нефропатия. Ее появление отмечается при длительном (10 — 20 лет) лечении НПВП, а патогенез данной нефропатии связан с медленно прогрессирующим некрозом почечных сосочков. Анальгетическая нефропатия характеризуется канальцевой дисфункцией и нарушением концентрационной функции почек, а в финальной стадии приводит к ХПН. К очень редким побочным эффектам, возникающим на фоне длительного лечения НПВП, относят интерстициальный нефрит, который развивается у женщин пожилого возраста, чаще на фоне приема производных пропионовой кислоты.
Эпидемиология. По данным 2 эпидемиологических исследований, прием НПВП увеличивает риск развития ОПН в 2-3 раза. В работе V. Schneider и соавт., у лиц > 65 лет (Квебек; 4228 случаев ОПН, 85 400 – контрольная группа) прием НПВП ассоциировался с 2-кратным риска госпитализации по поводу ОПН. Данные C. Huerta и соавт., основанные на наблюдении 386 916 больных в возрасте 50 – 84 года (103 эпизода ОПН, 5000 – контрольная группа), показали 3-кратное повышение риска при приеме НПВП.
Несмотря на то, что селективные НПВП могут в такой же степени нарушать функцию почек, как и неселективные НПВП, тем не менее отдельные представители этой группы (неселективных НПВП) демонстрируют низкий уровень нефротоксичности. По данным метаанализа (114 РКИ, включавших 116 094 пациентов) прием рофекоксиба ассоциировался с нарастанием риска возникновения побочных эффектов в отношении почек, в том числе периферических отеков, нарушения функции почек по сравнению с контрольной группой. Однако на фоне приема целекоксиба по сравнению с контрольной группой наблюдалось умеренное снижение риска нарушения функции почек и развития АГ.
Клиническое значение. Хотя НПВП-ассоциированная нефропатия в большинстве случаев носит обратимый характер, она может быть жизнеугрожающей в тех ситуациях, когда сопровождается высоким подъемом АД или приводит к развитию ОПН. Кроме того, нефропатия является причиной отмены терапии. Так, в РКИ CLASS, длившемся 6 месяцев, число отмен терапии из-за ренальных осложнений составило 44 (1,1%) в группе больных, получавших целекоксиб в дозе 800 мг, и 41 (1,0%) в группе больных, принимавших 150 мг диклофенака или 2400 мг ибупрофена. По данным 18-месячного РКИ MEDAL, нарушение функции почек привело к прекращению лечения у 0,4 – 2,3 больных, получавших 90 и 60 мг эторикоксиба, и 0,4 – 1,0% на фоне приема 150 мг диклофенака.
Факторы риска. Ведущим фактором риска нарушения функции почек является снижение почечной перфузии, а к факторам риска относятся пожилой возраст (> 65 лет), скрытая почечная недостаточность, ЗСН (застойная сердечная недостаточность), цирроз печени, использование диуретиков, дегидратация и снижение АД. Риск развития нефропатии возрастает при совместном использовании НПВП и некоторых лекарственных препаратов, в частности ингибиторов АПФ, аминогликозидов и циклоспорина А.
По данным J. Blackshears и соавт, нарушение функции почек на фоне лечения НПВП ассоциировалось со следующим факторами риска: возраст > 65 лет (79%), атеросклероз сосудов (76%), использование диуретиков (84%), а также наличие подагры (42%), ЗСН (18%), болезней почек (21%) и СКВ (8%). В ходе исследования «случай-контроль» была выявлена взаимосвязь между недавним приемом НПВП (< 90 дней) и увеличением риска госпитализации по поводу нарушения функции почек у пациентов, получающих ингибиторы АПФ. По данным C. Huerta и соавт., прием кардиологических препаратов ассоциируется со значительным (более чем 5-ти кратным) увеличением риска развития почечной недостаточности, причем наибольшим риск был на фоне приема диуретиков.
Профилактика. Профилактика развития нефропатии основана на тщательном учете факторов риска той патологии перед и в период применения НПВП. особе значение имеет тщательное обследование больных, нуждающихся в длительном использовании этих препаратов, для исключения бессимптомной коморбидной патологии почек. (!) Особое значение имеет определение клиренса креатинина (в значительно большей степени, чем его абсолютный уровень). Если он менее 60 мл/минуту, НПВП следует назначать с осторожностью, а индекс креатинина менее 30 мл/минуту служит противопоказанием к назначению любых НПВП.
Следует избегать неблагоприятных сочетаний НПВП с препаратами, повышающими риск возникновения нарушения функции почек, такими как циклоспорин и аминогликозиды. У пациентов, имеющих факторы риска развития нефропатии, следует отдавать предпочтение более безопасным НПВП (по всей видимости, таким является целекоксиб).
Заключение:
• НПВП-ассоцииованая нефропатия, проявляющаяся снижением функции почек, отеками и АГ (артериальной гипертензией), возникает у 1% больных, регулярно принимающих НПВП в высоких дозах. В подавляющем большинстве случаев эти изменения носят транзиторный характер и полностью обратимы при отмене приема НПВП, однако у больных с серьезными факторами риска возможно развитие ОПН. При длительном приеме (многолетнем) НПВП недиагностированная нефропатия может принять необратимый характер и привести к ХПН.
• Наиболее важными факторами риска развития НПВП-ассоциированной нефропатии являются исходная патология почек с нарушением их функции (клиренс креатинина менее 60 мл/минуту), гиповолемия, тяжелые коморбидные заболевания сердечно-сосудистой системы (сопровождающиеся существенным снижением почечной перфузии), сопутствующий прием нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, циклоспорин А и др.). Нефропатия чаще развивается у людей пожилого возраста и на фоне приема НПВП в высоких дозах.
• Профилактика НПВП-ассоцииованной нефропатии основана на учете соответствующих факторов риска. При наличии последних необходимо контролировать клиренс креатинина перед и на фоне приема НПВП: при уровне клиренса около 60 мл/минуту НПВП следует использовать с осторожностью (препаратом выбора, по всей видимости, является целекоксиб), а при уровне 30 мл/минуту и менее НПВП могут быть назначены только по жизненным показаниям.
Существенным нежелательным проявлением антипростагландинового действия НПВС является нарушение функции почек, проявляющееся задержкой жидкости и электролитным дисбалансом. В свою очередь развитие почечной недостаточности и нефротического синдрома связывают с иммунными (идиосинкразия) эффектами НПВС. Полагают, что ПГ-зависимые почечные эффекты чаще развиваются у больных с предсуществующим поражением почек и гипоальбуминемией. При этом сулиндак и неацетилированные салицилаты реже дают эти побочные эффекты, чем другие НПВС.
Что касается интерстициального поражения почек, то наибольшее число описанных в литературе случаев связано с приемом фенопрофена. В недавних эпидемиологических исследованиях было показано, что риск тяжелого поражения почек наиболее высок у больных, длительно получающих ацетоменофен или другие НПВС, в то время как прием аспирина не ассоциируется с нарастанием частоты почечной патологии (T. V. Perneger и соавт., 1994).
Практически все НПВС, хотя и крайне редко, могут вызывать развитие гепатита (M. Rabinovitz и D. H. Van Thei, 1993). Наиболее часто это описано на фоне лечения изоксикамом, сулиндаком и пирпрофеном, реже — индометацином и кетопрофеном, и в единичных случаях — при приеме диклофенака и пироксикама (< 1/500000).
Наиболее частыми неврологическими побочными эффектами НПВС, развитие которых, как правило, связано с приемом индометацина, являются головные боли. Иногда головные боли сочетаются с другими неврологическими расстройствами, такими, как головокружение, галлюцинация, депрессия, деперсонализация, очень редко — судороги. Перечисленные неврологические симптомы обычно развиваются в течение первых дней приема НПВС и быстро исчезают после отмены препаратов. У лиц пожилого возраста на фоне лечения НПВС иногда наблюдается своеобразный симптомокомплекс, проявляющийся вначале ухудшением памяти, а впоследствии спутанностью сознания, депрессией и сонливостью. Наконец, у некоторых больных СКВ после однократного приема препаратов (наиболее часто ибупрофена, реже толметина и сулиндака) описано быстрое развитие симптомов асептического менингита. Эти проявления исчезают в течение 48 ч после отмены препаратов.
Гиперчувствительность
Часть больных (1-2%) обладают необычно высокой чувствительностью к индуцированному НПВС подавлению активности ЦОГ. Это приводит к появлению симптомов бронхиальной астмы, крапивницы или более тяжелых проявлений анафилаксии. Наиболее часто развитие гиперчувствительности наблюдается у лиц с клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и астму, и на фоне приема сильных ингибиторов ЦОГ (аспирин, индометацин).
Кожные реакции
Кожный зуд и небольшая сыпь — хорошо известные побочные эффекты НПВС, однако тяжелые кожные реакции развиваются крайне редко. Фотосенсибилизация чаще наблюдается при приеме пироксикама, а также фенилбутазона, сулиндака и меклофенамата, чем при приеме других НПВС. Имеются отдельные сообщения о развитии узловатой эритемы, гиперчувствительного васкулита, многоформной эритемы (включая синдром Стивенса—Джонсона), эксфолиативного дерматита.
Гематологические нарушения
Наиболее опасными токсическими реакциями являются гематологические, такие, как агранулоцитоз и апластическая анемия. Фенилбутазон и индометацин фактически являются единственными НПВС, на фоне лечения которыми документировано развитие этих осложнений. Необходимо иметь в виду и антитромбоцитарный эффект НПВС, наиболее выраженный у аспирина. С практической точки зрения эти данные свидетельствуют, во-первых, о необходимости более тщательного гематологического контроля при лечении фенилбутазоном и индометацином, чем при лечении другими НПВС, и во-вторых, о целесообразности использования НПВС короткого действия у больных с желудочным кровотечением в анамнезе.
Хотя все НПВС дают сходный спектр побочных эффектов, некоторые из них чаще развиваются при определенных заболеваниях. Например, имеются данные о том, что на фоне лечения напроксеном и диклофенаком изменение показателей печеночных проб чаще наблюдается у больных остеоартритом, чем больных PA, (D. E. Furst и соавт., 1993). Аспирин более гепатотоксичен при ювенильном хроническом артрите и, вероятно, СКВ, чем при других заболеваниях. Асептический менингит описан только при СКВ и близких ДБСТ, он практически никогда не развивается при РА, остеоартрите и серонегативных спондилоартритах.
Взаимодействия НПВС с другими препаратами
В процессе лечения НПВС необходимо иметь в виду их способность взаимодействовать с другими лекарственными средствами, особенно непрямыми антикоагулянтами, диуретиками, b-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), солями лития и пробенецидом (A. L. Tonkin и L. M. H. Wang, 1988), которые нередко назначают больным ревматическими заболеваниями, особенно в пожилом возрасте.
Наиболее важные лекарственные взаимодействия НПВС с другими препаратами (по P. J. Clements, H. E. Paulus, 1993)
Лекарственные взаимодействия | Эффект | Рекомендации |
Салицилаты/антациды | Снижение уровня салицилатов | Оценить необходимость антацидов; назначить другой НПВС |
Антикоагулянты/ фенилбутазон | Увеличение протромбинового времени | Назначить ибупрофен, напроксен или толметин |
Антикоагулянты/ НПВС | Увеличение риска кровотечений (нарушение функции тромбоцитов, повреждение слизистой желудка) | Использовать низкие дозы ГК |
b-блокаторы/ НПВС | Уменьшение гипотензивного эффекта | Не назначать бутадион, аспирин, индометацин |
Периферические вазодилататоры/ НПВС | Уменьшение гипотензивного эффекта | Увеличить дозу гипотензивных препаратов; использовать тиазидовые диуретики |
Ингибиторы АПФ/ НПВС | Уменьшение гипотензивного эффекта | |
Диуретики/ НПВС | Уменьшение натрий-уретического, диуретического, гипотензивного действия фуросемида; уменьшение гипотензивного, но не мочегонного действия гипотиазида | |
Метотрексат/салицилаты, фенилбутазон (другие НПВС)/пробенецид | Увеличение концентрации МТ в сыворотке, связанное со снижением клиренса | При необходимости снизить дозу МТ; использовать другой НПВС |
Фенитоин/фенилбутазон, Салицилаты | Увеличение токсичности фенитоина | Использовать другой НПВС |
Пробенецид, сульфинпиразон/салицилаты (низкие дозы) | Подавление урикозурии | То же |
НПВС/пробеницид | Подавление экскреции НПВС, увеличение токсичности | Подбирать дозу НПВС |
НПВС/аспирин | Снижение концентрации НПВС | Избегать сочетанного приема НПВС и аспирина |
Дигоксин/аспирин, ибупрофен | Увеличение уровня дигоксина | Мониторировать концентрацию дигоксина, использовать минимальные дозы НПВС |
НПВС/омепразол, Н2-блокаторы, мизопростол | Снижение секреции желудочного сока | |
Пироксикам/циметидин | Увеличение концентрации пироксикама | Снизить дозу пироксикама |
Использование НПВС при СКВ
Артрит и артральгии относятся к числу частых проявлений СКВ, при умеренной выраженности которых в отсутствие других признаков активности болезни нередко используют НПВС. Однако назначать НПВС при СКВ следует с особой осторожностью из-за возможности развития необычных, тяжелых побочных эффектов, в первую очередь асептического менингита, описанного на фоне лечения ибупрофеном, толметином и сулиндаком. При СКВ НПВС чаще оказывают гепатотоксическое действие (обычно проявляющееся изолированным увеличением уровня трансаминаз), чем при других заболеваниях.
Кроме того, эти препараты могут вызывать ослабление клубочковой фильтрации (особенно у больных с предсуществующим поражением почек, застойной сердечной недостаточностью и циррозом печени), снижать эффективность фуросемида и тиазидовых диуретиков, вызывать задержку жидкости, повышение АД, повреждение ЖКТ. Не следует сочетать ГК и салицилаты, поскольку это приводит к снижению уровня ГК и увеличению концентрации салицилатов в сыворотке, а следовательно уменьшает эффективность ГК и увеличивает токсичность салицилатов.
Использование аспирина при АФС
Агрегация тромбоцитов в ответ на повреждение сосудистой стенки или в связи с воздействием аФЛ на мембрану тромбоцитов является одним из возможных механизмов развития тромбозов при АФС.
У больных с акушерской патологией, связанной с АФС, монотерапия аспирином применяется редко, как правило, его назначают в сочетании с преднизолоном или гепарином. Имеются наблюдения об использовании аспирина в дозе от 80 до 1300 мг у больных с поражением ЦНС. На фоне лечения аспирином иногда удается полностью купировать преходящие нарушения зрения, избежать развития повторных инсультов.
Описана больная с АФС, проявлявшимся быстропрогрессирующей гемолитической анемией, тромбоцитопенией, тромбозом вен сетчатки, двумя эпизодами церебральных тромбозов и легочной геморрагией, у которой высокие дозы преднизолона, плазмаферез, IVIg и ЦФ не позволяли контролировать течение болезни. Однако назначение аспирина в дозе 100 мг/сутки позволило купировать анемию и тромбоцитопении. Полагают, что эффективность аспирина именно в отношении цитопенических проявлений АФС связана с его способностью подавлять экспонирование отрицательно заряженных фосфолипидных эпитопов на мембранах клеток крови в процессе их агрегации.
По мнению Y. Shoenfeld и соавт. (1995), способность аспирина предотвращать акушерскую патологию у больных с АФС связана с тем, что препарат, подавляя синтез ПГ, вызывает гиперпродукцию ЛТ. А свою очередь ЛТВ4 и ЛТС4 могут стимулировать синтез ИЛ-3, необходимого для нормального протекания беременности и развития плода.
Использование НПВС в период беременности и лактации
НПВС проникают через плаценту и могут вызывать развитие врожденных уродств у экспериментальных животных, однако убедительных данных, указывающих на тератогенность НПВС у человека, не получено. На основании анализа информации, полученной при обследовании более 14 000 матерей и их новорожденных установлено, что прием аспирина в 1 триместре беременности не ассоциируется с увеличением риска врожденных нарушений у новорожденных (A. Schoenfeld и соавт., 1992).
У женщин, получавших в период беременности НПВС, отмечено развитие побочных реакций, проявлявшихся в увеличении продолжительности гестации, длительности родов и повышении кровопотери, а у новорожденных иногда наблюдалась задержка роста. Такие нарушения, как церебральные геморрагии, окулоартикулярная дисплазия, преждевременное закрытие дуктус артериолус, неонатальный ацидоз отмечены лишь в единичных клинических наблюдениях, наиболее часто при использовании матерями индометацина.
Поскольку НПВС являются слабыми аминокислотами, они не присутствуют в высокой концентрации в молоке; тем не менее, их применение у кормящих матерей нежелательно. При наличии показаний рекомендуется использовать пропионовые производные (ибупрофен, флурбипрофен) или производные фенилуксусной кислоты (диклофенак), которые имеют короткую продолжительность жизни и образуют инертные метаболиты.
Е.Л. Насонов
Опубликовал Константин Моканов