Побочные действия противомалярийных препаратов
Противомалярийные средства — химиотерапевтические средства, обладающие специфической активностью в отношении возбудителей малярии.
Особенности действия и классификация противомалярийных средств
Противомалярийные средства обладают неодинаковой активностью в отношении разных жизненных форм плазмодиев и могут оказывать шизотропное (шизонтоцидное) действие, направленное на бесполые формы этих возбудителей, и гамотропное (гамонтоцидное) действие, направленное на половые формы в период их развития в организме человека. В связи с этим выделяют шизотропные и гамотропные препараты.
Шизотропные противомалярийные средства
Шизотропные П. с. различаются по активности в отношении бесполых эритроцитарных и внеэритроцитарных форм возбудителей малярии, поэтому препараты данной подгруппы делят на гистошизотропные (тканевые шизонтоциды) и гематошизотропные (кровяные шизонтоциды). Гистошизотропные П. с. вызывают гибель внеэритроцитарных форм: ранних преэритроцитарных форм, развивающихся в печени, и форм, которые сохраняются в организме вне эритроцитов в латентном состоянии на протяжении периода, предшествующего отдаленным проявлениям малярии, вызываемой Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Гематошизотропные П. с. активны в отношении бесполых эритроцитарных форм и прекращают их развитие в эритроцитах или препятствуют ему.
Гамотропные противомалярийные средства
Гамотропные П. с., воздействуя на половые формы плазмодиев в крови зараженных ими лиц, вызывают гибель этих форм (гамонтоцидное действие) или повреждают их (гамостатическое действие). Гамостатическое действие П. с. по характеру может быть дисфлагеллирующим, т. е. препятствующим образованию мужских гамет в результате эксфлагелляции мужских половых форм в желудке комара и нарушающим за счет этого последующее оплодотворение женских половых форм, или поздним гамостатическим (споронтоцидным), т. е. препятствующим завершению спорогонии и образованию спорозоитов (см. Малярия).
По химическому строению среди П. с. различают: производные 4-аминохинолина — хингамин, (см.), нивахин (хлорохина сульфат), амодиахин, гидроксихлорохин (плаквенил); производные диаминопиримидина — хлоридин (см.), триметоприм; производные бигуанида — бигумаль (см.), хлорпрогуанил; производные 9-аминоакридина — акрихин (см.); производные 8-аминохинолина — примахин (см.), хиноцид (см.); сульфаниламиды — сульфазин (см.), сульфадиметоксин (см.), сульфапиридазин (см.), сульфален, сульфадоксин; сульфоны — диафенилсульфон (см.). В качестве П. с. используют также препараты хинина (см.) — хинина сульфат и хинина дигидрохлорид. По типу действия производные 4-аминохинолина, 9-аминоакридина, сульфаниламиды, сульфоны и препараты хинина являются гематошизотропными. Производные диаминопиримидина (хлоридин, триметоприм) и бигуанида (бигумаль, хлорпрогуанил) являются гистошизотропными, активны в отношении ранних преэритроцитарных тканевых форм, развивающихся в печени. Эти производные обладают также гематошизотропным действием. Производные 8-аминохинолина (примахин, хиноцид) являются гистошизотропными П. с., активными в отношении длительно существующих внеэритроци тарных форм. Свойствами гамотропных П. с. обладают производные диаминопиримидина, бигуанида и 8-аминохинолина.
Механизмы действия противомалярийных средств
Механизмы действия на возбудителей малярии П. с. разного хим. строения неодинаковы. Напр., производные 4-аминохинолина нарушают процессы внутриклеточного обмена у эритроцитарных форм плазмодиев, вызывая дефицит аминокислот и образование цитолизосом. Хинин взаимодействует с ДНК плазмодиев. Производные 8-аминохинолина угнетают функции митохондрий внеэритроцитарных форм плазмодиев. Хлоридин и сульфаниламиды нарушают биосинтез фолиевой к-ты. При этом сульфаниламиды препятствуют образованию дигидрофолиевой к-ты за счет конкурентного антагонизма с n-аминобензойной к-той, а хлоридин является ингибитором дигидрофолатредуктазы и нарушает восстановление дигидрофолиевой к-ты в тетрагидрофолиевую.
П. с. применяют для лечения и химиопрофилактики малярии.
Применение противомалярийных средств
В соответствии с рекомендациями ВОЗ различают П. с. для купирования клин, признаков малярии, для радикального и предварительного лечения болезни.
Для купирования клинических признаков болезни путем прекращения размножения возбудителя в эритроцитах при острых проявлениях малярии и паразитоносительстве применяют гематошизотропные П. с.— хингамин, нивахин, амодиахин, хинин и др. При этом препараты или их комбинации выбирают с учетом лекарственной чувствительности возбудителя, а схему назначения — с учетом тяжести течения болезни и иммунологического состояния организма больного.
В зонах, где нет лекарственноустойчивых возбудителей, для лечения назначают обычно один из препаратов: производные 4-аминохинолина (хингамин, амодиахин и др.), хинин. Лицам с частичным иммунитетом к возбудителям малярии (напр., взрослым коренным жителям эндемичных зон) эти препараты можно назначать в уменьшенных курсовых дозах. При тяжелом течении тропической малярии вместо производных 4-аминохинолина иногда назначают хинин. В эндемичных зонах распространения лекарственно-устойчивой тропической малярии клин, лечение проводят, назначая комбинации гематошизотропных П. с., напр. хинин в сочетании с хлоридином и сульфаниламидами длительного действия.
Для радикального лечения (полного подавления возбудителя в организме больного) при трехдневной малярии и овале малярии, кроме гематошизотропных П. с. (хингамина и др.), необходимо дополнительно назначать гистошизотропные препараты (примахин или хиноцид), активные в отношении длительно сохраняющихся в организме внеэритроцитарных форм возбудителя. При тропической малярии радикальное излечение достигается правильно проведенной терапией острых проявлений болезни или паразитоносительства.
Предварительное лечение (применение Противомалярийных средств при подозрении на малярию) проводят до установления диагноза в целях ослабления клин, проявлений болезни и предупреждения возможного заражения комаров. Для этого однократно назначают какой-либо гематошизотропный препарат, напр, хингамин или хинин (с учетом чувствительности местных штаммов возбудителя) сразу после взятия крови для исследования на малярию. При опасности заражения комаров и возможности завершения спорогонии дополнительно к указанным препаратам назначают гемотропные противомалярийные средства (напр., хлоридин, примахин). При подтверждении диагноза проводят полный курс радикального лечения.
Тактика использования перечисленных средств в СССР — см. Малярия.
Применение противомалярийных средств для химиопрофилактики малярии
Различают три типа химиопрофилактики малярии — личную, общественную и межсезонную; выбор зависит от поставленной цели, защищаемых контингентов, эпидемиологических условий, вида возбудителя. Разные типы химиопрофилактики малярии должны быть приурочены к определенным срокам, обусловленным фенологией инфекции.
Контингенты лиц, подлежащих химиопрофилактике, определяются с учетом их уязвимости в отношении заражения малярией или степени опасности как источника инфекции. Выбор П. с. зависит от типа проводимой химиопрофилактики, чувствительности местных штаммов к П. с. и индивидуальной переносимости препаратов. Дозы и схемы назначения П. с. устанавливают в зависимости от особенностей фармакокинетики препаратов, доминирующего в данной местности вида плазмодиев и степени эндемичности зоны, в к-рой назначаются П. с. для химиопрофилактики.
Личная химиопрофилактика направлена на полное предупреждение развития возбудителя или предотвращение приступов болезни у лиц, подвергающихся опасности заражения. Различают две формы этого типа химиопрофилактики — радикальную (каузальную) и клиническую (паллиативную).
С целью радикальной химиопрофилактики тропической малярии можно применять П. с., действующие на преэритроцитарные формы плазмодиев, напр, хлоридин, бигумаль. Однако эти препараты различаются по эффективности в отношении разных штаммов возбудителя. При малярии, вызываемой Plasmodium vivax и Plasmodium ovale, эти препараты предупреждают только ранние проявления болезни.
Клин. химиопрофилактику проводят с помощью П. с., действующих на эритроцитарные формы плазмодиев. В зонах, где не регистрируются лекарственно-устойчивые формы возбудителей, при этом используют гл. об р. хингамин и хлоридин. Препараты назначают в течение всего периода возможного заражения, а в высокоэндемичных тропических зонах, где передача малярии может происходить беспрерывно,— в течение всего года. В зонах, где имеются сезонные перерывы в передаче малярии или при временном пребывании в эндемичной зоне, препараты назначают за несколько дней до наступления возможного заражения и продолжают 6—8 нед. после прекращения опасности заражения.
Личная химиопрофилактика позволяет полностью предупреждать развитие тропической малярии, вызываемой Plasmodium falciparum. У заразившихся P. vivax и P. ovale после прекращения личной химиопрофилактики приступы болезни могут возникнуть в сроки, характерные для отдаленных Проявлений (в пределах 2 лет, а иногда позднее). В связи с этим лицам, выезжающим из р-нов с высоким риском заражения этими видами плазмодиев, следует назначать примахин или хиноцид.
Химиопрофилактику малярии при переливании крови, т. е. предупреждение заражения реципиентов в результате гемотрансфузии или гемотерапии кровью доноров, которые являются возможными носителями малярийной инфекции (напр., коренные жители эндемичных зон), рассматривают как разновидность клин, химиопрофилактики. С этой целью реципиенту непосредственно после введения донорской крови назначают какое-либо гематошизотропное П. с. (хингамин, амодиахин или др.) по схеме лечения острых проявлений малярии.
Общественная химиопрофилактика малярии направлена на предотвращение или ограничение возможной передачи заболевания через комаров путем уничтожения или повреждения половых форм возбудителей в крови зараженных лиц. Этот тип химиопрофилактики осуществляется путем назначения гамонтоцидных (примахин, хиноцид) или гамостатических П. с. (хлоридин, бигумаль, хлорпрогуанил). Выбор препарата определяется чувствительностью к нему местных штаммов возбудителя. В порядке общественной химиопрофилактики П. с. назначают больным малярией, паразитоносителям и лицам, которые по эпидемия, условиям могли быть заражены, а также лицам, у которых подозревается заболевание малярией.
Межсезонная химиопрофилактика имеет целью предупредить отдаленные проявления трехдневной малярии с короткой инкубацией и первичные проявления трехдневной малярии с длительной инкубацией у лиц, заразившихся в предыдущем малярийном сезоне, которые к началу следующего малярийного сезона могут оказаться источниками инфекции. Для данного типа химиопрофилактики используют гистошизотропные П. с. (примахин или хиноцид), действующие на длительно существующие внеэритроцитарные формы возбудителя. При непереносимости этих препаратов (напр., у лиц с генетически обусловленным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах) вместо межсезонной химиопрофилактики в период возможных проявлений назначают гематошизотропные препараты по схеме личной химиопрофилактики.
Побочное действие противомалярийных средств
Большинство П. с. отличается хорошей переносимостью и при непродолжительном приеме в терапевтических дозах обычно не вызывает серьезных побочных эффектов. Последние чаще возникают при длительном применении П. с.
Характер побочного действия П. с., относящихся к разным классам хим. соединений, различен. Так, хингамин и другие производные 4-аминохинолина могут вызывать тошноту и рвоту. При длительном непрерывном применении (в течение многих месяцев) препараты этой группы могут вызывать нарушения зрения и вестибулярные расстройства, депигментацию волос, поражения печени и дистрофические изменения в миокарде. При быстром внутривенном введении хингамина возможно развитие коллаптоидных реакций.
Производные диаминопиримидина (хлоридин и др.) при кратковременном применении иногда вызывают головную боль, головокружение и диспептические расстройства. Наиболее тяжелыми проявлениями побочного действия этих препаратов при длительном применении могут быть мегалобластическая анемия, лейкопения и тератогенный эффект, которые обусловлены антифолиевыми свойствами П. с. данной группы.
Бигумаль и другие бигуаниды вызывают у некоторых больных преходящее повышение числа нейтрофилов в крови и лейкемоидные реакции. Длительный прием бигумаля натощак сопровождается потерей аппетита, возможно, вследствие угнетения желудочной секреции.
Противомалярийные средства из числа производных 8-аминохинолина (примахин, хиноцид) чаще, чем другие П. с., вызывают побочные эффекты (диспептические расстройства, боли в груди, цианоз и др.). Следует иметь в виду, что побочное действие хиноцида развивается чаще и протекает тяжелее при одновременном назначении этого препарата с другими П. с. Наиболее тяжелым проявлением побочного действия производных 8-аминохинолина может быть внутрисосудистый гемолиз, который развивается у лиц с врожденной недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах.
Препараты хинина отличаются более высокой токсичностью по сравнению с другими П. с. Побочное действие хинина — шум в ушах, головокружение, тошнота, рвота, бессонница, маточные кровотечения. При передозировке хинин может вызывать снижение зрения и слуха, резкую головную боль и другие нарушения со стороны ц. н. с., а также коллаптоидные реакции. В случае идиосинкразии к хинину возникают эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, скарлатиноподобная сыпь. У лиц с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под влиянием хинина развивается гемоглобинурийная лихорадка.
См. также Малярия (лечение и химиопрофилактика) .
Библиография: Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, с. 550, М., 1978; Лекарственные препараты, применяемые при паразитарных заболеваниях, под ред. А. И. Кротова, с. 5, М., 1979; Мошковский Ш. Д. Химиопрофилактика малярии, Мед. паразитол., т. 4, в. 3, с. 161, 1935; Указания по лечению и химиопрофилактике малярии, под ред. Ш. Д. Мошковского, М., 1972; Химиотерапия малярии и устойчивость к противомалярийным препаратам, Сер. техн. докл. № 529, Женева, ВОЗ, 1975; Chemotherapy of malaria, Wld Hlth Org. Monogr. Ser. № 27, Geneva, 1981, bibliogr.; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by A. G. Gilman a. o., N. Y., 1980.
С. А. Рабинович.
Неделю назад Дональд Трамп объявил о найденном лечении от коронавируса. По его мнению, пациентов можно вылечить сочетанием гидроксихлорохина (этот препарат применяется также при лечении малярии) и азитромицина (антибиотик широкого спектра действия).
Духоподъемное заявление американского президента основывалось на результатах небольшого экспериментального исследования, проведенного в Марселе.
24 пациента, зараженных коронавирусом, принимали хлорохин и через шесть дней у 16-ти из 24-х уже были хорошие анализы – без следов инфекции.
О возможной эффективности противомалярийного препарата в середине февраля также сообщали китайские медики. В журнале BioScience Trends была опубликована статья о результатах использования хлорохина при лечении ста пациентов с пневмонией. Препарат показал «сравнительную эффективность для улучшения состояния легких и сокращения продолжительности болезни». Китайские врачи указывали, что для выздоровления надо принимать ежедневно 500 мг хлорохина в течение 10 дней.
Чтоб публично рекомендовать широко применять препарат, таких скудных данных, конечно, недостаточно.
Клинические испытания препаратов проводятся на больших группах пациентов с разными сопутствующими заболеваниями. При этом часть из них обязательно получает плацебо, а наблюдение ведется в течение длительного срока, а не один-два месяца.
Если такие испытания не проводились, объявлять препарат «найденным» и «работающим» — по меньшей мере безответственно. Даже если он действительно эффективен, у него могут побочные явления и последствия, способные нанести кому-то катастрофический вред.
Трампу, однако, очень хотелось обрадовать американцев. И он своим опрометчивым заявлением открыл шкатулку Пандоры. По всему миру люди ринулись в аптеки закупать и принимать антималярийные препараты.
Достоверной статистики по жертвам истерического употребления хлорохина и гидроксихлорохина пока нет. В западной прессе сообщается, что один американец умер, а трое нигерийцев сильно отравились. Но это, наверняка, неполные данные.
По сведениям Washington Post, в США за минувшую неделю заказы на хлорохин выросли на 300%. А три дня назад эти препараты исчезли уже из московских аптек. Заказать их онлайн тоже пока нельзя. Все раскупили.
Соответственно, у тех людей, кому они действительно нужны по показаниям – а это больные ревматоидным артритом, красной волчанкой, саркоидозом, склеродермией — возникли большие проблемы.
Эксперты в области здравоохранения предупреждают, что у антималярийных препаратов есть побочные явления. В частности, они опасны для людей, имеющих проблемы с сердцем или принимающие антидепрессанты, которые влияют на сердечный ритм.
Антималярийные препараты удлиняют интервал QT (электросистолу) и могут привести к аритмии и преждевременной смерти таких пациентов. По этой причине американские эксперты настаивают на том, чтоб перед назначением этих препаратов пациентам обязательно проводился кардиоскрининг. Иначе люди будут умирать если не от коронавируса, то от остановки сердца.
Минздрав РФ придерживается того же мнения.
27 марта были обновлены «Временные методические рекомендации Минздрава». Антималярийные препараты гидроксихлорохин и хлорохин перечисляются в списке препаратов, рекомендованных при лечении взрослых пациентов.
«Перед назначением хлорохина и гидроксихлорохина, а также во время приема этих препаратов следует уделить особое внимание результату ЭКГ, в частности, величине QT, — отмечает Минздрав. — Вопросы о назначении этих препаратов в случае измененной ЭКГ и о дальнейшей терапии в случае возникших на лечении изменений ЭКГ решаются строго индивидуально, в тесном взаимодействии с кардиологами».
Я лечился от малярии мефлохином, который наши власти рассматривали как средство против коронавируса. Кажется, я подхватил её в Сьерра-Леоне. Симптомы начали проявляться, уже когда я вернулся в Москву из той поездки, у малярии очень большой инкубационный период, две недели прошло. Меня очень долго не могли отправить в нужную больницу — тогда была вспышка птичьего или свиного гриппа и машины скорой помощи отказывались меня везти в больницу, потому что с гриппом нужен какой-то особый регламент. Только третья машина меня отвезла в какую-то одну больницу, которая занималась гриппом, и уже там выяснилось, что у меня не он, а малярия — тогда меня и отвезли в уже четвёртую или пятую больницу, где и приняли.
Лечение у меня продолжалось меньше недели — четыре или пять дней. Это инфекционка, поэтому я лежал в отдельном боксе — туда даже нельзя зайти из коридора, выход только через галерею на улицу. Мне сразу же сказали принимать мефлохин, мне давали его все эти четыре дня. Кроме него ещё физраствор вводили через катетер, так как при малярии очень сильное обезвоживание — это страшная лихорадка — но из лекарств были только таблетки мефлохина.
Побочные эффекты от мефлохина начали проявляться сразу же. Вообще они у всех разные, от полного отсутствия до депрессивного расстройства с суицидальными проявлениями. У меня всё могло быть осложнено тем, что я поступил уже в очень плохом состоянии — возможно, сила этих эффектов была связана с тем, что мой организм был очень запущен на тот момент.
В первую очередь, это было постоянное головокружение и тошнота, но возможно, это и сама малярия сказалась. Что было другого, и это уже с малярией не связано, так это довольно серьезное изменение сознания. Я в течение суток пережил несколько очень странных состояний наркотической природы.
Самое моё любимое — то, когда ты закрываешь глаза, но они у тебя всё ещё открыты. Или то, что я называю «картинами»: вы стоите перед картиной в музее, смотрите на неё, и вдруг в какой-то момент картина начинает нестись на вас, превращается из двухмерной в трехмерную, а вы пролетает сквозь картину, а за ней следующая, и ещё какая-то, и ещё — и вот вы в течение суток несетесь на бешеной скорости сквозь трехмерные изображения, а в голове играет ужасно громкая музыка. И если вы закрываете глаза, ничего не меняется. Я вроде как вижу, что лежу в какой-то палате, но всё равно несусь через картины. У меня был некоторый опыт, связанный с галлюциногенами, но он не идет ни в какое сравнение с тем, насколько страшно было это.
При том вы можете коммуницировать с людьми, они вас не пугают, выглядят нормально — просто вам очень тяжело это делать. Ещё сложность в том, что в палатах нет телефона, и чтобы вызвать помощь, вы можете только стучать в дверь, пока кто-то не придёт. Я дополз до двери — она, естественно, закрыта, и из палаты не выйти — пришла медсестра, вызвала врача и мне вкололи морфий. Это не очень помогло, всё было так же, только я ещё и стал очень «ватным» и уже не мог пошевелиться.
Ещё возникают чужие голоса в голове и вас будто прогоняют от себя самого — в какой-то момент я реально ощутил себя человеком, которого некий другой человек изгоняет из моего тела.
Если говорить о физической боли, я чувствовал себя так, будто у меня какой-то лютый грипп: была высокая температура, было плохо всему телу, всё ломило — когда ты лежишь и у тебя нет ни одной позы, в которой тебе не было бы больно. Без скованности — вы понимаете, что произойдет, если вы пошевелите рукой, у вас есть на это силы, но вы не можете найти какое-то комфортное положение. А ещё вы продолжаете нестись через картины, у вас в голове играет безумная музыка, а голоса продолжают выгонять вас из тела.
В таком состоянии я пробыл всю ночь и какую-то часть утра. Потом стало лучше — не знаю, что произошло, но через день галлюцинации закончились, и просто стало плохо. В какой-то момент лечения я почувствовал жуткую слабость во всём теле — ничего не болело, но у меня не хватало сил даже дойти до туалета, который от меня в пяти метрах был.
А в целом побочки прекратились сразу же после выхода из больницы — как только я последний раз принял мефлохин, и прошло 10-20 часов его действия, я перестал о нём думать и тут же забыл, что всё это было.
Вообще малярия в России достаточно редка, и у нас врачи не совсем хорошо о ней осведомлены. Ко мне в палату во время лечения даже приводили студентов, чтобы они посмотрели на меня как на редкий экспонат, болеющий малярией. Боюсь, наши врачи на самом деле искренне не знают, как действуют побочные эффекты мефлохина.
Думаю, если бы врачи были в курсе побочек, если был они просвещали пациентов о таком изменении состояния, оно переносилось бы гораздо легче. Когда я во второй раз заболел малярией и уже с первого дня сам стал пить мефлохин, никаких из этих побочных эффектов не было — может, потому что я уже был готов к этому состоянию, и оно не казалось мне чем-то необычным, а может, потому что я начал лечиться вовремя.
Но стоит помнить, что у нас сейчас вроде перестали рассматривать мефлохин как препарат для лечения коронавируса, вместо него сейчас вместо него рассматривают гидроксихлорохин — это тоже антималярийный препарат, но он из другой группы и не зарегистрирован в РФ.