Полусинтетические пенициллины побочное действие

• АМПИЦИЛЛИНА НАТРИЕВАЯ СОЛЬ (AmpiciLlinum-natrium)

Синонимы: Pentrexyl, Penbrock.

Фармакологическое действие. Полусинтетический пенициллин широкого спектра действия. Активен в отношении кокковых микроорганизмов (стафилококки, не образующие пени- циллиназу, стрептококки, пневмококки, гонококки и менингококки) и большинства грамотрицательных бактерий (Е. сой. Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis, H. influenzae и некоторые штаммы Kl. pneumoniae).

Быстро всасывается в кровь, проникает в ткани и жидкости организма. Выводится в основном почками. Не обладает кумулятивным свойством. Малотоксичен.

Показания к применению. Воспалительные заболевания дыхательных путей (пневмония, бронхит, фарингит и др.), урологические заболевания (пиелонефрит, цистит, простатит), кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез, энтероколиты), септический эндокардит, менингит, рожистое воспаление и др.

Способ применения и дозы. Внутримышечно по 250— 500 мг 4—6 раз в сутки; при тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 10 г и более; детям в зависимости от возраста в суточной дозе: новорожденным 100 мг/кг, в возрасте до 1 года — 50 мг/кг, от 1 года до 4 лет — 50—75 мг/кг, старше 4 лет — 50 мг/кг.

Побочное действие. Аллергические реакции.

Противопоказания. Аллергия к препаратам пенициллина, нарушение функции печени.

Форма выпуска. Во флаконах стерильный порошок в комплекте с растворителем по 0,25 и 0,5 г; порошок по 5 г во флаконе для суспензии; диски по 10 мкг, в упаковке 100 штук.

? 0КСАЦИЛЛИНА НАТРИЕВАЯ СОЛЬ (Oxacillinum-natrium)

Фармакологическое действие. Эффективен в отношении пенициллиназообразующих микроорганизмов, устойчивых к бензилпенициллину и феноксиметилпенициллину. Сохраняет активность в кислой среде желудка. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется в больших количествах почками. Не обладает кумулятивным свойством. Малотоксичен.

Показания к применению. Инфекции, вызванные пеницил- линазообразующими стафилококками, устойчивыми к бензилпенициллину и феноксиметилпенициллину (септицемия, пневмония, эмпиема, абсцессы, флегмоны, холецистит, пиелит, цистит, остеомиелит, послеоперационные раневые инфекции, инфицированные ожоги и др.).

Способ применения и дозы. Внутрь назначают новорожденным и недоношенным детям в суточной дозе 90—150 мг/кг, детям в возрасте до 3 месяцев — 200 мг/кг, от 3 месяцев до 2 лет — 1 г, от 2 до 6 лет — 2 г; детям старше 6 лет и взрослым по 0,25—0,5 г (до 1 г) 4—6 раз в сутки за 1 час до еды или через 2—3 часа после еды. Средняя суточная доза 3 г. При тяжелых инфекциях дозы увеличивают до 6—8 г в сутки.

Внутримышечно вводят в сутки новорожденным и недоношенным детям 20—40 мг/кг, детям в возрасте до 3 месяцев — 60—80 мг/кг, от 3 месяцев до 2 лет — 1 г, от 2 до 6 лет — 2 г, старше 6 лет и взрослым — 2—4 г.

Побочное действие. Аллергические реакции; при приеме внутрь нарушения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос).

Противопоказания. Повышенная индивидуальная чувствительность к препаратам группы пенициллина и аллергические заболевания.

Форма выпуска. Таблетки по 0,25 г, в упаковке 20 штук; капсулы по 0,25 г, в упаковке 10 штук; во флаконах по 0,25 и 0,5 г в комплекте с растворителем 2 мл (1 : 1).

? АМОКСИЦИЛЛИН (Amoxicillin)

Синонимы: Амоксисар, Амосин, Гоноформ, Грюнамокс, Да- немокс, Оспамокс, Флемоксин солютаб, Хиконцил, Экобол.

Полусинтетический антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия. Кислотостабилен. Разрушается пени- циллиназой.

Фармакологическое действие. Антибактериальное широкого спектра, бактерицидное. Ингибирует транспептидазу, нарушает синтез пептидогликана (опорный белок клеточной стенки) в период деления и роста, вызывает лизис микроорганизмов. Имеет широкий спектр противомикробного действия. Активен в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов — Staphylococcus spp. (кроме штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp., в том числе Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, аэробных грамотрицательных микроорганизмов — Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, некоторых штаммов Salmonella, Shigella, Klebsiella, а также Helicobacter pylori.

He действует на индолположительные штаммы протея (Р. vulgaris, Р. rettgeri); Serratia spp., Enterobacter spp., Morga- nella morganii, Pseudomonas spp. К его действию устойчивы риккетсии, микоплазмы, вирусы.

Показания к применениею. Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными возбудителями: инфекции дыхательных путей и лор-органов (бронхит, пневмония, ангина, острый средний отит, фарингит, синусит), мочеполовой системы (уретрит, цистит, пиелит, пиелонефрит, эндометрит, цервицит), кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы), абдоминальные инфекции и инфекции ЖКТ (перитонит, холецистит, холангит, брюшной тиф, дизентерия, сальмонеллез, еальмонеллезное носительство); лептоспироз, ли- стериоз, менингит, сепсис, болезнь Лайма (боррелиоз), гонорея; эрадикация Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии); профилактика эндокардита и хирургической инфекции.

Способ применения и дозы. Внутрь, в/м, в/в струйно и ка- пельно. Перед назначением следует определить чувствительность выделенного возбудителя. Режим дозирования определяется индивидуально в зависимости от тяжести инфекции. Взрослым и детям старше 10 лет (массой тела более 40 кг) — внутрь, по 500 мг 3 раза в сутки (до 0,75—1 г 3 раза в сутки при тяжелых инфекциях); максимальная суточная доза — 6 г, детям назначают в виде суспензии, доза зависит от возраста, массы тела и тяжести инфекции. Суточная доза для детей — 30 мг/кг (до 60 мг/кг), кратность приема — 2—3 раза.

При острой неосложненной гонорее — 3 г однократно (женщинам рекомендуется повторное введение).

Пациентам с С1 креатинина ниже 10 мл/мин дозу уменьшают на 15—50%, при анурии доза не должна превышать 2 г в сутки. Средний курс — 5—7 дней (при стрептококковых инфекциях — не менее 10 дней).

В/м, в/в струйно и капельно. При разовой дозе, превышающей 2 г, препарат вводят в/в капельно. Суточную дозу распределяют на 2—3 введения. Продолжительность в/в введения 5— 7 дней, с последующим переходом, при необходимости, на в/м введение или прием препарата внутрь. Длительность лечения зависит от формы и тяжести заболевания и составляет 5—14 дней и более.

Разовая доза для взрослых составляет 1—2 г, вводится каждые 8—12 часов (3—6 г/сут). Разовая доза для взрослых при в/м введении не должна превышать 1 г. Максимальная суточная доза для взрослых — 6 г. Новорожденным, недоношенным и детям до 1 года назначают в суточной дозе 100 мг/кг, детям остальных возрастных групп — 50 мг/кг. Разовая доза для детей при в/м введении — не выше 0,5 г. При тяжелом течении инфекции дозы для взрослых и детей могут быть увеличены в 1,5—2 раза, в этом случае препарат вводят в/в. Суточную дозу распределяют на 2—3 введения с интервалом 8—12 часов.

У больных в состоянии анурии суточная доза не должна превышать 2 г. Больным, находящимся на гемодиализе, назначают дополнительно 2 г препарата: 0,5 г во время сеанса гемодиализа и 0,5 г после его окончания.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в том числе к другим пенициллинам), инфекционный мононуклеоз.

Побочные действия. Аллергические реакции: гиперемия кожи, ринит, конъюнктивит, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса—Джонсона, анафилактический шок, макулопапулезная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, реакции, сходные с сывороточной болезнью.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, изменение вкуса, диарея, боль в области ануса, стоматит, глоссит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: возбуждение, беспокойство, бессонница, спутанность сознания, изменение поведения, головная боль, головокружение, судорожные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, транзиторная анемия, тром- боцитопеническая пурпура, эозинофилия, лейкопения, нейтро- пения и агранулоцитоз.

Прочие: затрудненное дыхание, боль в суставах, интерстициальный нефрит, умеренное повышение уровня трансаминаз в крови; осложнения, обусловленные химиотерапевтическим действием, — дисбактериоз, суперинфекция (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями или сниженной резистентностью организма), кандидоз полости рта или влагалища, псевдомембранозный или геморрагический колит.

Форма выпуска. Таблетки по 1 г; капсулы по 0,25 и 0,5 г; раствор для пероального применения с содержанием в 1 мл 0,1 г; суспензия с содержанием в 5 мл (1 чайная ложка) 0,125 г (для детей).

? АМОКСИЦИЛЛИН-КЛАВУЛАНОВАЯ КИСЛОТА

Синоним: Аугментин (Augmentin).

Антибиотик широкого спектра действия. Оказывает бакте- риолитическое (разрушающее бактерии) действие. Активен в отношении широкого спектра аэробных (развивающихся только в присутствии кислорода) и анаэробных (способных существовать в отсутствии кислорода) грамположительных и аэробных грамотрииательных микроорганизмов, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу (фермент, разрушающий пе- нициллины). Входящая в состав препарата клавулановая кислота обеспечивает устойчивость амоксициллина к воздействию бета-лактамаз, расширяя спектр его действия.

? КАРБЕНИЦИЛЛИНАДИНАТРИЕВАЯ СОЛЬ (Carbenicillinum dinatricum)

Заболевания, вызванные чувствительными к этому препарату грамотрицательными микроорганизмами, септицемия, эндокардит, менингит, остеомиелит, раневая инфекция, инфицированные ожоги, перитонит, пневмония, инфекция мочевого тракта, гнойный отит и др..

? АЗЛОЦИЛЛИН (AzlocitLin Sodium)

Оказывает бактерицидное действие на большое число патогенных грамотрицательных, индолположительных и грамположительных микроорганизмов. Не устойчив в отношении бета- лактамаз. Доказан синергизм с аминогликозидными антибиотиками.

• ? АМПИОКС (АМПИОКС НАТРИЯ) (Ampioxum)
• ? АМПИЦИЛЛИН-СУЛЬБАКТАМ (Ampirillinum);

• ? КАРБЕНИЦИЛЛИН (Carbenicillinum);
• ? МЕТИЦИЛЛИН (Methicillinum);
• ? ПИПЕРАЦИЛЛИН (Piperacillin).

Антибиотики широкого спектра действия. Активны в отношении кокковых микроорганизмов и большинства грамотри- цательных бактерий.

«Когда я проснулся на рассвете 28 сентября 1928 года, я, конечно, не планировал революцию в медицине своим открытием первого в мире антибиотика или бактерии-убийцы», затем Флеминг сказал: «Но я полагаю, что именно это я и сделал»

Так описывал свое открытие пенициллина Александр Флеминг, британский бактериолог, который впервые выделил пенициллин из плесневых грибов Penicillium notatum — исторически первый антибиотик в мире. 

История пенициллина

Беспорядок в лаборатории Флеминга на этот раз сослужил ему хорошую службу. Одним холодным осенним утром он обнаружил, что в одной из чашек Петри с бактериями Staphylococcus aureus выросла колония плесневых грибов. Колонии бактерий вокруг плесневых грибов стали прозрачными из-за их разрушения. Тем самым — Флемингу удалось выделить активное вещество, разрушающее бактериальные клетки — пенициллин

Изначально Флеминг недооценил своё открытие, считая, что получить лекарство будет очень трудно. Однако вскоре этой идеей озаботились другие ученые и вскоре его работу продолжили Говард Флори и Эрнст Борис Чейн, разработавшие методы очистки пенициллина.

Массовое производство пенициллина было налажено во время Второй мировой войны.

В 1945 году все трое исследователей: Флеминг, Флори и Чейн были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины.

После того, как возможности данного соединения были оценены по достоинству, пенициллин стал неотъемлемой частью любой методики лечения бактериальных инфекций. К середине 20 века открытое Флемингом вещество активно использовалось в производстве лекарств, стал осуществляться его искусственный синтез, что помогло справляться с большинством неизлечимых на тот момент заболеваний, таких как сифилис, гангрена и туберкулёз.

В 1999 году журнал «Тайм» назвал Флеминга одним из ста самых важных людей XX века за его открытие пенициллина и сообщил:

«Это открытие изменит ход истории. Вещество, которое Флеминг назвал пенициллином, является очень активным противоинфекционным средством.»

Пенициллины как класс антибиотиков

Биосинтетические пенициллины продуцируются плесневыми грибами Penicillium. По химической структуре они являются одноосновными кислотами, содержащими b-лактамное и тиазолидиновое кольца.

Биосинтетические пенициллины весьма активны и являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных пенициллиночувствительными микроорганизмами, но спектр их действия ограничен. К ним чувствительны грамположительные кокки, палочки дифтерии и сибирской язвы, возбудители некоторых анаэробных инфекций (газовая гангрена и столбняк), грамотрицательные кокки (гоно- и менингококки), спирохеты и актиномицеты. Они действуют как на внеклеточно, так и на внутриклеточно расположенные микроорганизмы.

Большинство биосинтетических пенициллинов разрушается в кислой среде желудка и потому вводится инъекционно: внутримышечно, внутривенно, внутриартериально и в полости. При тяжелых воспалительных процессах (остеомиелит, перитонит и т.д.) можно вводить бензилпенициллин через катетеризованный лимфатический сосуд, при менингите — в спинномозговой канал. Местно их применять не рекомендуется из-за высоких аллергизирующих свойств и возможности развития устойчивых форм микроорганизмов.

Классификация Пенициллинов

Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина при внутримышечном введении быстро всасывается, создавая максимальную концентрацию в крови через 10-15 мин. В крови 40- 60% препарата связывается с альбуминами. 

Пенициллины хорошо проникают в ткани (кроме костной), но не проходят гематоэнцефалический барьер. Длительность действия 3-4 ч, в связи с чем их следует вводить 6-8 раз в сутки. На уровень препарата в крови влияет функциональное состояние печени, где они на 30-40% инактивируются, и почек, поскольку они в основном выводятся с мочой (и желчью). Небольшое количество пенициллинов экскретируется слюнными, молочными и потовыми железами.

Для лечения инфекций, требующих длительной антибиотикотерапии (ревматизм, сифилис и др.), используют плохо растворимую соль бензилпенициллина, медленно всасывающуюся с места введения и позволяющую поддерживать терапевтическую концентрацию в крови в течение нескольких дней — бензатин бензилпенициллин (бициллин).

Так, бициллин-1 вводится 1 раз в неделю, а бициллин-5 — 1 раз в месяц.

Феноксиметилпенициллин кислоустойчив. может применяться внутрь, сохраняет в крови терапевтическую концентрацию в течение 4-6 ч, на 80% связывается с белками плазмы крови, выводится с мочой и фекалиями.

Назначают пенициллины при заболеваниях, вызванных чувствительными к ним возбудителями: при гнойных инспекциях, пневмонии, ревматизме, менингите, гонорее, спирохетозах, актиномикозе, сибирской язве. дифтерии, газовой гангрене и т.д.

Развитие устойчивости микроорганизмов к биосинтетическим пенициллинам обусловлено в первую очередь тем, что микробы начинают вырабатывать b-лактамазу (пенициллиназу), которая разрушает b-лактамное кольцо.

За последние годы получены 3 новых генерации полусинтетических пенициллинов на основе g-аминопенициллановой кислоты (структурное ядро природных пенициллинов), отличающиеся по спектру противомикробного действия, устойчивости к b-лактамазам и особенностям фармакокинетики.

• Оксациллин, клоксациллин,диклоксациллин (2-е поколение), имеющие спектр действия, аналогичный бензилпенициллину, резистентны к пенициллиназе, и их применяют для воздействия на грамположительную флору, устойчивую к природным пенициллинам.
• Ампициллин, амоксициллин и карбенициллин (3-е поколение) разрушаются пенициллиназой и неактивны в отношении пенициллинорезистентных форм микроорганизмов, но имеют более широкий спектр действия, чем природные пенициллины: к ним чувствительна не только грамположительная, но и грамотрицательная флора (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, некоторые штаммы шигелл, сальмонелл, бактероидов). Используются они при смешанных инфекциях.
  • К карбенициллину чувствительны также многие штаммы протея и синегнойной палочки. Оксациллин, диклоксациллин, ампициллин и амоксициллин кислотоустойчивы, всасываются из желудочно-кишечного тракта, в крови связываются с белками плазмы, выводятся с мочой и желчью.
  • Эти препараты можно использовать не только инъекционно, но и внутрь. Карбенициллин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, вводится инъекционно. При сочетании натриевых солей ампициллина и оксациллина получили препарат ампиокс, имеющий широкий спектр действия за счет ампициллина и влияющий на пенициллинорезистентные формы грамположительных микроорганизмов за счетоксациллина. Устойчивость микроорганизмов развивается к нему медленно.
• 4-е поколение пенициллинов — уреидопенициллины (мезлоциллин, азлоциллин) слабее действуют на грамположительную, но очень мощно на грамотрицательную флору, неустойчивы к b-лактамазам.
  • Эти препараты не всасываются из желудочно-кишечного тракта, вводятся парентерально, выделяются в основном почками и желчью. Уреидопенициллины используют при заболеваниях дыхательных и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, мягких тканей и костей, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, псевдомонадами.

Побочное действие и токсичность пенициллинов

Пенициллины относятся к малотоксичным препаратам. Наиболее частыми осложнениями являются аллергические реакции: сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок. Для уменьшения аллергизации пациентам не рекомендуется местное применение пенициллинов в составе зубных порошков, жевательных резинок, эликсиров, паст и т.д.

Местнораздражающее действие препаратов может стать причиной появления инфильтратов при внутримышечном и судорог при спинномозговом введении.

Назначение внутрь может вызвать явления стоматита, глоссита, хейлита, «черного» или «волосатого» языка. При использовании пенициллинов в больших дозах возможно возникновение реакции обострения (из-за массовой гибели микроорганизмов и освобождения эндотоксина). При длительном применении больших доз пенициллинов необходимо следить за картиной крови и функцией почек.

Комбинированные препараты пенициллинов

Для воздействия на антибиотикорезистентные формы микробов создаются комплексные препараты пенициллинов с ингибиторами b- лактамаз (клавулановой кислотой и сульбактамом), имеющими в своем составе b-лактамное кольцо. Связывая b- лактамазу, они восстанавливают чувствительность микроорганизмов к пенициллинам.

На этой основе были получены амоксиклав и аугментин (сочетание амоксициллина и клавулановой кислоты) и (сультамициллин (уназин — сочетание ампициллина и сульбактама).