Препараты побочное действие угнетение кроветворения

ЛС, регулирующие кроветворение, стимулируют
или тормозят образование форменных элементов крови (эритроцитов и
лейкоцитов) и/ или стимулируют образование гемоглобина. Выделяют две
основные группы средств, регулирующих кроветворение:

•  средства, влияющие на эритропоэз;

•  средства, влияющие на лейкопоэз.

26.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ

Средства, стимулирующие эритропоэз

Эти препараты используют для лечения анемий.

Анемия — состояние, при котором в периферической крови уменьшено количество эритроцитов (ниже 3,7 . 1012/л у женщин и 4,0 . 1012/л у мужчин) и/или гемоглобина (ниже 110 г/л для любого возраста и пола).

Причины развития анемий.

•  Массивная острая или хроническая кровопотеря (постгеморрагические анемии).

•  Повышенное разрушение эритроцитов в периферической крови (гемолитические анемии).

•  Нарушения кроветворения.

Цветной показатель —
один из основных классификационных признаков анемий. Он отражает
степень насыщения эритроцитов гемоглобином. В норме цветной показатель
равен 0,85-1 (насыщение эритроцитов гемоглобином около 100%). В
зависимости от величины этого показателя различают:

•  гипохромные анемии — дефицит гемоглобина превышает дефицит эритроцитов (цветной показатель значительно меньше 1);

• гиперхромные анемии — характерен больший дефицит эритроцитов по сравнению с гемоглобином (цветовой показатель больше 1).

Гипохромные анемии характерны для железодефицитных состояний, а гиперхромные анемии — для недостаточности витамина B12 или фолиевой кислоты.

Препараты, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях

Гипохромная
анемия — следствие недостаточного снабжения кроветворных органов
железом и снижения синтеза гемоглобина эритробластами костного мозга.
Дефицит железа в организме может возникнуть в результате: острой или
хронической кровопотери, недостаточного поступления железа с пищей,
нарушения всасывания его из ЖКТ, увеличения потребности организма в
железе (при беременности, лактации).

Организм
здорового человека содержит 2-5 г железа. Большая часть его (2/3)
входит в состав гемоглобина, миоглобина и некоторых ферментов; 1/3
находится в депо — костном мозге, селезенке, печени.

Всасывание
железа происходит преимущественно в верхних отделах тонкого кишечника.
В кишечнике взрослого человека из пищи всасывается порядка 1-1,5 мг
железа в сутки, что соответствует физиологическим потребностям. Общая
потеря железа составляет около 1 мг в сутки.

С пищей и лекарственными препаратами железо может поступать в виде неионизированного и ионизированного — закисного (Fe2+) и окисного (Fe3+) железа. Из ЖКТ всасываются только ионизированные формы железа — преимущественно закисное железо (Fe2+),
транспор- тируемое через клеточные мембраны слизистой оболочки
кишечника. Для нормального всасывания необходимы соляная кислота и
пепсин желудочного сока, высвобождающие железо из соединений и
переводящие его в ионизированную форму, а также аскорбиновая кислота,
восстанавливающая трехвалентное железо в двухвалентное. В слизистой
оболочке кишечника железо с белком апоферритином образует комплекс —
ферритин, обеспечивающий прохождение железа через кишечный барьер в
кровь.

В крови железо транспортирует
трансферрин, синтезируемый клетками печени белок β-глобулиновой
фракции. Он доставляет железо к различным тканям.

Основная
часть железа используется для биосинтеза гемоглобина в костном мозге,
часть — для синтеза миоглобина и ферментов. Оставшееся железо
депонируется в костном мозге, печени, селезенке.

Из
организма железо выводится со слущенным эпителием слизистой оболочки
ЖКТ (невсосавшаяся часть железа), с желчью, а также почками и потовыми
железами. Женщины теряют больше железа, что связано с его потерей во
время менструаций, а также потерей с молоком при лактации.

При железодефицитной гипохромной анемии применяют препараты железа.

Препараты железа для энтерального применения

Железа сульфат (FeSO4? 7Н20)
— двухвалентное ионизированное железо, хорошо всасываемое из ЖКТ. В
чистом виде применяется редко, но входит в состав комбинированных
препаратов. Ферроплекс* содержит аскорбиновую кислоту, восстанавливающую окисное железо (Fe3+) в закисное (Fe2+). Конферон* содержит поверхностно-активное вещество диоктилсульфосукцинат натрия, способствующее всасыванию железа. В состав Тардиферона* входит кислота аскорбиновая и фермент мукопротеаза, повышающий биодоступность ионов железа. Ферро-градумет*
— пролонгированный препарат, в котором сульфат железа закисного
находится в специальной полимерной губкообразной массе (градумете), что
обеспечивает постепенное выделение железа и всасывание его в ЖКТ в
течение нескольких часов.

Некоторые препараты сочетают железо с витаминами и различными биологически активными добавками.

В
некоторых препаратах железо представлено в виде с у л ь ф а — т а
(Гемофер*), фумарата (Хеферол*, Ферретаб*), л а к т а т а (Гемостимулин*).

Препараты железа для приема внутрь (таблетки, капсулы, драже) предупреждают контакт железа с эмалью зубов и ее разрушение.

Некоторые
компоненты пищи (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция и
др.) образуют с железом в просвете ЖКТ трудно всасываемые комплексы,
поэтому препараты железа следует принимать натощак (за 1 ч до еды) или
через 2 ч после еды.

Препараты железа
применяют длительно до насыщения депо железа и исчезновения явлений
анемии, поэтому необходим контроль за уровнем железа в плазме крови.

Побочные
эффекты препаратов железа: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе,
металлический привкус во рту, запоры (обусловлены связыванием железа с
сероводородом — стимулятором моторики кишечника).

Противопоказания:
гемолитическая анемия, хронические заболевания печени и почек,
хронические воспалительные заболевания, язвенная болезнь желудка,
язвенный колит (из-за возможного раздра- жающего действия на слизистую
оболочку ЖКТ).

При нарушении всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты для парентерального введения.

Препараты железа для парентерального применения

Феррум
Лек — комплекс железа с мальтозой (железа (III) гидроксид
полиизомальтозат) в ампулах по 2 мл (для внутримышечного введения) и
железа (III) гидроксид сахарозный комплекс в ампулах по 5 мл (для
внутривенного введения). Препараты применяют в случаях острого дефицита
железа в организме, а также при плохой переносимости и нарушении
всасывания препаратов железа для энтерального введения. В вену
препараты вводят медленно. Внутримышечно вводят через день.

При
парентеральном введении препаратов железа могут возникать местные
(спазм вен, флебиты, абсцессы) и системные (артериальная гипотензия,
загрудинные боли, артралгии, боли в мышцах, лихорадка и др.) реакции.

Препараты, применяемые при гиперхромных анемиях

Гиперхромные анемии развиваются при недостатке в организме витамина B12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты.

При дефиците витамина B12
развивается пернициозная (злокачественная) анемия, для которой помимо
гематологических нарушений характерно возникновение неврологической
симптоматики вследствие поражения нервной системы. Витамин B12
в двенадцатиперстной кишке образует комплекс с внутренним фактором
Касла (гликопротеин, секретируемый париетальными клетками желудка),
после чего всасывается в кровь. В плазме крови витамин B12
связывается с белками транскобаламинами, передающими его клеткам
костного мозга. Суточная потребность — 3-7 мкг, за сутки организм
теряет 2-5 мкг витамина B12. Поскольку содержание витамина B12 в организме здо-

рового человека составляет 2-5 мг, дефицит развивается только через несколько лет после прекращения его поступления.

В результате метаболических превращений витамина B12
в организме образуется его коферментная форма — метилкобаламин,
необходимый для образования тетрагидрофолиевой кислоты, активной формы
фолиевой кислоты. Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе
дезокситимидина, который в виде монофосфата включается в ДНК. Поэтому
при недостаточности цианокобаламина, а также при недостаточности
фолиевой кислоты, нарушается синтез ДНК. При нарушении синтеза ДНК
страдает костный мозг, где идет активный процесс деления клеток. В
результате нарушения клеточного деления эритробласты увеличиваются в
размерах, превращаясь в мегалобласты, образуются крупные эритроциты с
большим содержанием гемоглобина (дефицит эритроцитов преобладает над
дефицитом гемоглобина, цветовой показатель больше 1). Развивается
мегалобластная анемия.

Кроме того, витамин B12
участвует в синтезе миелина, поэтому при его недостаточности возникают
неврологические нарушения, связанные с поражением нервной системы
(пернициозная анемия). Пернициозная (злокачественная) анемия возникает
при нарушении всасывания цианокобаламина из-за отсутствия внутреннего
фактора Касла при патологии желудка (атрофический гастрит, опухолевые
заболевания и др.). Для устранения неврологической симптоматики при
пернициозной анемии эффективен только цианокобаламин.

Цианокобаламин
вводят внутримышечно, подкожно или, при пернициозной анемии,
внутривенно (по 0,1-0,2 мг 1 раз в 2 дня). Из побочных эффектов
возможны аллергические реакции, нервное возбуждение, боли в области
сердца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан при острой
тромбоэмболии, эритроцитозе.

При дефиците
фолиевой кислоты развивается макроцитарная гиперхромная анемия.
Причины: недостаточное поступлением фоли- евой кислоты в организм
(недостаточное содержание в рационе, нарушение всасывания при синдроме
мальабсорбции и др.), применение антагонистов фолиевой кислоты
(метотрексат, триметоприм, триамтерен, пириметамин и др.), повышенная
потребность в фолиевой кислоте (беременность) и др. В этих случаях
назначают фолиевую кислоту: внутрь по 0,005 г в сутки.
Продолжительность курса лечения 20-30 дней. Возможны аллергические
реакции. (Подробнее о фолиевой кислоте и витамине В12 см. главу «Витамины»).

Фолиевую кислоту применяют и вместе с витамином B12
при пернициозной анемии (при этом без цианокобаламина фолиевую кислоту
не используют, поскольку она не устраняет неврологическую симптоматику
пернициозной анемии — патологические изменения со стороны нервной
системы могут даже усилиться).

Препараты эритропоэтина

Эритропоэтин
— гликопротеин, фактор роста, регулирующий эритропоэз. Эритропоэтин
стимулирует пролиферацию и дифферен- цировкуэритроидных
клеток-предшественников, способствует высвобождению ретикулоцитов из
костного мозга в кровь. Эритропоэтин образуют перитубулярные клетки
почек (90%) и, в меньшем количестве, клетки печени (10%). Образование
эритропоэтина значительно усилено при гипоксии тканей. При хронических
заболеваниях почек синтез эритропоэтина нарушается.

В
клинической практике используют рекомбинантные препараты эритропоэтина
человека, полученные методом генной инженерии — эпоэтин альфа
(Эпрекс*, Эпогенp), эпоэтин бета (Рекормон*). Показаны при
анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, поражениями
костного мозга, хроническими воспалительными заболеваниями, СПИДом,
злокачественными опухолями, при анемии у недоношенных детей. Препараты
вводят подкожно и внутривенно. Дозируют в международных единицах
(МЕ)/кг массы тела. Эффект развивается через 1-2 нед, кроветворение
нормализуется через 8-12 нед. Возможны побочные эффекты: боли в грудной
клетке, отеки, повышение АД, гипертензивный криз с явлениями
энцефалопатии (головная боль, головокружение, спутанность сознания,
судороги), тромбозы.

Средства, угнетающие эритропоэз

Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32** (Na2H32P04), применяют при полицитемии (эритремии).

В основе эритремии лежит
повышение пролиферации всех ростков кроветворения, особенно
эритроидного ростка. При этом значительно увеличено число эритроцитов в
периферической крови. Радиоактивный 32Р из Na2H32PO4
накапливается в костномозговой ткани и нарушает образование
эритроцитов. Применение препарата приводит к снижению числа
эритроцитов, а также тромбоцитов. Препарат вводят внутрь

или внутривенно, дозируют в милликюри (мКи). Лечение проводят под тщательным гематологическим контролем.

Противопоказания: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, нарушения функции печени и почек.

26.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ

Средства, стимулирующие лейкопоэз

Эти средства используют для лечения лейкопении и агранулоцитоза.

Лейкопения — уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови ниже 4000 в 1 мкл. Агранулоцитоз — состояние, обусловленное резким снижением в крови числа гранулоцитов и общего количества лейкоцитов.

Эти
патологические состояния могут возникнуть при действии на организм
ионизирующей радиации, в том числе при проведении рентгено- и
радиотерапии, воздействии токсических веществ и некоторых лекарственных
препаратов. При уменьшении числа лейкоцитов в крови снижена
устойчивость организма к инфекциям, что требует назначения средств,
стимулирующих лейкопоэз.

В качестве
стимуляторов лейкопоэза используют факторы роста, среди которых
выделяют четыре к о л о н и е с т и м у л и р у ю щ и х ф а к т о р а :
гранулоцитарный (стимулирует продукцию нейтрофилов), макрофагальный
(стимулирует продукцию моноцитов, которые в тканях превращаются в
макрофаги), гранулоцитарно-макрофагальный (стимулирует продукцию
нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов), ИЛ-3 (универсальный
колониестимулирующий фактор роста). Получены рекомбинантные препараты
некоторых из этих факторов.

Молграмостим
(Лейкомакс*) — рекомбинантный препарат человеческого
гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. По
химической структуре это гликопротеин. Молграмостим стимулирует
пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток-предшественников,
что приводит к образованию гранулоцитов, моноцитов/макрофагов.
Молграмостим — кофактор эритропоэтина, поэтому в некоторой степени он
также стимулирует образование эритроцитов и пролиферацию эозинофилов.

Показания:
угнетение лейкопоэза противоопухолевыми средствами, временная
лейкопения после трансплантации костного мозга, миелодиспластический
синдром, апластическая анемия, лейкопения, связанная с инфекционными
заболеваниями, в том числе с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Вводят подкожно и внутривенно. Максимальная плазменная концентрация при подкожном введении достигается через 3-4 ч.

Побочные
эффекты: лихорадка, озноб, одышка, мышечно-скелетные боли, астения,
тошнота, рвота, анорексия, диарея, головная боль, головокружение, сыпь,
зуд, болезненность в месте введения.

Сарграмостим** (Лейкин**)
— другой рекомбинантный препарат человеческого
гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, обладает
аналогичными фармакологическими свойс- твами.

Филграстим
(Нейпоген*) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарного
колониестимулирующего фактора. Регулирует продукцию нейтрофилов и их
выход в кровь из костномозговой ткани, а также активирует фагоцитарную и
хемотаксическую активность нейтрофилов. Вводят подкожно и внутривенно
капельно. Вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в течение
24 ч, а также незначительное увеличение моноцитов. Показан при
лейкопении, связанной с химиотерапией злокачественных заболеваний и др.
Побочные эффекты: костно-мышечные боли, дизурия, транзиторная
артериальная гипотензия.

Гидроксиметилурацил
( Метилурацил *) и Пен- то к с и л * — производные пиримидина, их
применяют при легких формах лейкопении. Стимулируют лейкопоэз,
оказывают противовоспалительное действие, ускоряют процессы клеточной
регенерации и способствуют заживлению ран. Принимают внутрь. Пентоксил* обладает раздражающим действием и может вызвать диспептические расстройства. Метилурацил* таким действием не обладает. Лейкоген*, батилол и гидроксиэтиламиноаденин (Этаден*) также применяют в качестве стимуляторов лейкопоэза.

Средства, угнетающие лейкопоэз

Эти
средства используют при злокачественных поражениях кроветворной
системы — лейкозах и лимфогранулематозе (см. главу «Противоопухолевые
средства»).