Противоопухолевые средств побочные действия

Лечение онкологии основано на использовании трех методов терапии: хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии (фармакотерапия) или их сочетаний. При применении химиотерапии используют различные противоопухолевые препараты.

Что такое противоопухолевые препараты и как они работают

Основная масса опухолей возникает из-за  неконтролируемого размножения всего лишь одного вида клеток. Причиной такого неуправляемого  деления считаются генетические изменения в структуре человеческого организма. Раковые клетки не только враждебно влияют на ткани органа, где были образованы, но и переносятся жидкостями пораженного органа в прочие органы.

Противоопухолевые лекарства  — это химические средства, которые могут быть в разных формах – таблетки, растворы для инъекций внутривенно и внутримышечно, субстанции для перорального применения. Все эти лекарства используются с целью:

• замедления развития злокачественных опухолей;
• проверить уровень созревания и разрастания аномальных клеток;
• привлечь главного агента, влияющего на опухолевые формирования.

Противоопухолевые (антибластомные) лекарства воздействуют на раковые клетки, не затрагивая здоровые, находящиеся в состоянии покоя. Большинство лекарственных препаратов предотвращают разрастание раковых клеток путем замедления выработки дезоксирибонуклеиновой кислоты.

Действие антибластомных лекарств направлено только на активные (делящиеся) раковые клетки. Если на момент терапии опухолевые клетки находятся в «спящем» состоянии (не размножаются), лекарственные средства на них могут не подействовать. Этим обусловлен рецидив заболевания – при возникновении благоприятных условий для развития опухолевых клеток они вновь начинают размножаться.

Надо знать! Особенностью противоопухолевых лекарств является то, что они не могут отличать вредные и невредные клетки, а воздействуют на те, которые в активном размножении.

Применять противоопухолевые лекарства можно по назначению врача-онколога. В зависимости от течения заболевания, переносимости химиотерапии устанавливается схема лечения, дозы, сочетание одного лекарственного средства с другими.

Классификация противоопухолевых средств

Фармакологическая группа противоопухолевых препаратов (цитостатики) делится еще на несколько основных групп в зависимости от механизма воздействия на опухоль:

• противоопухолевые антибиотики;
• антиметаболиты;
• алкилирующие антинеопластические вещества;
• гормоны;
• препараты растительного происхождения.

Основной список препаратов цитостатиков:

1. Алкилирующие антинеопластические средства. Все эти препараты вмешиваются в процесс копирования ДНК (смешиваются с ними), мешая копированию генома клетки во время деления. Результат – прерывается выработка элементов, и клетка умирает. Лекарства этой группы эффективно влияют на все размножающиеся клетки. В эту группу входят:

• этиленимины («Тиотепа»);
• алкилсульфонаты («Треосульфан», «Бусульфан»);
• производные нитрозомочевины («Нимустин», «Кармустин»);
• хлорэтиламины («Трофосфамид», «Хлорамбуцил», «Ифосфамид», «Циклофосфамид»).

2. Растительные алкалоиды. Противораковые вещества растительного происхождения не очень эффективны на поздних стадиях заболевания. Подобные средства имеют намного меньше побочных эффектов, чем ненатуральные антибиотики. Они должны назначаться аккуратно пациентам в возрасте. При беременности они приписываются в случае, когда польза для здоровья матери от таких лекарств больше, чем риск для плода. Сюда относят:

• таксаны («Доцетаксел»);
• подофиллотоксины («Этопозид»);
• винкаалкалоиды («Винкристин», «Виндезин», «Винбластин»).

3. Антиметаболиты. Эти лекарства вмешиваются в соединения, необходимые для деления клеток, также они не дают опухолевой клетке закончить процесс метаболизма. Отдельные из этих препаратов могут заменить основные метаболиты, из-за чего раковые клетки не могут функционировать, другие препараты замедляют выработку белка. К антиметаболитам относятся:

• антагонисты фолиевой кислоты («Метотрексат»);
• антагонисты пурина («Пентостатин», «Кладрибин», «Тиогуанин»);
• антагонисты пиримидина («Гемцитабин», «Цитарабин»)

4. Антибиотики с противоопухолевой активностью. Их выделяют из микроорганизмов. Они влияют на синтез нуклеиновых кислот и блокируют или тормозят выработку белка ДНК. В эту группу относятся такие препараты, как:

• антрациклины («Даунорубицин», «Доксорубицин», «Митоксантрон», «Эпирубицин»);
• прочие противоопухолевые антибиотики («Митомицин», «Блеомицин»).

5. Другие цитостатики:

• производные камптотецина («Топотекан»);
• производные платины («Оксалиплатин», «Цисплатин», «Карбоплатин»);
• прочие («L-аспарагиназа», «Темозоломид», «Амсакрин», «Эстрамустин», «Дакарбазин», «Гидроксикарбамид»).

6. Моноклональные антитела («Ритуксимаб», «Трастузумаб»).
7. Цитостатические гормоны. Эти противоопухолевые препараты формируют неблагоприятную среду для развития раковых клеток. Лекарства этой группы применяют для терапии опухолей определенных органов. Принцип действия этих противоопухолевых препаратов заключается в применении гормонов другого пола – мужчинам прописывают эстрогены, женщинам – андрогены. Такого рода терапия предупреждает распространение опухолевых клеток по организму и угнетает рост новообразований. В эту группу включены следующие препараты:

• эстрогены («Фосфэстрол», «Полиэстрадиол»);
• антиэстрогены («Торемифен», «Дролоксифен»);
• антиандрогены («Флутамид», «Ципротерона ацетат»);
• прогестины («Мегестрола ацетат»);
• ингибиторы ароматазы («Анастрозол»).
• агонисты LH-RH («Лейпрорелина ацетат», «Трипторелин»).

8. Иммуномодуляторы. Эти средства повышают эффективность противобластомных антибиотиков и цитостатиков («Деринат»).

Противоопухолевые препараты растительного происхождения

На сегодняшний день большое распространение в лечении рака получили лекарственные растения противоопухолевого действия. Перечень лекарственных растений, которые обладают противоопухолевыми свойствами:

• имбирь;
• куркума;
• дерево Гинкго;
• женьшень;
• расторопша;
• болиголов пятнистый;
• аконит джунгарский;
• девясил;
• чистотел.

Часто больные, имеющие онкологические проблемы, применяют в терапии препараты растительного происхождения. При лечении рака кожи, когда опухоль находится довольно близко к кожному покрову, используют противоопухолевую мазь (гель), масло из болиголова.

Народная медицина допускает лечение опухолей настойками:

• мухомора;
• чаги;
• гриба гейши.

Новообразования в народной медицине лечат в основном ядовитыми растениями. Из-за этого побочные эффекты могут быть довольно неприятными.

Противораковые препараты нового поколения

Недавно было открыто вещество, которое эффективно борется с патологией — это витамин В17. Попадая в больной организм, он притягивается к новообразованиям и уничтожает их, убивая опухолевые клетки полностью. Здоровые частицы не подвергаются влиянию этого витамина, так как В17 «отличает» пораженные клетки от здоровых. На поздних стадиях это современное лекарство сильно уменьшает объем опухоли и предотвращает формирование метастазов. Кроме этого, В17 включает в себя бензойную кислоту, являющуюся антисептиком, витамин обладает болеутоляющим и антиревматическим свойствами.

Побочные явления

Онкопрепараты, применяемые в противораковой терапии, обычно обладают высокой токсичностью. Противоопухолевые препараты могут спровоцировать побочные реакции у больного:

• тошнота, рвота, анорексия являются побочными эффектами употребления алкилирующих средств, антибиотиков и метаболитов;
• стоматит, диарея могут возникнуть при антиметаболической терапии;
• увеличивается восприимчивость к инфекциям при употреблении лекарственных средств, подавляющих функцию костного мозга;
• случаются кровотечения из-за влияния лекарств на количество тромбоцитов;
• задержка жидкости возникает из-за гормональной терапии;
• неврологические расстройства — из-за  применения растительных алкалоидов;
• выпадение волос, проблемы с ногтями могут возникнуть из-за воздействия противоопухолевых препаратов на фолликулы волос.

Разработаны лекарственные способы повышения переносимости противораковых препаратов. Высокоэффективные противорвотные средства позволяют снизить ощущение тошноты, избавиться от позывов к рвоте, «колониестимулирующие факторы» (филграстим и др.) — снизить риск развития нейтропении.

Вопрос-ответ

В чем разница между цитотоксическими препаратами и цитостатиками?

Цитотоксины (Citoxine) вызывают некроз опухолевых клеток, а цитостатики запускают внутри раковой клетки механизм самоуничтожения.

Противоопухолевые препараты пугают онкологических пациентов непредсказуемостью позитивного и частого негативного действия. Большинство пациентов предпочло бы остановиться на хирургическом лечении или облучении, но эти строго локальные методы не всегда технически возможны. На все опухолевые очаги системно удается воздействовать только лекарственными препаратами, поскольку они проникают всюду, где есть кровь вне зависимости от способа введения.

Что такое противоопухолевые препараты и как они работают?

Все убивающие злокачественные клетки препараты можно называть противоопухолевыми, не смотря на существенную разнородность лекарственных молекул и механизм повреждающего действия. Большинство противоопухолевых препаратов влияет на деление клеток, нарушая структуру их ДНК или веретена, помогающего развести хромосомы в образующиеся дочерние клетки. Вероятно, цитостатики повреждают не только геном, лучше всего изучено их действие образование сшивок между частями одной нити ДНК и двумя параллельными нитями, заплетенными в спираль. У клетки есть способы для восстановления малого повреждения генетического аппарата, но при существенном нарушении она вынуждена уйти в сторону апоптоза — смерти.

Клеточные популяции в опухолевом узле очень разнородны: какие-то клетки только собираются делиться, другие уже вошли в процесс и активно синтезируют две копии структур для дочерней клеточки, некоторые находятся в покое, а часть после завершения жизненной программы устремилась к гибели. Считается, что находящиеся в состоянии покоя клеточные популяции устойчивы к агрессии противоопухолевых лекарств, зато делящиеся и планирующие войти в эту фазу — самые чувствительные к химиопрепаратам. Делящиеся клетки составляют фракцию опухолевого роста, чем она крупнее, тем агрессивнее рак и одновременно более чувствителен к противоопухолевому воздействию.

Классификация и виды противоопухолевых средств

Противоопухолевые лекарства представлены химиотерапевтическими препаратами, то есть цитостатиками, эндокринными или гормональными средствами, таргетными препаратами. Все они различаются механизмом инициации клеточной смерти.

Цитостатики используются с 1946 года и представлены несколькими группами лекарственных средств:

• алкилирущие получили свое название от химической реакции, реализующей ведущий механизм повреждения — алкилирование, то есть замену атома водорода нуклеиновых кислот нитей ДНК на алкильную группу лекарства с образованием связок и деформацией структуры;
• антиметаболиты прекращают жизнедеятельность клетки, вмешиваясь в её метаболизм и подменяя собой структурные компоненты нуклеиновых оснований ДНК и РНК или блокируя участвующие в синтезе этих оснований ферменты;
• противоопухолевые антибиотики тоже формируют ДНК-сшивки, а традиционное для антибактериальных препаратов противовоспалительное и противомикробное действие у них практически равно нулю;
• препараты растительного происхождения очень разнородны, преимущественный механизм действия — нарушение клеточного деления, общее у них одно — их выделили из растительного сырья, а позже стали синтезировать химическим способом, удешевляя и облегчая процесс производства;
• различные препараты невозможно было отнести к четырём основным группам ни по одному объединяющему критерию.

Алкилирующие средства

Это самые первые противораковые лекарства, начавшие историю химиотерапии. Ярчайшие представители группы — циклофосфамид, нитрозометилмочевина и производные платины.

Алкилирование противоопухолевыми агентами ДНК приводит к разрывам её цепи и сшиванию с закрученной в параллельную спираль второй нитью, образуемые сшивки не хаотичны — в определенном месте и с конкретным нуклеотидом. В конечном итоге предотвращается репликация, то есть сборка второго комплекта структур для разделения клетки. Принципиально алкилирование возможно в любую фазу клеточного цикла, но особенно активно осуществляется во время синтеза.

Препараты этой группы обладают широким противоопухолевым спектром, используются в терапии рака, в том числе сарком и онкогематологических процессов.

Циклофосфамид, более привычное торговое наименование циклофосфан, применяется более 60 лет в качестве компонента полихимиотерапии, в одиночку используется при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической ткани. Вводится разными способами: в таблетках, внутривенно и внутримышечно. Для местного применения бесполезен, потому что активируется исключительно в ткани печени, куда попадает с кровью.

Редкая особенность препарата ифосфамида — наличие антидота уромитексана, защищающего слизистую мочевого пузыря от повреждений.

Первое производное платины — цисплатин было синтезировано в середине XIX века, а в клинику пришло в последней четверти прошлого века. Препарат легко проникает в клетки, потому что его молекула не заряжена ни положительно, ни отрицательно, чем и обусловлена его высокая агрессивность в отношении множества злокачественных процессов. Сегодня применяются уже три поколения платиновых производных, при неизменно высокой активности существенно различаются побочные эффекты.

Препараты нитрозометилмочевины преимущественно используются при злокачественных новообразованиях ЦНС и в онкогематологии.

Противоопухолевые препараты растительного происхождения

Вещества растительного происхождения представлены несколькими группами:

• винкаалкалоиды выделены из растения барвинок, у всех четырёх лекарственных средств идентичный механизм противоопухолевого действия — нарушение белка тубулина и вследствие этого остановка клеточного митоза;
• таксаны немногочисленны, первоначально был выделен из коры тихоокеанского тисового кустарника паклитаксел, а через 15 лет уже из игл европейского тиса добыли доцетаксел, сегодня таксаны наполовину синтетические, кроме высокой эффективности они стали первенцами среди слишком дорогих химиопрепаратов;
• камптотецины добывают из южно-китайского ниссового кустарника, препарат нарушает фермент топоизомеразу, не позволяя раскрутиться суперспирали ДНК, сегодняшние полусинтетические аналоги камптотецина топотекан используются при опухолях ЦНС, иринотекан незаменим в схемах химиотерапии карцином толстой кишки, легкого и яичников;
• эпиподофиллотоксины — полусинтетические аналоги смолы из корней американской мадрагоры и самый яркий представитель подгруппы — этопозид оказался эффективнее природного аналога.

Противораковые препараты нового поколения

Противоопухолевое действие цитостатиков обнаруживали почти случайно, таргетные препараты синтезируют на основе научных исследований. Таргетные препараты работают «точечно», блокируя важный внутриклеточный элемент, понуждая к клеточной гибели. Эту группу также называют ингибиторами за подавление ими клеточных процессов. Особенность лекарственных средств в невозможности полного уничтожения опухоли, как правило, они приостанавливают размножение популяции, поэтому используются вместе с цитостатиками.

Иммуноонкологические средства способствуют восстановлению естественной иммунной защиты организма, подавленной злокачественной опухолью. Средства отличаются от стандартных иммунных препаратов, аналогом которых были вырабатываемые организмом цитокины — интерферон и интерлейкин. Лекарства, как и таргетные, создаются целенаправленно на основе фундаментальных достижений науки. Иммунотерапия сдвинула с мертвой точки лечение меланомы, устойчивой к цитостатикам, мало чувствительный рак легкого и желудка, почечноклеточную карциному и рак печени.

Препараты на гормональной основе

Эндокринная терапия призвана снизить выработку половых гормонов или не допустить их внутрь опухолевой клетки, дабы исключить стимуляцию роста чувствительного к уровню гормонов злокачественного процесса.

Классификация эндокринных препаратов по механизму действия:

• центральные, подавляющие выработку гормонов гипофиза, регулирующих синтез эндокринных веществ половыми клетками, и главные представители группы — агонисты ЛГРГ;
• периферические — снижают функцию половых желез или нарушают в жировой ткани работу фермента ароматазы, отвечающего за трансформацию тестостерона в эстроген — группа ингибиторов ароматазы;
• клеточные — связывающиеся на мембране с рецептором и не пропускающие гормоны внутрь клетки и по своей сути антигормоны, как антиэстроген тамоксифен.

Применяются гормональные противоопухолевые лекарства при карциномах молочной и предстательной железы, а также некоторых вариантах рака тела матки, несущие на своей клеточной поверхности специальные рецепторы гормонов. Как правило, лечение рассчитано на несколько лет, поскольку реализация противоопухолевого эффекта очень медленная.

Побочные явления

Точка приложения противоопухолевых препаратов — клетка, причём не только опухолевая, но и нормальная, поэтому при противоопухолевой терапии закономерны осложнения. Спектр побочных эффектов каждого препарата изучен, но токсические проявления у отдельного пациента строго индивидуальны и непредсказуемы по интенсивности.

Даже препараты одной подгруппы при общем механизме действия имеют разные точки приложения, к примеру, очень небольшие отличия в строении алкалоидов барвинка винкристин и винбластин обернулись существенными различиями в спектре активности и токсичности, их применяют при разных болезнях. Скопированный с натурального растительного винбластина синтетический аналог виндезин, по биологическому действию и осложнениям больше походит на винкристин. Структурно схожий с природными винкаалкалоидами и полностью синтетический винорелбин по спектру действия и токсичности совсем не походит на натуральные аналоги.

Противоопухолевые лекарства не гарантируют 100% результата, раковые клетки уникальны в способности самовосстановления и скорости воспроизводства популяции.

Искусство химиотерапии — это не только умелый подбор оптимальной комбинации, обещающей максимально возможный результат, но и минимизация программных осложнений лекарственного лечения. В нашей Клинике не только помогают каждому пациенту легче перенести химиотерапию, но заблаговременно по индивидуальной программе, учитывающей все особенности организма, готовят к курсу лечения.

Список литературы:

1. Барышников А.Ю., Личиницер М.Р., Степанова Е.В./ Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител// Сб.VI Ежегод. Росс. Онколог. Конференции; М.:, 2002
2. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. и др./ Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей// СПб.: Сотис; 1999.
3. Корман Д.Б./Эндокринная терапия злокачественных опухолей//М.: Практическая медицина; 2010.
4. Корман Д.Б. / Основы противоопухолевой химиотерапии// М.: Практическая медицина; 2006.