Противопоказания для бета блокаторов при окс
Доказано, что блокада бета1-адренорецепторов приводит к урежению сердечного ритма, уменьшению сократимости миокарда, снижению системного артериального давления, что приводит к уменьшению работы сердца, снижению потребности миокарда в кислороде и обусловливает терапевтическую эффективность этих лекарственных средств в условиях острой ишемии миокарда. Не вызывает сомнений способность этих лекарственных средств ограничивать зону некроза миокарда, уменьшать частоту жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма, облегчать боль и снижать летальность больных острым коронарным синдромом (ОКС). Согласно рекомендациям европейских экспертов, в остром периоде инфаркта миокарда пероральный прием бета-адреноблокаторов показан всем больным при отсутствии противопоказаний; целесообразность внутривенного их введения следует рассматривать при сохранении боли в грудной клетке после введения наркотических анальгетиков, повышенном АД, тахикардии и тахиаритмии (Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology, 2004).
Согласно рекомендациям американских экспертов (Focused Update of the ACC/AHA Guidelines for Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, 2007), при ОКС с подъемом сегмента ST внутривенное введение бета-адреноблокаторов показано при наличии артериальной гипертензии и отсутствии таких противопоказаний к их применению, как признаки сердечной недостаточности; симптомы, свидетельствующие о низком сердечном выбросе; повышенный риск кардиогенного шока; другие противопоказания к применению бета-адреноблокаторов (удлинение интервала PQ более 0,24 секунды, АV-блокада II–III степени, симптомы бронхиальной астмы, бронхоспазма).
Согласно Российским рекомендациям по лечению ОКС без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (2006), бета-адреноблокаторы рекомендуется применять у всех больных при отсутствии противопоказаний; причем у больных с сохраняющимися приступами стенокардии покоя и/или ЭКГ с признаками ишемии миокарда сначала предпочтителен внутривенный путь введения.
Недавно для практикующих врачей стал доступным метопролол для внутривенного введения (Беталок). Дозы метопролола, рекомендуемые при ОКС для внутривенного введения и последующего перорального приема, представлены в табл. 1.
Парентеральное введение бета-адреноблокаторов требует контроля за частотой сердечных сокращений (ЧСС) и артериальным давлением, желательно и непрерывное мониторирование ЭКГ. Целью последующего приема перорального приема бета-адреноблокаторов внутрь должно быть достижение ЧСС 50–60 ударов в 1 минуту (Российские рекомендации по лечению ОКС без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ, 2006).
Обсуждая существующую доказательную базу, необходимо отметить, что большая часть клинических исследований, посвященных оценке эффективности внутривенного применения бета-адреноблокаторов при остром коронарном синдроме, были проведены до широкого распространения тромболизиса. Так, по данным S. Yusuf с соавт., проанализировавших результаты 28 клинических исследований (около 27500 пациентов), внутривенное введение бета-адреноблокаторов в острейшей стадии инфаркта миокарда снижает смертность в раннем постинфарктном периоде на 13% (p < 0,02), число рецидивов инфаркта миокарда на 20% (p < 0,05) и частоту возникновения фибрилляции желудочков на 15% (p < 0,02).
Метопролол — один из наиболее изученных препаратов для внутривенного введения. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Goteborg Metoprolol Trial, включившем 1395 пациентов в возрасте 47–75 лет, метопролол вводили внутривенно в первые часы после появления симптомов острого инфаркта миокарда; в дальнейшем больные принимали препарат внутрь в дозе 200 мг в сутки (Herlitz J. et al., 1997, Hjalmarson A. et al., 1981). По результатам исследования, в среднем летальность в контрольной группе составила 8,9%, в группе метопролола — 5,7% (p < 0,03), в различных возрастных группах использование метопролола позволило снизить летальность на 21–45%. Особенно эффективным метопролол оказался у пациентов с сердечной недостаточностью.
В плацебо-контролируемом исследовании MIAMI (Metoprolol In Acute Myocardial Infarction), включившем 5778 пациентов, оценивалась эффективность терапии метопрололом (три внутривенные инфузии 5 мг препарата с интервалом в 2 минуты и последующее назначение метопролола в дозе 200 мг в сутки) в первые 7 часов от начала заболевания. Спустя 15 дней от начала лечения общая летальность среди больных, принимавших метопролол, составила 4,3%, а в группе плацебо — 4,9%; снижение летальности на 13% оказалось недостоверным (p = 0,29). Эффективность метопролола оказалась неодинаковой в различных подгруппах пациентов; последующий анализ в подгруппах показал, что метопролол не оказывает влияние на выживаемость больных с низким риском летального исхода, однако значительно (на 29%) снижает летальность пациентов с высоким риском смерти.
Следует отметить, что в приведенных клинических исследованиях оценивали эффективность внутривенного введения метопролола с последующим переводом больных на пероральный прием обычной формы метопролола тартрат с периодом полувыведения средней продолжительности, а улучшенный фармакокинетический профиль современных ретардированных форм метопролола позволяет предполагать большую эффективность препарата.
Аналгезирующий эффект метопролола при внутривенном его введении у больных с ОКС оценен в исследовании, проведенном М. Gardtman и соавт. (1999). 262 пациентам с болью в грудной клетке и подозрением на острый инфаркт миокарда во время транспортировки в кардиологический стационар внутривенно вводили морфин в дозе 5 мг и метопролол (три инъекции по 5 мг, n = 134) или морфин в той же дозе и плацебо (n = 128). Выраженность болевых ощущений до и после лечения оценивали по модифицированной визуальной аналоговой шкале. В целом динамика интенсивности болевого синдрома после введения метопролола и плацебо достоверно не различалась, однако при ретроспективном анализе оказалось, что терапия метопрололом достоверно снижала интенсивность болевого синдрома в подгруппе больных с несомненным или высоковероятным острым инфарктом миокарда. Кроме того, применение бета-адреноблокатора приводило к уменьшению ЧСС на 10–15% и умеренному снижению систолического АД, хорошо переносилось пациентами и не сопровождалось побочными эффектами. Частота развития осложнений (атриовентрикулярные блокады высоких градаций, опасные для жизни желудочковые аритмии) у пациентов, получивших метопролол и плацебо, также была сопоставимой.
Эффективность раннего и отсроченного применения метопролола у 1434 больных ОКС на фоне тромболитической терапии альтеплазой была оценена в исследовании TIMI IIB (Thrombolysis In Myocardial Ischemia trial, Roberts R. et al., 1991). Метопролол либо плацебо вводили внутривенно в первые часы заболевания, в последующем переходя на пероральный прием препарата (n = 720), либо препарат назначали перорально начиная с шестых суток инфаркта миокарда (n = 714). Хотя ближайшая и отдаленная летальность пациентов в этих группах достоверно не различалась, раннее назначение метопролола сопровождалось значимым снижением частоты возникновения рецидивов инфаркта миокарда (2,7% против 5,1%; p = 0,02) и ранней постинфарктной стенокардии (18,8% против 24,1%; p = 0,02). Кроме того, при раннем назначении метопролола была отмечена тенденция к снижению частоты геморрагических инсультов после применения альтеплазы.
Эффективность раннего внутривенного введения метопролола с последующим переходом на пероральный прием препарата у больных ОКС с подъемом ST оценена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial). В исследование было включено 45852 пациента с клиническими признаками инфаркта миокарда, появившимися в пределах 24 часов, и подъемом ST или блокадой левой ножки пучка Гиса (93% участников) или депрессией ST (7%), в том числе с умеренной сердечной недостаточностью II–III класса по Киллип. Первое внутривенное введение проводили немедленно при поступлении в стационар, еще через 2–3 минуты (в случае частоты сердечных сокращений (ЧСС) > 50 в минуту и систолического АД > 90 мм рт. ст.) вводили вторую дозу метопролола (или плацебо), затем, при соблюдении тех же условий,— третью. Основными причинами прекращения внутривенного введения были артериальная гипотензия (3,2% в группе метопролола и 1,1% в группе плацебо), брадикардия (2,9% и 0,7%) или их сочетание (1,0% и 0,2%).
Через 15 минут после последней инъекции пациент принимал таблетку метопролола (50 мг) или плацебо с повторным приемом каждые 6 часов в течение первых 2 суток госпитализации, а с 3-го дня — 200 мг метопролола контролируемого высвобождения или плацебо один раз в сутки. Продолжительность терапии в исследовании составляла 4 недели или до наступления выписки/летального исхода. Средняя продолжительность терапии составила 15 суток. Пероральный прием полностью завершили 86,2% пациентов группы метопролола и 91,6% группы плацебо; основными причинами преждевременного прекращения приема были артериальная гипотензия (2,7% против 1,3% в контроле), брадикардия (3,1% против 0,8%) или их сочетание (0,8% против 0,2%).
При анализе первичной конечной точки (смерть, рецидив инфаркта миокарда, остановка сердца) достоверных различий между показателями в группах метопролола и плацебо отмечено не было (9,4% против 9,9% соответственно, p = 0,10). Также не получено различий и по общей госпитальной летальности от всех причин, взятой отдельно (7,7% против 7,8%, p = 0,69). Однако при анализе причин летальных исходов оказалось, что лечение метопрололом вызвало значительное снижение риска смерти от аритмии (1,7% против 2,2%, p = 0,0002) при существенном увеличении риска смерти от кардиогенного шока (2,2% против 1,7%, p = 0,0002). Кроме того, в группе метопролола отмечено снижение на 18% частоты фатального и нефатального рецидивов инфаркта миокарда (2,0% против 2,5%, p = 0,001), снижение риска фибрилляции желудочков на 17% (2,5% против 3,0%, p = 0,001) при отсутствии влияния на частоту других причин остановки сердца (3,0% против 2,8%, p = 0,14).
Таким образом, в целом терапия бета-адреноблокатором в течение 2 недель от начала инфаркта миокарда позволила предотвратить 5 случаев рецидива инфаркта миокарда и 5 случаев фибрилляции желудочков на 1000 пролеченных пациентов, но спровоцировала 11 случаев кардиогенного шока (5,0% против 3,9%, p < 0,0001). Летальность от кардиогенного шока в группе метопролола составила 66%, в группе плацебо — 72%. Риск возникновения нефатального кардиогенного шока был существенно выше в группе метопролола (p = 0,02). Кроме того, в группе бета-адреноблокатора (за исключением пациентов с развившимся кардиогенным шоком) чаще отмечалась артериальная гипотензия (6,0% против 2,9%, p < 0,0001), брадикардия (5,4% против 2,2%, p < 0,0001), сердечная недостаточность, потребовавшая терапии (14,1% против 12,7%, p < 0,0001). Влияния терапии бета-адреноблокатором на частоту возникновения инсультов, предполагаемых разрывов сердца, легочной эмболии, больших и малых кровотечений не выявлено. Влияние терапии на летальность больных ОКС по данным исследования COMMIT представлены на рисунке.
При анализе сроков наступления пользы/риска вмешательства оказалось, что польза от терапии метопрололом прослеживалась на протяжении всего периода наблюдения, в то время как основной риск развития кардиогенного шока отмечен в течение первых 2 суток (10 случаев на 1000 пролеченных). Таким образом, суммарная польза вмешательства становилась очевидной с третьих суток наблюдения. Кроме того, опасность применения метопролола оказалась выше у пациентов с высоким риском развития кардиогенного шока (повышение смертности на 24,8 случая на 1000 пролеченных в сравнении со снижением смертности на 4,2 и 4,3 случая на 1000 пролеченных среди больных умеренного и низкого риска; p = 0,007). Так, риск кардиогенного шока после внутривенного введения метопролола был выше у пациентов в возрасте ≥ 70 лет, при систолическом АД < 120 мм рт. ст., ЧСС > 110 в минуту (34,6 на 1000 пролеченных), при острой сердечной недостаточности III класса по Киллип (56,9 на 1000 пролеченных).
Таким образом, терапия метопрололом привела к повышению риска неблагоприятных событий у пациентов высокого риска (на 43,7 случая на 1000 пролеченных), умеренному его повышению у больных среднего (на 2,3 случая на 1000 пролеченных) и снижению — у больных низкого риска (на 5,1 на 1000 пролеченных).
По заключению авторов, раннее использование метопролола приводит к снижению частоты рецидивов инфаркта миокарда и фибрилляции желудочков, но увеличивает риск развития кардиогенного шока, особенно в первые 2 суток госпитализации и у пациентов высокого риска. При ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов COMMIT, сходной с популяцией в исследовании MIAMI (Metoprolol in Acute Myocardial Infarction Trial; класс по Killip I, систолическое артериальное давление выше 105 мм рт. ст., частота сердечных сокращений выше 65 уд/мин), оказалось, что результаты этих исследований сходны. Следовательно, полагают авторы, экстренная терапия бета-адреноблокаторами не может быть рекомендована для рутинного применения; более обосновано их использование после достижения гемодинамической стабильности с целью профилактики рецидивов инфаркта миокарда и фибрилляции желудочков. По мнению некоторых авторов (Marc Sabatine, 2005), в исследование COMMIT вошли больные с умеренно выраженной сердечной недостаточностью (класс II–III по Киллип), которым раннее назначение бета-адреноблокаторов противопоказано; у больных с высоким риском кардиогенного шока препараты этой группы могут назначаться либо позднее, после стабилизации гемодинамики, либо их доза должна титроваться крайне осторожно.
Основные результаты исследований эффективности внутривенного введения метопролола с последующим переходом на пероральный прием препарата при ОКС суммированы в табл. 2. Однако, несмотря на противоречивые результаты проведенных исследований, способность бета-адреноблокаторов предотвращать рецидивы инфаркта миокарда можно считать доказанной.
Нежелательные явления, описанные в клинических исследованиях и при рутинном применении метопролола тартрат для внутривенного введения, представлены в табл. 3.
Противопоказания к применению бета-адреноблокаторов при ОКС без подъема сегмента ST (Российские рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ, 2006):
выраженные нарушения предсердно-желудочковой проводимости (атриовентрикулярная блокада I степени с PQ > 0,24 с, II или III степени) без работающего искусственного водителя ритма
бронхиальная астма в анамнезе
тяжелая острая дисфункция левого желудочка с признаками сердечной недостаточности
Противопоказания к внутривенному введению метопролола тартрат:
АV-блокада II–III степени
сердечная недостаточность в стадии декомпенсации
клинически значимая синусовая брадикардия
синдром слабости синусового узла
кардиогенный шок
выраженные нарушения периферического кровообращения
артериальная гипотензия
больным с острым инфарктом миокарда при ЧСС менее 45 ударов в минуту, интервалом PQ более 0,24 секунды или систолическим артериальным давлением менее 100 мм рт. ст.
известная повышенная чувствительность к метопрололу и его компонентам или к другим бета-блокаторам
серьезные периферические сосудистые заболевания при угрозе гангрены
при лечении суправентрикулярной тахикардии у пациентов с систолическим артериальным давлением менее 110 мм рт. ст.
пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, противопоказано внутривенное введение блокаторов «медленных» кальциевых каналов типа верапамила
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
О. Ю. Аристархова
З. Б. Доткаева
Т. В. Кульниченко
А. П. Черемшанцева
МГМСУ, ННПОСМП, Москва
С.Ю. Марцевич
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава Российской Федерации, Москва
Бета-Адреноблокаторы — большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо блокировать Бета-адренергические рецепторы. Эти препараты используются в клинике с начала 60-х годов, причем их роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний оказалась столь значительной, что в 1988 г. ученые, принимавшие участие в создании Бета-блокаторов, были награждены Нобелевской премией.
Классификация бета-блокаторов
Несмотря на общую для всех Бета-блокаторов способность блокировать Бета-адренорецепторы, эти препараты различаются по степени избирательности действия на разные подвиды этих рецепторов, а также по наличию дополнительных свойств. Как известно, существуют два основных типа Бета-адренорецепторов — Бета1- и Бета2-адренорецепторы. Одни Бета-блокаторы (пропранолол, надолол, карведилол и др.) действуют в одинаковой степени на оба типа Бета-адренорецепторов, они называются неселективными, другие (метопролол, атенолол, бисопролол и др.) большей степени влияют на Бета1-адренорецепторы, расположенные главным образом в сердце, они называются селективными. Степень селективности разных Бета-блокаторов различна, но она всегда существенно уменьшается с увеличением дозы препарата.
Наибольшей степенью селективности из доступных на рынке Бета-блокаторов обладают такие препараты, как бисопролол и небиволол.Наличие селективности расширяет возможности использования Бета-блокаторов при сопутствующих заболеваниях и снижает риск появления ряда побочных эффектов. Так, селективные Бета-блокаторы с меньшей вероятностью могут вызывать бронхоспастические явления, поскольку Бета2-адренорецепторы расположены в основном в легких (блокада этих рецепторов вызывает усиление тонуса бронхов). Селективные Бета-адреноблокаторы в меньшей степени, чем неселективные, увеличивают периферическое сосудистое сопротивление, поэтому их можно шире использовать у больных с нарушениями периферического кровообращения (например, с перемежающейся хромотой).
Некоторые Бета-адреноблокаторы (ацебуталол, пиндолол, соталол, талинолол) обладают также так называемой внутренней (или собственной) симпатомиметической активностью, т.е. совмещают в себе свойства антагониста и агониста. Прежде это свойство рассматривалось как положительное, поскольку считалось, что оно позволит уменьшить нежелательное влияние Бета-блокаторов на сердечно-сосудистую систему, в частности Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказывают менее выраженное влияние на ЧСС. Однако впоследствии было установлено, что именно отрицательное хроническое действие лежит в основе большинства благоприятных эффектов Бета-блокаторов, в частности именно оно определяет впервую очередь их способность снижать сердечно-сосудистую смертность [1]. Клинические исследования подтвердили, что Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказывают существенно менее выраженное влияние на прогноз жизни, чем Бета-блокаторы, не обладающие таким свойством.
Ряд Бета-блокаторов может дополнительно оказывать вазодилатирующее действие. Это достигается за счет наличия у них Альфа1-адреноблокирующей активности (лабетолол, карведилол) либо за счет стимуляции синтеза окиси азота в эндотелии (небиволол). В настоящее время нет четких данных о том, какую роль играет это свойство в эффективности Бета-блокаторов. Существовало мнение, что именно наличие вазодилатирующего действия делает карведилол столь эффективным при лечении сердечной недостаточности [2]. Однако вскоре было показано, что бисопролол — Бета-блокатор, неоказывающий вазодилатирующего действия, также дает отчетливый эффект у таких больных [3].
Применение Бета-блокаторов в клинике
Бета-Блокаторы оказывают отчетливое антиангинальное действие и поэтому с начала 60-х годов используются для лечения больных ИБС. Они способны уменьшать количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицирина, улучшать переносимость физической нагрузки и снижать выраженность ишемии миокарда при ней. По данным литературы [4], антиангинальное действие Бета-блокаторов сопоставимо с таковым нитратов и антагонистов кальция. Некоторые исследователи приходят к выводу, что собственно антиангинальное действие Бета-блокаторов несколько уступает таковому нитратов [5].
Способность Бета-блокаторов снижать АД (как систолическое, так и диастолическое) позволяет эффективно использовать эти препараты для лечения артериальной гипертонии. Несмотря на то что в настоящее время существует несколько групп гипотензивных препаратов, включая более новые (антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ и др.), Бета-блокаторы (наряду с диуретиками) продолжают рассматриваться большинством ученых как препараты первой линии при лечении больных артериальной гипертонией.
Бета-Блокаторы оказывают также отчетливое aнтиapитмичecкое дeйcтвиe и поэтому используются для лечения разных видов аритмий (они составляют отдельную группу антиаритмических препаратов) как желудочкового, так и наджелудочкового происхождения. Бета-Блокаторы успешно применяются для контроля за ЧСС у больных с мерцательной аритмией, не уступая при этом сердечным гликозидам.
Ранее считалось, что применение Бета-блокаторов при застойной сердечной недостаточности противопоказано из-за их способности уменьшать сердечный выброс. Впоследствии оказалось, что присоединение Бета-блокаторов к стандартной терапии ингибиторами АПФ и диуретиками не только безопасно, но и приводит к существенному улучшению. В исследовании [3] было показано, что у таких больных Бета-блокаторы уменьшают выраженность сердечной недостаточности и существенно улучшают сократимость миокарда.
Противопоказания к назначению Бета-блокаторов
Из-за способности Бета-блокаторов влиять на разные органы (не всегда благоприятным образом) их прием нежелателен или даже противопоказан при некоторых сопутствующих зaбoлeвaниях. Однако обpaщaeт на себя внимaниe то, что граница между абсолютными и относительными противопоказаниями к приему Бета-блокаторов достаточно условна: то, что одни авторы считают абсолютными противопоказаниями к их применению, другие рассматривают как относительные противопоказания.
Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, абсолютными противопоказаниями к назначению Бета-блокаторов являются выраженная брадикардия (конкретные значения ЧСС не приводятся, однако, по данным большинства авторов, к выраженной брадикардии относят ЧСС менее 48-50 в минуту), исходно имеющаяся атриовентривентрикулярная блокада высокой степени, синдром слабости синусового узла и «выраженная, нестабильная сердечная недостаточность» [6]. Бронхиальная астма, заболевания, сопровождающиеся бронхоспастическим синдромом, выраженные депрессивные состояния и заболевания периферических сосудов рассматриваются как относительные противопоказания.
Существовали опасения по поводу безопасности использования Бета-блокаторов у больных сахарным диабетом, однако в настоящее время доказано, что большинство этих больных хорошо переносят прием Бета-блокаторов, осторожность требуется лишь у больных, получающих инсулин (из-за риска развития гипогликемии).
Побочные действия Бета-блокаторов
Бета-Блокаторы достаточно часто дают побочные эффекты, риск их появления часто пугает врачей и больных. Однако, вопреки существующему среди врачей мнению, появление синусовой брадикардии, различных блокад сердца, гипотонии хотя и нередко встречается при лечении Бета-блокаторами, отнюдь не служит основной причиной, заставляющей прекращать прием этих препаратов. Наиболее существенные побочные действия Бета-блокаторов — это появление слабости, ухудшение переносимости физической нагрузки, нарушение сна, кошмарные сновидения.
Частота появления импотенции на фоне применения Бета-блокаторов составляет примерно 1%, однако те или иные нарушения эректильной функции встречаются заметно чаще [6].
Следует напомнить, что частота многих побочных действий существенно зависит от того, какой именно Бета-блокатор используется, поэтому назначение кардиоселективных Бета-блокаторов при прочих равных условиях всегда предпочтительнее, чем неселективных.
Данные доказательной медицины о влиянии Бета-блокаторов на прогноз жизни
Вскоре после начала применения Бета-блокаторов у больных ИБС стало понятно, что их действие при этом заболевании не исчерпывается только влиянием на ее симптомы (антиангинальным эффектом). В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях было продемонстрировано, что назначение Бета-блокаторов больным, перенесшим инфаркт миокарда, существенно продлевает их жизнь, уменьшает вероятность смерти (в первую очередь внезапной) и снижает риск повторного инфаркта миокарда (именно на эти показатели ориентируется в первую очередь доказательная медицина).
Мета-анализ исследований по использованию Бета-блокаторов в качестве вторичной профилактики после перенесенного инфаркта миокарда подтвердил их способность улучшать прогноз жизни больных. Было показано, что, для того чтобы избежать смерти 1 больного, необходимо лечить Бета-блокаторами 42 больных в течение 2 лет. Это превосходит эффект терапии антиагрегантами (153 больных), статинами (94 больных), непрямыми антикоагулянтами (63 больных) и уступает лишь эффекту проведения тромболизиса и назначения аспирина в острой фазе инфаркта миокарда (24 больных) [7].