Противопоказания для назначения антрациклинов
Дерево фармакологических групп
- Антрациклины и родственные соединения (Выбранно)
- Смежные коды:
- Актиномицины
Содержание
- Описание
- ATX код
- Дополнительные факты
- Фармакологическое действие
- Фармакокинетика
- Показания к применению
- Противопоказания
- Ограничения к использованию
- Побочные эффекты
- Меры предосторожности применения
- Взаимодействие
- Разновидности
Названия
Название фармакологической группы: Антрациклины и родственные соединения.
Описание
Антрациклины — это противоопухолевые антибиотики, структура которых состоит из тетрацикличного хромофора, соединенного гликозидной связью с аминосахаром, обычно даунозамином.
ATX код
L01DB.
Дополнительные факты
Благодаря такому строению колонии микроорганизмов (Streptomyces peucetius), продуцирующих антрациклины, имеют характерный красный цвет, который сохраняется и в лекарственных средствах.
Первым представителем группы антрациклинов был дауномицин, открытый в 1959 году. Однако наиболее значимым с точки зрения практической онкологии оказался препарат доксорубицин, благодаря широкому спектру своего противоопухолевого действия.
Фармакологическое действие
Антрациклины интеркалируют (встраиваются) между двумя нитями молекулы ДНК за счет реакции с пуриновым и пиримидиновым основаниями. Этот процесс облегчается благодаря полициклическому хромофору, входящему в структуру антрациклинов.
Кроме того, антрациклины (идарубицин, эпирубицин) обладают способностью ингибировать фермент топоизомеразу II, которая принимает участие в процессах изменения структуры хроматина в ходе репликации ДНК, транскрипции генов и сегрегации хромосом в митозе и мейозе. Топоизомераза II локализуется в ядре и ассоциирована с ДНК как в интерфазе, так и метафазе.
В результате этих реакций образуется прочный комплекс ДНК-антрациклин, приводящий к изменению структуры и функции ДНК, а также к расстройствам ее матричной активности в процессе репликации и транскрипции.
Другим механизмом противоопухолевого действия антрациклинов является образование одиночных и двойных разрывов ДНК. Эти разрывы вызываются свободными радикалами, которые образуются при активации антрациклинов микросомами клетки. С образованием свободных радикалов в сердечной мышце при попадании в нее антрациклинов связывают кардиотоксичность этих препаратов.
Доксорубицин — противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var сaesius, который обладает активностью на всех стадиях клеточного цикла, в том числе и в интерфазе. Обладает способностью интеркалировать ДНК опухолевых клеток.
Идарубицин — синтетическое производное дауномицина. Встраиваясь в молекулу ДНК, этот препарат угнетает активность топоизомеразы II и ингибирует синтез нуклеиновых кислот. Идарубицин, по сравнению с доксорубицином, менее кардиотоксичен.
Эпирубицин является полусинтетическим аналогом доксорубицина. Он был получен путем эпимеризации молекулы доксорубицина (противоположное пространственное расположение гидроксильной группы в 4-м положении аминосахара).
Противовопухолевый эффект эпирубицина связан с интеркаляцией молекулы ДНК и ингибированием топоизомеразы II, что приводит к торможению синтеза нуклеиновых кислот и прекращению деления клеток. Токсичность эпирубицина ниже, чем у доксорубицина.
Фармакокинетика
Абсорбция доксорубицина высокая, распределение — относительно равномерное. Через гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Связь с белками плазмы составляет около 75%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Период полувыведения – 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола. Выводится с желчью (40% в неизмененном виде) в течение 7 дней, с мочой (5-12% доксорубицина и его метаболитов) — в течение 5 дней.
Абсорбция идарубицина при приеме внутрь высокая. Время достижения максимальной концентрации — 2-4 Биодоступность — 18-39%. При в/в введении максимальная концентрация достигается в течение нескольких минут. Идарубицин быстро метаболизируется до активного метаболита идарубицинола. Концентрации идарубицина и идарубицинола в ядросодержащих клетках крови и костного мозга более чем в 100-200 раз превышают соответствующие концентрации в плазме крови. Период полувыведения идарубицина после приема внутрь составляет 10-35 ч, после в/в введения — 11-25 Идарубицинол характеризуется более длительным периодом полувыведения — 33-60 ч при приеме внутрь и 41-69 ч — при в/в введении. Идарубицин выводится, в основном, с желчью в виде идарубицинола, а также с мочой в неизмененном виде (1-2%) и в виде идарубицинола (4,6%).
После в/в введения эпирубицин быстро и равномерно распределяется в тканях организма, не проникая через гематоэнцефалический барьер. Степень связывания препарата с белками плазмы (преимущественно альбумином) практически не зависит от концентрации препарата в крови и составляет 77%. В печени эпирубицин окисляется до основного метаболита — эпирубицинола (13-оксиэпирубицин), концентрация которого в плазме крови изменяется параллельно концентрации неизмененного препарата. Период полувыведения препарата составляет 40 Эпирубицин выводится в основном с желчью и частично (10%) — с мочой. Общий клиренс составляет 0,9 л/мин.
Показания к применению
Показания к назначению доксорубицина и эпирубицина:
* Рак молочной железы.
* Рак легкого (мелкоклеточный).
* Мезотелиома.
* Рак пищевода.
* Рак желудка.
* Первичный гепатоцеллюлярный рак.
* Рак поджелудочной железы.
* Инсулинома.
* Карциноид.
* Рак головы и шеи.
* Рак щитовидной железы.
* Злокачественная тимома.
* Рак яичников.
* Герминогенные опухоли яичка.
* Трофобластические опухоли.
* Рак предстательной железы.
* Рак мочевого пузыря.
* Рак эндометрия.
* Рак шейки матки.
* Саркома матки.
* Саркома Юинга.
* Рабдомиосаркома.
* Нейробластома.
* Опухоль Вильмса.
* Остеогенная саркома.
* Саркома мягких тканей.
* Саркома Капоши.
* Острый лимфобластный лейкоз.
* Острый миелобластный лейкоз.
* Хронический лимфолейкоз.
* Болезнь Ходжкина.
* Неходжкинские лимфомы.
* Множественная миелома.
Идарубицин применяется при:
* Остром нелимфобластном или миелобластном лейкозе у взрослых.
* Остром лимфобластном лейкозе у взрослых и детей.
* Распространенном раке молочной железы.
Противопоказания
Основные противопоказания для назначения препаратов этой группы:
* Повышенная чувствительность к антрациклинам и антрацендионам.
* Беременность.
* Лактация.
Внутривенное введение антрациклинов противопоказано в следующих ситуациях:
* Выраженная миелосупрессия.
* Печеночная недостаточность.
* Сердечная недостаточность.
* Аритмии.
* Недавно перенесенный инфаркт миокарда.
* Предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах.
Ограничения к использованию
С осторожностью антрациклины назначаются при:
* Миокардите.
* Ветряной оспе.
* Опоясывающем лишае.
* Подагре.
* Уратном нефролитиазе.
* Инфекциях.
* Лейкопении.
* Тромбоцитопении.
* Пациентам пожилого возраста (старше 60 лет).
Побочные эффекты
1) Со стороны органов кроветворения:
* Лейкопения.
* Нейтропения.
* Тромбоцитопения.
* Анемия.
2) Со стороны сердечно-сосудистой системы:
* Ранняя (острая) кардиотоксичность:
* Синусовая тахикардия.
* Тахиаритмии (в том числе желудочковая тахикардия).
* Желудочковая экстрасистолия.
* Брадикардия.
* Атриовентрикулярная блокада.
* Блокада пучка Гиса.
* Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность:
* Снижение фракции выброса левого желудочка.
* Перикардит.
* Миокардит.
* Застойная сердечная недостаточность.
3) Со стороны пищеварительной системы:
* Анорексия.
* Тошнота.
* Рвота.
* Стоматит.
* Эзофагит.
* Гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости.
* Боли в животе.
* Кровотечения из желудочно-кишечного тракта.
* Диарея.
* Колит.
* Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.
4) Со стороны мочевыделительной системы:
* Окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения антрациклинов (в частности доксорубицина).
5) Со стороны органов чувств:
* Конъюнктивит.
* Кератит.
* Слезотечение.
6) Со стороны репродуктивной системы:
* Аменорея.
* Олигоспермия.
* Азооспермия.
7) Со стороны кожи и кожных придатков:
* Дерматит.
* Обратимая полная алопеция.
* Гиперпигментация кожи и ногтей.
* Фоточувствительность.
* Крапивница.
* Сыпь.
* Зуд.
8) Аллергические реакции:
Кожная сыпь.
Крапивница.
Гиперемия кожи ладоней и подошв.
Анафилаксия.
9) Прочие:
* Недомогание.
* Астения.
* Лихорадка.
* Озноб.
* Приливы жара к лицу.
* Гиперурикемия.
* Острый лимфоцитарный лейкоз.
* Острый миелоцитарный лейкоз.
10) Местные реакции:
* Эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия.
* Местный флебит или тромбофлебит.
Меры предосторожности применения
Перед началом применения антрациклинов следует убедиться в отсутствии у пациента признаков острой токсичности (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения, генерализованные инфекции), возникших вследствие предшествующей терапии цитотоксическими препаратами.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить тщательный контроль картины периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.
Для снижения риска кардиотоксичности рекомендуется до начала и во время терапии антрациклинами проводить регулярный контроль функции сердца, в частности оценивать фракцию выброса левого желудочка (по данным эхокардиографии), выполнять ЭКГ и производить многоканальную радиоизотопную ангиографию.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении антрациклинов и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом).
При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение антрациклинами немедленно прекращают.
Взаимодействие
Антрациклины могут усиливать токсичность других противоопухолевых средств.
Урикозурические противоподагрические препараты при совместном применении с антрациклинами повышают риск развития нефропатии.
При применении доксорубицина может усиливаться гепатотоксичность, возникающая на фоне лечения 6-меркаптопурином. В некоторых случаях ухудшаются проявления геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом.
Стрептозоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.
Разновидности
В эту группу входят препараты дауномицин, доксорубицин (Ариабластин), идарубицин (Заведос), эпирубицин (Фарморубицин).
Антрациклиновые антибиотики относятся к классу веществ, которые обладают не только противомикробной, но и противоопухолевой активностью. Данные препараты активно используются при злокачественных опухолях различного происхождения, таких как: различные гематологические виды рака, саркомы мягких тканей, карциномы и другие солидные опухоли. Спектр показаний к применению конкретного антибиотика определяется его химическим строением, индивидуальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами и степенью его изученности.
Механизм действия[править | править код]
Механизм действия данной группы препаратов основан на цитотоксическом действии веществ относящейся к данной группе, поражающие действие веществ обусловлено ингибированием синтеза нуклеиновых кислот, за счёт интеркаляции между парами азотистых оснований, что приводит к нарушению вторичной спирализации ДНК, за счёт взаимодействия с топоизомеразой II. Кроме того происходит взаимодействие с липидами клеточных мембран, и нарушается транспорт ионов и целый ряд других функций клетки. Такой механизм поражения клеток приводит к высокой антимитотической активности, и низкой избирательности действия, данные антибиотики так же оказывают иммунодепрессивное, и антимикробное действие. Однако из-за большого количества побочных эффектов, в качестве антибиотиков их в настоящее время не используют.
Кроме основного действия все подобные препараты обладают выраженными побочными эффектами, которые обусловлены их низкой избирательностью. Основным таким эффектом является потенциально необратимая кумулятивная дозозависимая кардиотоксичность, которая предположительно обусловлена свободнорадикальным повреждением клеточных мембран миокарда. Антрациклиновые антибиотики обладают также эмбриотоксическими, мутагенными и тератогенными свойствами. Применение их в комбинации с другими противоопухолевыми средствами позволяет уменьшить дозы и снизить частоту и выраженность токсических эффектов.
Доксорубицин помимо интеркалирующего действия также приводит к нарушению метаболизма железа, которое является кофактором рибонуклеотидредуктазы, тем самым нарушая нормальное деление клетки. В настоящее время широко применяется во всех видах антиопухолевой терапии.
Блеомицин представляет собой смесь различных гликопептидов, продуцируемых Streptomyces verticillus. Он также подавляет синтез нуклеиновых кислот (главным образом ДНК) и белка, индуцируя фрагментацию ДНК с последующим образованием свободных радикалов. Более активен на ранних стадиях опухолевого процесса, относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного действия. Применяют блеомицин главным образом при комбинированном лечении тестикулярных видов рака, карцином и лимфом. Так же как и другие противоопухолевые антибиотики, блеомицин вызывает ряд побочных эффектов, наиболее тяжёлыми из которых являются анафилактический шок, респираторная токсичность и лихорадка.
Дактиномицин, как и антрациклиновые антибиотики, встраивается между парами азотистых оснований, образуя стойкий комплекс с ДНК, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК. Применяют его в сочетании с хирургическим вмешательством, лучевой терапией и/или в комбинации с винкристином, циклофосфамидом и метотрексатом при лечении опухоли Вильямса, рабдомиосаркомы, хориокарцином и некоторых других видов опухолей. Основной дозозависимый токсический эффект дактиномицина — угнетение функции костного мозга, вплоть до развития апластической анемии.
Митомицин, в отличие от других противоопухолевых антибиотиков, проявляет свойства алкилирующего агента, вызывая избирательное ингибирование синтеза ДНК, а в высоких концентрациях и супрессию клеточной РНК и синтеза белка. Применяют его в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами (в том числе и противоопухолевыми антибиотиками) при лечении диссеминированных аденокарцином различной локализации, хронического лимфо- и миелолейкоза. Основным побочным эффектом митомицина является тяжёлая миелосупрессия с относительно поздним токсическим действием на все три ростковых элемента костного мозга.
Помимо вышеперечисленных препаратов противоопухолевой активностью обладает ряд средств, продуцентами которых являются различные актиномицеты (оливомицин, руфокромомицин, реумицин).
Ссылки[править | править код]
- Противопухолевые антибиотики. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
Описание
Первый противоопухолевый антибиотик — дактиномицин — был получен в 1963 году. В последующем скрининг продуктов жизнедеятельности микробов привел к открытию целого ряда эффективных химиотерапевтических противоопухолевых препаратов, являющихся продуктами разных видов почвенных грибов или их синтетическими производными.
В настоящее время из противоопухолевых антибиотиков наибольшее практическое применение имеют антрациклины (антрахиноновые соединения), блеомицин, относящийся к флеомицинам, дактиномицин, являющийся актиномицином, и митомицин — своеобразный антибиотик с алкилирующим механизмом действия.
Антрациклиновые антибиотики (даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, карубицин и эпирубицин) относятся к наиболее эффективным противоопухолевым средствам.
Структурной основой антрациклиновых противоопухолевых антибиотиков является тетрагидротетраценхиноновый хромофор, состоящий из шестичленного алифатического и трех ароматических колец. В химическом отношении они отличаются друг от друга заместителями в хромофоре и наличием сахарных остатков.
Механизм цитотоксического действия антрациклиновых антибиотиков связан, главным образом, с ингибированием синтеза нуклеиновых кислот путем интеркаляции между парами азотистых оснований, нарушением вторичной спирализации ДНК за счет взаимодействия с топоизомеразой II, а также связыванием с липидами клеточных мембран, сопровождающимся изменением транспорта ионов и клеточных функций. Такой механизм обусловливает высокую антимитотическую активность при низкой избирательности действия. Антрациклиновые антибиотики оказывают также иммунодепрессивное (миелосупрессивное) и антибактериальное действие, однако в качестве антимикробных средств не применяются.
Антрациклиновые противоопухолевые антибиотики применяют при многих злокачественных новообразованиях — различных гематологических видах рака, саркомах мягких тканей, карциномах и других солидных опухолях. Спектр показаний к применению конкретного антибиотика определяется его химическим строением, индивидуальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами и степенью его изученности. Помимо терапевтического действия все противоопухолевые антрациклиновые антибиотики вызывают ряд побочных эффектов, обусловленных низкой избирательностью действия. Главным из этих эффектов является потенциально необратимая кумулятивная дозозависимая кардиотоксичность, которая предположительно обусловлена свободнорадикальным повреждением клеточных мембран миокарда. Антрациклиновые антибиотики обладают также эмбриотоксическими, мутагенными и тератогенными свойствами. Применение их в комбинации с другими противоопухолевыми средствами позволяет уменьшить дозы и снизить частоту и выраженность токсических эффектов.
Блеомицин представляет собой смесь различных гликопептидов, продуцируемых Streptomyces verticillus. Он также подавляет синтез нуклеиновых кислот (главным образом ДНК) и белка, индуцируя фрагментацию ДНК с последующим образованием свободных радикалов. Более активен на ранних стадиях опухолевого процесса, относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного действия. Применяют блеомицин главным образом при комбинированном лечении тестикулярных видов рака, карцином и лимфом. Так же как и другие противоопухолевые антибиотики, блеомицин вызывает ряд побочных эффектов, наиболее тяжелыми из которых являются анафилактический шок, респираторная токсичность и лихорадка.
Дактиномин, как и антрациклиновые антибиотики, встраивается между парами азотистых оснований, образуя стойкий комплекс с ДНК, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК. Применяют его в сочетании с хирургическим вмешательством, лучевой терапией и/или в комбинации с винкристином, циклофосфамидом и метотрексатом при лечении опухоли Вильмса, рабдомиосаркомы, хориокарцином и некоторых других видов опухолей. Основной дозозависимый токсический эффект дактиномицина — угнетение функции костного мозга, вплоть до развития апластической анемии.
Митомицин, в отличие от других противоопухолевых антибиотиков, проявляет свойства алкилирующего агента, вызывая избирательное ингибирование синтеза ДНК, а в высоких концентрациях и супрессию клеточной РНК и синтеза белка. Применяют его в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами (в т.ч. и противоопухолевыми антибиотиками) при лечении диссеминированных аденокарцином различной локализации, хронического лимфо- и миелолейкоза. Основным побочным эффектом митомицина является тяжелая миелосупрессия с относительно поздним токсическим действием на все три ростковых элемента костного мозга.
Кроме названных антибиотиков противоопухолевой активностью обладает ряд средств, продуцентами которых являются различные актиномицеты (оливомицин, руфокромомицин, реумицин).
Препараты
Препаратов —
599; Торговых названий —
54; Действующих веществ —
10