Противопоказания к назначению прогестагенов
Гестагенные пероральные контрацептивы, или «минипили», — один из видов гормональной контрацепции, созданной в связи с необходимостью исключить эстрогенный компонент, который обусловливает большинство метаболических нарушений, артериальную гипертонию и, что особенно важно, тромбоэмболические осложнения.
Все гестагены подразделяют на натуральные (прогестерон) и синтетические. Синтетические гестагены были названы прогестагенами, или прогестинами. Их подразделяют на производные прогестерона и производные тестостерона. Производные прогестерона в качестве «мини-пили» не применяют, т.к. при приеме внутрь прогестерон нейтрализуется в желудке, поэтому для его применения в качестве контрацептива используются другие методы введения. Производные тестостерона используют наиболее часто. Их подразделяют на 2 группы: производные норэтинодрона (норэтистерона) и производные левоноргестрела. К норэтинодроновой группе относятся норэтистерон (норэтинодрон), норэтинодрел, этинодиол диацетат, линестренол. К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден, диеногест.
Механизм действия
Все прогестагены, поступая в кровь, связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д., тем самым оказывают свое биологическое действие. Рецепторы к стероидам имеются во многих органах и тканях организма человека — в головном мозге, матке, яичниках, сосудистой стенке, клетках цервикального канала и др. Связывание прогестагенов с соответствующими рецепторами обусловливает их контрацептивное действие, возможное системное влияние, возникновение побочных действий и лечебный эффект.
Контрацептивное действие чистых прогестагенов включает:
■ повышение вязкости цервикальной слизи. Прогестагены уменьшают объем крипт, сгущают цервикальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты в слизи, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикальный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в цервикальный канал, матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный эффект прогестагенов при воспалительных заболеваниях органов малого таза;
■ снижение сократительной активности маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной ткани;
■ специфическое действие на эндометрий: подавление митотической активности эндометрия, преждевременная секреторная трансформация, а при длительном использовании в условиях ановуляции — гипотрофия эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Действие на эндометрий обусловливает как контрацептивную эффективность, так и лечебный эффект и зависит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона. Наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона обладает левоноргестрел;
■ ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (особенно лютеинизирующего гормона) и, как следствие, торможение овуляции. Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в больших дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено, прежде всего, подавлением овуляции, вследствие чего происходит изменение эндометрия, цервикальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин без подавления овуляции благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения эндометрия. По данным разных авторов, ановуляция встречается только у 25—40% женщин. Этим объясняется и невысокий эффект малых доз прогестагенов.
Фармакокинетика
Производные прогестерона при приеме внутрь не оказывают контрацептивное действие. Прогестерон нейтрализуется в желудке, поэтому для его применения в качестве контрацептива используют другие методы введения. Прогестерон связывается в крови с белками (20% — с кортикоидсвязывающим глобулином, остальная часть — с альбумином) и быстро выводится из организма.
Норэтинодрон (норэтистерон) и левоноргестрел метаболизируются так же, как и натуральные стероиды. Они проходят стадию редукции (распада на метаболиты), гидроксилирования, конъюгирования с сульфатами и глюкоронидами и экскреции с мочой и калом.
Производные норэтинодроновой группы в организме метаболизируются до норэтистерона и только после этого становятся биологически активными, т.к. только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, поэтому для получения контрацептивного эффекта необходимы более высокие дозы.
Левоноргестрел — синтетическое соединение. Он структурно родственен норэтистерону, однако прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Это наиболее сильнодействующее вещество из всех 19-норстероидов. У него более длительный период полураспада, т.к. на него не влияет обмен веществ в печени, поэтому его биодоступность равна 100%.
Место в клинической практике
«Мини-пили» в качестве метода контрацепции имеют следующие преимущества:
■ отсутствие эстрогенозависимых побочных реакций;
■ лучшая переносимость;
■ возможность применения во время лактации. Чистые прогестагены могут быть использованы во время грудного вскармливания, т.к. не влияют на количество и качество материнского молока и на продолжительность лактации. Имеются данные, что чисто гестагенные средства даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 недель после родов;
■ менее выраженное по сравнению с КПК системное влияние на организм;
■ прогестагены оказывают незначительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмены, не влияют на АД;
■ выраженный лечебный и защитный эффект при альгодисменорее, овуляторных болях, воспалительных заболевания органов малого таза, фиброзно-кистозной мастопатии, генитальном эндометриозе;
■ прогестагены могут применяться у женщин с экстрагенитальной патологией (пороки сердца, сахарный диабет без сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, артериальная гипертония, мигрень), а также у курящих женщин старше 35 лет.
В настоящее время прогестагенные пероральные контрацептивы содержат 0,03— 0,5 мг (30—500 мкг) прогестина.
Контрацептивная эффективность чистых прогестагенных контрацептивов составляет от 3 до 10 беременностей на 100 женщин в течение 1 года:
Дезогестрел внутрь 75 мкг 1 р/сут с 1-го дня м.ц. в непрерывном режиме или Левоноргестрел внутрь 30 мкг 1 р/сут с 1-го дня м.ц. в непрерывном режиме или Линестренол внутрь 500 мкг 1 р/сут с 1-го дня м.ц. в непрерывном режиме.
Противопоказания
Противопоказаниями к использованию чистых прогестагенов являются подтвержденная и предполагаемая беременность, заболевания печени с нарушением ее функции, поражение мозговых и коронарных артерий, злокачественные опухоли репродуктивной системы (половых органов, молочной железы). Высокая частота функциональных кист яичника, обнаруженная в случае применения гестагенных контрацептивов, делает это заболевание относительным противопоказанием к их использованию. Гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по трубам, что не исключает риск возникновения внематочной беременности.
Побочные эффекты
Наиболее частым побочным эффектом гестагенных контрацептивов является нарушение менструального цикла: межменструальные кровянистые выделения, укорочение менструального цикла, олигоменорея, менометроррагия. Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений одновременно. По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов частота межменструальных кровянистых выделений уменьшается, и через 3—6 месяцев они обычно прекращаются. Случаи тяжелых маточных кровотечений, при которых требуется терапевтическое вмешательство, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или выскабливания стенок полости матки возникает редко. Применение гестагенов также может сопровождаться развитием аменореи.
Редко могут отмечаться такие побочные эффекты, как повышение аппетита, изменение массы тела, снижение либидо, депрессия, тошнота, рвота, головные боли, нагрубание молочных желез, акне.
Большинство побочных эффектов, включая появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинить беспокойство пациентке.
Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются вышеперечисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагенов, тем меньше эффективность данного метода контрацепции.
Таким образом, чистые прогестагены по сравнению с КПК оказывают менее выраженное системное влияние на организм женщины, не вызывают эстрогенозависимых эффектов, могут использоваться во время лактации и у женщин с экстрагенитальной патологией, а также при непереносимости эстрогенсодержащих препаратов. Они дают выраженный лечебный и профилактический эффект при многих эстрогенозависимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, как правило, не требуют какой-либо терапии. Однако эффективность чистых прогестагенов уступает эффективности КПК.
Следует отметить, что применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода, а также от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости ЛС, отношения половых партнеров к их назначению.
В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Опубликовал Константин Моканов
Гестагенные пероральные контрацептивы, или «минипили», — один из видов гормональной контрацепции, созданной в связи с необходимостью исключить эстрогенный компонент, который обусловливает большинство метаболических нарушений, артериальную гипертонию и, что особенно важно, тромбоэмболические осложнения.
Все гестагены подразделяют на натуральные (прогестерон) и синтетические. Синтетические гестагены были названы прогестагенами, или прогестинами. Их подразделяют на производные прогестерона и производные тестостерона. Производные прогестерона в качестве «мини-пили» не применяют, т.к. при приеме внутрь прогестерон нейтрализуется в желудке, поэтому для его применения в качестве контрацептива используются другие методы введения. Производные тестостерона используют наиболее часто. Их подразделяют на 2 группы: производные норэтинодрона (норэтистерона) и производные левоноргестрела. К норэтинодроновой группе относятся норэтистерон (норэтинодрон), норэтинодрел, этинодиол диацетат, линестренол. К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден, диеногест.
Механизм действия
Все прогестагены, поступая в кровь, связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д., тем самым оказывают свое биологическое действие. Рецепторы к стероидам имеются во многих органах и тканях организма человека — в головном мозге, матке, яичниках, сосудистой стенке, клетках цервикального канала и др. Связывание прогестагенов с соответствующими рецепторами обусловливает их контрацептивное действие, возможное системное влияние, возникновение побочных действий и лечебный эффект.
Контрацептивное действие чистых прогестагенов включает:
■ повышение вязкости цервикальной слизи. Прогестагены уменьшают объем крипт, сгущают цервикальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты в слизи, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикальный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в цервикальный канал, матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный эффект прогестагенов при воспалительных заболеваниях органов малого таза;
■ снижение сократительной активности маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной ткани;
■ специфическое действие на эндометрий: подавление митотической активности эндометрия, преждевременная секреторная трансформация, а при длительном использовании в условиях ановуляции — гипотрофия эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Действие на эндометрий обусловливает как контрацептивную эффективность, так и лечебный эффект и зависит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона. Наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона обладает левоноргестрел;
■ ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (особенно лютеинизирующего гормона) и, как следствие, торможение овуляции. Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в больших дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено, прежде всего, подавлением овуляции, вследствие чего происходит изменение эндометрия, цервикальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин без подавления овуляции благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения эндометрия. По данным разных авторов, ановуляция встречается только у 25—40% женщин. Этим объясняется и невысокий эффект малых доз прогестагенов.
Фармакокинетика
Производные прогестерона при приеме внутрь не оказывают контрацептивное действие. Прогестерон нейтрализуется в желудке, поэтому для его применения в качестве контрацептива используют другие методы введения. Прогестерон связывается в крови с белками (20% — с кортикоидсвязывающим глобулином, остальная часть — с альбумином) и быстро выводится из организма.
Норэтинодрон (норэтистерон) и левоноргестрел метаболизируются так же, как и натуральные стероиды. Они проходят стадию редукции (распада на метаболиты), гидроксилирования, конъюгирования с сульфатами и глюкоронидами и экскреции с мочой и калом.
Производные норэтинодроновой группы в организме метаболизируются до норэтистерона и только после этого становятся биологически активными, т.к. только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, поэтому для получения контрацептивного эффекта необходимы более высокие дозы.
Левоноргестрел — синтетическое соединение. Он структурно родственен норэтистерону, однако прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Это наиболее сильнодействующее вещество из всех 19-норстероидов. У него более длительный период полураспада, т.к. на него не влияет обмен веществ в печени, поэтому его биодоступность равна 100%.
Место в клинической практике
«Мини-пили» в качестве метода контрацепции имеют следующие преимущества:
■ отсутствие эстрогенозависимых побочных реакций;
■ лучшая переносимость;
■ возможность применения во время лактации. Чистые прогестагены могут быть использованы во время грудного вскармливания, т.к. не влияют на количество и качество материнского молока и на продолжительность лактации. Имеются данные, что чисто гестагенные средства даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 недель после родов;
■ менее выраженное по сравнению с КПК системное влияние на организм;
■ прогестагены оказывают незначительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмены, не влияют на АД;
■ выраженный лечебный и защитный эффект при альгодисменорее, овуляторных болях, воспалительных заболевания органов малого таза, фиброзно-кистозной мастопатии, генитальном эндометриозе;
■ прогестагены могут применяться у женщин с экстрагенитальной патологией (пороки сердца, сахарный диабет без сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, артериальная гипертония, мигрень), а также у курящих женщин старше 35 лет.
В настоящее время прогестагенные пероральные контрацептивы содержат 0,03— 0,5 мг (30—500 мкг) прогестина.
Контрацептивная эффективность чистых прогестагенных контрацептивов составляет от 3 до 10 беременностей на 100 женщин в течение 1 года:
Дезогестрел внутрь 75 мкг 1 р/сут с 1-го дня м.ц. в непрерывном режиме или Левоноргестрел внутрь 30 мкг 1 р/сут с 1-го дня м.ц. в непрерывном режиме или Линестренол внутрь 500 мкг 1 р/сут с 1-го дня м.ц. в непрерывном режиме.
Противопоказания
Противопоказаниями к использованию чистых прогестагенов являются подтвержденная и предполагаемая беременность, заболевания печени с нарушением ее функции, поражение мозговых и коронарных артерий, злокачественные опухоли репродуктивной системы (половых органов, молочной железы). Высокая частота функциональных кист яичника, обнаруженная в случае применения гестагенных контрацептивов, делает это заболевание относительным противопоказанием к их использованию. Гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по трубам, что не исключает риск возникновения внематочной беременности.
Побочные эффекты
Наиболее частым побочным эффектом гестагенных контрацептивов является нарушение менструального цикла: межменструальные кровянистые выделения, укорочение менструального цикла, олигоменорея, менометроррагия. Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений одновременно. По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов частота межменструальных кровянистых выделений уменьшается, и через 3—6 месяцев они обычно прекращаются. Случаи тяжелых маточных кровотечений, при которых требуется терапевтическое вмешательство, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или выскабливания стенок полости матки возникает редко. Применение гестагенов также может сопровождаться развитием аменореи.
Редко могут отмечаться такие побочные эффекты, как повышение аппетита, изменение массы тела, снижение либидо, депрессия, тошнота, рвота, головные боли, нагрубание молочных желез, акне.
Большинство побочных эффектов, включая появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинить беспокойство пациентке.
Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются вышеперечисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагенов, тем меньше эффективность данного метода контрацепции.
Таким образом, чистые прогестагены по сравнению с КПК оказывают менее выраженное системное влияние на организм женщины, не вызывают эстрогенозависимых эффектов, могут использоваться во время лактации и у женщин с экстрагенитальной патологией, а также при непереносимости эстрогенсодержащих препаратов. Они дают выраженный лечебный и профилактический эффект при многих эстрогенозависимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, как правило, не требуют какой-либо терапии. Однако эффективность чистых прогестагенов уступает эффективности КПК.
Следует отметить, что применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода, а также от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости ЛС, отношения половых партнеров к их назначению.
В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Опубликовал Константин Моканов