Противопоказания к применению бигуанидов
4.2. Лечение бигуанидами
Около 25% больных ИНСД лечатся бигуанидами, которые являются производными гуанидина.
Бигуаниды имеют следующие гипогликемизирующие механизмы:
- усиливают поглощение глюкозы скелетными мышцами;
- замедляют скорость абсорбции глюкозы из кишечника, что улучшает биологический эффект инсулина;
- подавляют глюконеогенез в печени, что снижает продукцию глюкозы печенью, особенно в ночные часы;
- увеличивают количество рецепторов к инсулину в периферических тканях;
- потенцируют пострецепторные механизмы действия инсулина;
- стимулируют липолиз и тормйзят липогенез, способствуют уменьшению массы тела;
- усиливают анаэробный гликолиз;
- обладают анорексигенным эффектом;
- активируют фибринолиз;
- уменьшают содержание холестерина и атерогенных липопротеинов в крови.
Бигуаниды, как и производные сульфанилмочевины, оказывают гипогликемизирующее действие только при наличии в организме эндогенного или экзогенного инсулина, потенцируя его действие.
Применяют две группы препаратов бигуанидов (табл. 30):
- диметилбигуаниды (глюкофаг, метформин, глиформин, -диформин);
- бутил бигуаниды (адебит, глибутид, силубин, буформин).
Показания к назначению бигуанидов:
- ИНСД средней тяжести у больных с избыточной массой тела без наклонности к кетоацидозу;
- ИНСД легкой степени тяжести у больных с избыточной массой тела, если диетотерапия не устраняет гиперлипидемию и не приводит к нормализации массы тела;
- вторичная резистентность к гипогликемизирующим препаратам сульфанилмочевины или непереносимость этих препаратов; в этом случае бигуаниды назначают в дополнение к оптимальным дозам сульфаниламидов.
Табл. 30. Характеристика бигуанидов
4.2.1. Группа бутилбигуапидов
Глибутид (адебит) — 1-бутилбигуанида гидрохлорид, выпускается в таблетках по 0.05 г. Начало действия препарата — через 1/2—1 ч после приема, продолжительность действия 6-8 ч. Суточную дозу распределяют на 2-3 приема. Во избежание побочных действий начинают лечение с 1 таблетки во время завтрака и ужина. Для усиления анорексигенного эффекта можно назначать препарат за 30-40 мин до еды. Под контролем гликемии и гликозурии дозу глибутида повышают на 1 таблетку каждые 3-4 дня. Максимальная суточная доза составляет 5-6 таблеток (0.25-03 г). Эффективность глибутида достоверно можно оценить через 10-14 дней лечения. После достижения гипогликемизирующего эффекта доза препарата постепенно снижается и доводится до поддерживающей — 0.1-0.15 г (т.е. 2-3 таблетки) в день.
Буформин-ретард (силубин-ретард) — бигуанид продленного действия, выпускается в таблетках по 0.17 г. Начало действия — через 2-3 ч после приема препарата, длительность действия 14-16 ч, назначается гто таблетке 2 раза в день (во время завтрака и ужина) с постепенным повышением дозы при отсутствии эффекта до 3 таблеток в день (по 1 1/2 таблетки во время завтрака и ужина). После достижения гипогликемизирующего эффекта больной постепенно переводится на поддерживающие дозы —1-2 таблетки (0.17-034 г) в день. На фоне лечения буформином очень часто наблюдаются явления молочнокислого ацидоза, поэтому препарат не применяется в большинстве стран Европы.
4.2.2. Группа диметилбигуанидов
Глиформин (глюкофаг, метформин, диформин) — Ц-диметил-бигуанида гидрохлорид, выпускается в таблетках по 0.25 г. Начало действия — через Уг-1 ч после приема препарата, продолжительность действия — около 6-8 ч. Лечение начинают с приема I таблетки во время завтрака и ужина, в дальнейшем под контролем гликемии дозу постепенно повышают^до 2-2V2 таблеток 2-3 раза в день. Полное глюкозоснижающее действие развивается через 10-14 дней, после чего доза препарата постепенно уменьшается и может быть доведена до индивидуальной поддерживающей, которая составляет 1-2 таблетки 2-3 раза в день.
Диформин-ретард — препарат диформина продленного действия, выпускается в таблетках по 0.5 г. Начало действия препарата — через 2-3 ч после приема, продолжительность действия — около 14-16 ч. Обычно лечение начинают с приема 1 таблетки утром во время еды или после еды. При необходимости дозу повышают на 1 таблетку каждые 3-4 дня. Максимальная суточная доза на непродолжительное время может составлять 3-4 таблетки (1.5-2 г). После достижения глюкозоснижающего эффекта доза постепенно уменьшается до индивидуальной поддерживающей — 0.5-1 г в сутки.
Метформин-ретард — препарат диметилбигуанида гидрохлорида продленного действия, выпускается в таблетках по 0.85 г. Назначается по I таблетке 1-2 раза в день.
4.2.3. Комбинированная терапия ИНСД сульфапиламидами и бигуапидами
Так как производные сульфанилмочевины стимулируют секрецию инсулина, а бигуаниды потенцируют действие инсулина, обе эти группы прекрасно комбинируются и дополняют гликозурическое действие друг друга.
Комбинированная терапия сульфаниламидами и бигуанидами показана при отсутствии гипогликемизирующего эффекта от монотерапии этими препаратами, а также при плохой переносимости и развитии побочных действий в ходе лечения. Комбинация этих препаратов позволяет применить их в меньшей дозе и, следовательно, предупредить побочные явления или уменьшить их выраженность.
4.2.4. Побочные действия бигуанидов
- Диспептические явления: металлический привкус во рту, тошнота, боли в животе, иногда рвота, диарея. Эти явления значительно уменьшаются после снижения дозы препарата, иногда приходится отменять бигуаниды на несколько дней, после чего часто удается продлить лечение в меньшей дозе.
- Кожные аллергические реакции (развиваются редко).
- Гипогликемия при лечении бигуанидами может наблюдаться при назначении больших доз или при сочетании препарата с сульфаниламидйыми гипогликемизирующими средствами.
- Развитие кетоацидоза (без резко выраженной гипергликемии) обусловлено интенсивным липолизом. При развитии кетоацидоза следует отменить бигуаниды, увеличить в рационе количество углеводов и на несколько дней назначить инсулинотерапию. Иногда кетоацидоз исчезает после отмены бигуанидов.
- Развитие молочнокислого ацидоза является наиболее грозным осложнением при лечении бигуанидами и связано с усилением анаэробного гликолиза. Следует подчеркнуть, что чаще всего молочнокислый ацидоз развивается при назначении больших доз бигуанидов, особенно когда лечение бигуанидами проводится на фоне резкого ограничения углеводов в диете. Вероятность развития лактатацидоза резко возрастает при наличии сопутствующих заболеваний, проявляющихся гипоксией (сердечная и легочная недостаточность любого генеза, алкоголизм, выраженные инфекционно-воспалительные процессы), печеночной или почечной недостаточностью. При развитии лактатацидоза бигуаниды немедленно отменяются. Препарат группы диметилбигуанидов метформин и его аналоги почти не вызывают накопления молочной кислоты.
- Развитие В12-дефицитной анемии в связи с нарушением всасывания в кишечнике витамина B12 и фолиевой кислоты. Дефицит витамина В12 усугубляет течение диабетической полинейропатии.
4.2.5. Противопоказания к назначению бигуанидов
Противопоказаниями к назначению бигуанидов являются:
- кетоацидоз;
- коматозные и прекоматозные состояния;
- беременность;
- лактация;
- острые инфекции и обострения хронических инфекционновоспалительных заболеваний любой локализации;
- острые хирургические заболевания и оперативные вмешательства;
- заболевания печени (острые и хронические гепатиты); при диабетическом гепатостеатозе с сохраненной функциональной способностью лечение бигуанидами допустимо;
- заболевания почек со снижением клубочковой фильтрации;
- заболевания сердечно-сосудистой системы с развитием недостаточности кровообращения или выраженной гипоксии;
- болезни легких с развитием гипоксемии (хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма, эмфизема легких с выраженной дыхательной недостаточностью).
Следует помнить, что наклонность к молочнокислому ацидозу при лечении бигуанидами усугубляют салицилаты, антигистаминные средства, барбитураты, фруктоза, тетурам. Названные препараты нецелесообразно применять во время лечения бигуанидами.
Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.
БИГУАНИДЫ — группа веществ гуанидинового ряда, снижающих содержание сахара в крови у больных диабетом.
После сообщений Ватанабе (С. Watanabe, 1918) о сахароснижающем действии гуанидина Франк (Е. Frank, 1926) с соавт, использовал для лечения больных сахарным диабетом производное гуанидина — синталин. Однако наряду с отчетливым сахароснижающим действием синталин обладал токсическими свойствами. Очевидно, в связи с этим не привлекли внимания клиницистов синтезированные в 1929 г. Слоттой и Тшеши (К. H. Slotta, R. Tschesche) сахароснижающие производные биту анида.
Возможность применения Б. при сахарном диабете вновь стала изучаться после сообщений Унгара (G. Ungar) в 1957 г. о сахароснижающем действии фенетилбигуанида.
В последующие годы было синтезировано большое количество производных бигуанида, но при лечении сахарного диабета нашли применение только фенетилбигуанид (фенформин), диметилбигуанид (метформин) и бутилбигуанид (буформин):
Различия в структуре сахароснижающих Б. определяют некоторые особенности метаболизма этих веществ в организме, величины эффективных доз, однако их влияние на обмен веществ в основном одинаково.
Механизм действия бигуанидов полностью не выяснен, несмотря на большое количество исследований.
Установлено, что Б. вызывают понижение уровня сахара в крови у больных сахарным диабетом и животных с экспериментальным диабетом. Сахароснижающий эффект Б. особенно проявляется у больных ожирением с диабетическим типом толерантности к глюкозе. Одновременно с понижением количества сахара в крови отмечается уменьшение свойственной этим больным гиперинсулинемии.
В отличие от препаратов сульфанилмочевины, Б. не оказывают стимулирующего влияния на секрецию инсулина. Их применение не только не вызывает дегрануляции бета-клеток, но приводит к накоплению в этих клетках гранул. Этот эффект Б. получил название «инсулинсберегающего» эффекта. Он связан, очевидно, с уменьшением потребности в инсулине.
У здоровых людей с нормальным весом тела содержание сахара и инсулина в крови под влиянием терапевтических доз Б. не изменяется. Б. понижают уровень сахара в крови у здоровых только после длительного голодания. Это обстоятельство привело исследователей к необходимости изучения влияния Б. на глюконеогенез, т. к. известно, что его повышение имеет место при сахарном диабете и голодании. Было установлено, что Б. уменьшают повышенный глюконеогенез из белка.
Установлено также, что Б. повышают захват глюкозы мышцами и превращение ее в лактат у больных диабетом, ожирением с нормальной толерантностью к глюкозе и у здоровых. Серл (G. L. Searle, 1966) с соавт, и Крейсберг (R. A. Kreisberg, 1968) считали, что Отсутствие сахароснижающего эффекта Б. у здоровых связано с тем, что у них повышение периферической утилизации глюкозы балансируется увеличением ее ресинтеза из лактата (цикл Кори), в то время как у больных диабетом способность к ресинтезу глюкозы, возможно, снижена.
Чижик (A. Czyzyk, 1968) с соавт, объясняет сахароснижающее действие Б. замедлением всасывания глюкозы в кишечнике.
Под действием Б. замедляется всасывание и других веществ: витамина B12, D-ксилозы, аминокислот, жиров. Однако установлено, что замедление всасывания витамина B12 и D-ксилозы имело место только в первое время приема бигуанидов. Берхтольд (P. Berchtold, 1969) с соавт, восстановление нормального всасывания этих веществ при длительном приеме Б. объясняет адаптацией ферментных систем к действию Б.
Уилльямс (1958) с соавт., Стайнер и Уилльямс (D. F. Steiner, R. H. Williams, 1959) и др. считают, что в основе действия Б. лежит ингибиция окислительного фосфорилирования и увеличение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза.
В результате ингибиции тканевого дыхания снижается образование АТФ, что приводит к замедлению ряда обменных процессов, проходящих с потреблением энергии, как, напр., глюконеогенеза и активного транспортного механизма в тонкой кишке. Однако необходимо отметить, что данные об ингибиции окислительного фосфорилирования были получены in vitro с использованием высоких концентраций Б., которые значительно превышали их концентрации в крови людей, принимавших терапевтические дозы этих препаратов.
Вопрос о влиянии Б. на обмен жиров тоже не вполне выяснен. Имеются сообщения, что под действием Б. у больных сахарным диабетом увеличивается выход в кровь свободных жирных кислот, повышается их уровень в крови и возрастает их окисление. Однако при длительном лечении Б. ряд исследователей отметил снижение уровня свободных жирных кислот в крови. Имеются данные об уменьшении гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом при лечении Б.; в то же время отмечено увеличение синтеза триглицеридов.
Многими исследователями отмечено, что при лечении Б. у больных сахарным диабетом с ожирением отмечается умеренное снижение веса тела. Однако этот эффект проявляется только в начале лечения. Его связывают как с уменьшением всасывания ряда веществ в кишечнике, так и со снижением аппетита. У больных ожирением с нормальной толерантностью к глюкозе влияние Б. на вес тела выражено слабее, чем у больных ожирением с диабетическим типом толерантности к глюкозе.
Показания к применению
Б. для лечения сахарного диабета могут применяться: а) как самостоятельный метод лечения; б) в сочетании с препаратами сульфанилмочевины; в) в сочетании с инсулином.
Клиническими исследованиями установлена возможность применения Б. для лечения больных с различными по тяжести формами сахарного диабета, за исключением больных с кетоацидозом. Однако в качестве самостоятельного метода лечения Б. могут применяться только при легких формах сахарного диабета у больных с избыточным весом тела.
В основе лечения сахарного диабета Б., как и в основе всех других методов лечения этого заболевания, лежит принцип компенсации нарушений метаболизма. Диета при лечении Б. не отличается от обычной диеты больных сахарным диабетом. У больных с нормальным весом она должна быть полноценной по калорийности и составу с исключением сахара и некоторых других продуктов, содержащих легко усваиваемые углеводы (рис, манная крупа и др.), а у больных с избыточным весом — субкалорийной с ограничением жиров и углеводов и также с исключением сахара.
Сахаропонижающее действие Б. полностью развертывается в течение нескольких дней от начала их применения.
Для оценки эффективности лечения необходим их прием в течение не менее семи дней. Если лечение Б. не приводит к компенсации нарушений метаболизма, то оно должно быть прекращено как самостоятельный метод лечения.
Вторичная нечувствительность к Б. развивается редко: по данным клиники Джослина (E. P. Joslin, 1971), она встречается не более чем у 6% больных. Длительность беспрерывного приема Б. отдельными больными — 10 лет и более.
При лечении препаратами сульфанилмочевины добавление Б. может обеспечить компенсацию нарушений метаболизма там, где лечение одними препаратами сульфанилмочевины неэффективно. Каждый из этих препаратов дополняет действие другого: препараты сульфанилмочевины стимулируют секрецию инсулина, а Б. улучшают периферическую утилизацию глюкозы.
Если комбинированное лечение препаратами сульфанилмочевины и Б., проводимое в течение 7—10 дней, не обеспечивает компенсацию нарушений метаболизма, то оно должно быть прекращено, и больному следует назначить инсулин. В случае эффективности комбинированной терапии Б. и сульфаниламидами в дальнейшем возможно уменьшение доз обоих препаратов с постепенной отменой Б. Вопрос о возможности уменьшения доз препаратов, принимаемых per os, решается на основании показателей уровня сахара в крови и моче.
У больных, получающих инсулин, применение Б. нередко уменьшает потребность в инсулине. При их назначении в период, когда достигнуто нормальное содержание сахара в крови, необходимо понизить дозы инсулина приблизительно на 15%.
Применение Б. показано при инсулинрезистентных формах сахарного диабета. При лабильном течении заболевания у отдельных больных удается с помощью Б. добиться нек-рой стабилизации уровня сахара в крови, однако у большинства больных лабильность в течении диабета не уменьшается. Гипогликемических состояний Б. не вызывают.
Препараты бигуанидов и их применение
В связи с близостью терапевтических доз Б. к токсическим общий принцип лечения Б. заключается в применении в начале лечения малых доз с последующим их повышением через каждые 2—4 дня в случае хорошей переносимости. Все препараты К. следует принимать сразу после еды для предотвращения побочных явлений со стороны жел.-киш. тракта.
Б. принимают внутрь. Они всасываются в тонкой кишке и быстро распределяются в тканях. Их концентрация в крови после приема терапевтических доз достигает лишь 0,1—0,4 мкг/мл. Преимущественное накопление Б. наблюдается в почках, печени, надпочечниках, поджелудочной железе, жел.-киш. тракте, легких. Малое их количество определяется в мозге и жировой ткани.
Фенетилбигуанид метаболизируется в N’-p-гидрокси-бета-фенетилбигуанид; диметилбигуанид и бутилбигуанид не подвергаются метаболизму в организме человека. Одна треть фенетилбигуанида выделяется в виде метаболита, а две трети — в неизмененном виде.
Б. выделяются с мочой и калом. По данным Бекмана (R. Beckman, 1968, 1969), фенетилбигуанид и его метаболит обнаруживаются в моче за сутки в количестве 45—55%, а бутилбигуанид — в количестве 90% от принятой однократно дозы в 50 мг; диметилбигуанид выделяется с мочой за 36 час. в количестве 63% от принятой однократной дозы; с фекалиями выделяется невсосавшаяся часть Б., а также небольшая их часть, поступившая в кишечник с желчью. Полупериод биол, активности Б. составляет ок. 2,8 часа.
Сахароснижающее действие Б., выпускаемых в таблетках, начинает проявляться через 0,5—1 час после их приема, максимальный эффект достигается через 4—6 час., затем действие снижается и прекращается к 10 час.
Фенформин и буформин, выпускаемые в капсулах и драже, обеспечивают более медленное всасывание и более длительное действие. Препараты Б. длительного действия реже вызывают побочные явления.
Фенетилбигуанид: Phenformin, DBI, таблетки по 25 мг, суточная доза — 50—150 мг на 3—4 приема; DBI-TD, Dibein retard, Dibotin capsules, Insoral-TD, DBI retard, Diabis retard, DB retard (капсулы или драже по 50 мг, суточная доза — 50—150 мг соответственно 1—2 раза в день с интервалом в 12 час.).
Бутилбигуанид: Buformin, Adebit, таблетки по 50 мг, суточная доза — 100—300 мг на 3—4 приема; Silubin retard, драже по 100 мг, суточная доза — 100—300 мг соответственно 1—2 раза в день с интервалом в 12 час.
Диметилбигуанид: Metformin, Glucofag, таблетки по 500 мг, суточная доза — 1000— 3000 мг в 3—4 приема.
Побочное действие бигуанидов может проявляться различными нарушениями со стороны жел.-киш. тракта — металлический вкус во рту, потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, понос. Все эти нарушения полностью проходят вскоре после отмены препаратов. Через нек-рое время можно возобновить прием Б., но в более низких дозах.
Токсические повреждения печени и почек при лечении Б. не описаны.
В литературе дискутировался вопрос о возможности развития молочнокислого ацидоза у больных сахарным диабетом при лечении Б. Комитетом по изучению некетонемического метаболического ацидоза при сахарном диабете (1963) было отмечено, что при лечении Б. уровень молочной к-ты в крови больных может несколько повышаться.
Молочнокислый ацидоз с высоким уровнем молочной к-ты в крови и снижением pH крови у больных диабетом, получающих Б., встречается редко — не чаще, чем у больных, не получающих эти препараты.
Клинически молочнокислый ацидоз характеризуется тяжелым состоянием больного: состояние прострации, дыхание Куссмауля, кома, к-рая может закончиться смертью. Опасность развития молочнокислого ацидоза у больных диабетом при лечении Б. возникает при наличии у них кетоацидоза, сердечно-сосудистой или почечной недостаточности и ряде других состояний, протекающих с нарушением микроциркуляции и явлениями гипоксии тканей.
Противопоказания
Б. противопоказаны при кетоацидозе, сердечно-сосудистой недостаточности, недостаточности функции почек, лихорадочных заболеваниях,в предоперационном и послеоперационном периодах, при беременности.
Библиография: Васюкова Е. А. и Зефир о в а Г. С. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. Клин, мед., т. 49, № 5, с. 25, 1971, библиогр.; Сахарный диабет, под ред. В. Р. Клячко, с. 142, М., 1974, библиогр.; С z у z у k А. а. о. Effect of biguaniaes on intestinal absorption of glu-kose, Diabetes, v. 17, p. 492, 1968; К r a 1 1 L. P. The clinical use of oral hypoglycemic agents, в кн.: Diabetes mellitus, ed. by M. Elienberg a. H. Rifkin, p. 648, N. Y. a. o., 1970; Williams R. H., Tanner D. С. a. О d e 1 1 W. D. Hypoglycemic actions of phenethylamyl,-and isoamyl-diguanide, Diabetes, v. 7, p. 87, 1958; Williams R. H. a. o. Studies related to the hypoglycemic acid of phenethyldiguanide, Metabolism, v. 6, p. 311, 1957.
В. Г. Баранов, Л.Ш. Оркодашвили.